一、發(fā)病原因
滋養(yǎng)細胞腫瘤的發(fā)生原因至今不明，雖假設(shè)甚多，但只能解釋部分現(xiàn)象，有關(guān)病因大致可歸納以下幾個方面：
1.營養(yǎng)不良學說
實驗動物中缺乏葉酸可致胚胎死亡，推測母體缺乏葉酸可能和滋養(yǎng)細胞腫瘤的發(fā)生有關(guān)。特別在胚胎血管形成期(受孕后13～21天)，如營養(yǎng)物質(zhì)中缺乏葉酸和組胺酸，會影響胸腺嘧啶的合成，從而導致胎盤絨毛的血管缺乏以及胚胎壞死。葡萄胎的絨毛基本病理改變也符合此點。從葡萄胎的地理分布看，葡萄胎及滋養(yǎng)細胞腫瘤高發(fā)于以大米和蔬菜為主食的居民中，因食品烹煮過久，破壞和丟失大量蛋白質(zhì)、維生素和葉酸。國外學者也證實滋養(yǎng)細胞疾病患者血清中葉酸活力很低。也有報道葡萄胎者尿素、肌酐濃度較對照組明顯升高，血漿白蛋白和總蛋白明顯降低，認為上述發(fā)現(xiàn)系飲食不當和分解代謝異常所致。但此學說無法解釋為何雙胎妊娠中一胎發(fā)展為葡萄胎，而另一胎尚可正常發(fā)育的事實。在有關(guān)葡萄胎飲食原因均無臨床對照觀察，無確切的資料可予證實。近年來美國和意大利的研究表明胡蘿卜素缺乏與葡萄胎的發(fā)生有關(guān)。故提出在葡萄胎高發(fā)地區(qū)的婦女可采用飲食補充胡蘿卜及維生素A等方法來預防葡萄胎的發(fā)生。
2.病毒學說
有報道認為葡萄胎與病毒感染有關(guān)。20世紀50年代Ruyck曾報道在葡萄胎和絨癌組織中分離出一種濾過性病毒，稱為親絨毛病毒，并認為這種病毒是導致滋養(yǎng)細胞腫瘤的原因。但迄今30余年，未再有人證實這種病毒的存在。20世紀60年代有作者通過電子顯微鏡檢查滋養(yǎng)細胞腫瘤標本，見到一些細胞漿內(nèi)的包涵體，類似實驗性白血病中見到的病毒顆粒，因此提出滋養(yǎng)細胞腫瘤由濾過性病毒誘致的看法，但也有異議。
有學者對50例妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤中人乳頭狀瘤病毒(HPV)DNA進行檢測，提示葡萄胎和絨癌中易檢出HPV-18型DNA但有必要進一步研究HPV在滋養(yǎng)細胞腫瘤中的生物學特性和潛在的致癌作用。
3.內(nèi)分泌失調(diào)學說
北京協(xié)和醫(yī)院臨床資料表明20歲以下和40歲以上婦女妊娠后發(fā)生滋養(yǎng)細胞腫瘤(疾病)的機會相對為高。WHO綜合報告，15～20歲組葡萄胎發(fā)生率較20～35歲組為高，40歲以上發(fā)病的危險性增加，50歲以上妊娠后發(fā)生葡萄胎的危險性將是20～35歲者的200倍。此時期都為卵巢功能尚不完全穩(wěn)定或已逐漸衰退特點，故聯(lián)想到滋養(yǎng)細胞腫瘤是否與卵巢內(nèi)分泌功能密切有關(guān)，卵巢功能紊亂是否與產(chǎn)生的卵子不健全有關(guān)。動物實驗證明，懷孕早期切除卵巢，可使胎盤產(chǎn)生水泡樣變性，因而認為雌激素不足可能是引起葡萄胎的原因之一。臨床上見到停服口服避孕藥的婦女，若在短期內(nèi)妊娠后再流產(chǎn)者，常可見絨毛有水泡樣變性，提示絨毛變性與卵巢內(nèi)分泌不平衡有關(guān)。
4.孕卵缺損學說
更多的作者認為，葡萄胎的發(fā)生與孕卵異常有關(guān)。如上所述，小于20歲或大于40歲婦女中葡萄胎發(fā)生率較高，該年齡組婦女妊娠后自然流產(chǎn)率及新生兒畸形率也高，可能與孕卵本身缺陷有關(guān)。國內(nèi)有關(guān)出生缺陷的調(diào)研資料也證明，小于20歲或大于40歲妊娠者畸形等發(fā)生率為高，此也支持孕卵缺損的有關(guān)因素，異常或孕卵雖能著床，但其胚胎部分沒有足夠的生活力，而滋養(yǎng)細胞卻有過盛的生長力，因而發(fā)展為葡萄胎。
5.種族因素
葡萄胎多見于亞洲各國，特別是東南亞一帶更為多見，有人認為可能與種族有關(guān)。但種族問題與環(huán)境、氣候、飲食習慣、水源、傳染病、動物媒介等因素相關(guān)。夏威夷的不同種族婦女中滋養(yǎng)細胞疾病的發(fā)病率，東方人(包括日本、中國、菲律賓)占該地居民的49%，但占該地區(qū)滋養(yǎng)細胞腫瘤發(fā)病人數(shù)的72%。而占人口30%的白種人，發(fā)病占14%。夏威夷人占人口不到20%，占發(fā)病的9%。
在新加坡，歐亞混血人種葡萄胎發(fā)生率比中國人、印度人或馬來西亞人高2倍。在以色列，出生在歐洲的45歲以上婦女葡萄胎的發(fā)生率較同年齡生在非洲、亞洲或以色列者明顯為高。
6.細胞遺傳異常學說
葡萄胎的細胞遺傳學研究已積累了大量資料，對探討其發(fā)生有重要的臨床價值和理論意義。對染色質(zhì)和染色體研究，發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)葡萄胎的滋養(yǎng)細胞均為性染色質(zhì)陽性。性染色質(zhì)在人胚胎的第11天的滋養(yǎng)細胞中出現(xiàn)，可存在于人的一生，在人的女性間質(zhì)細胞中顯示出兩個性染色體的一個，在分裂期間可以染色的，因此在低倍顯微鏡下可以看見。1957年由Park發(fā)現(xiàn)性染色質(zhì)陽性占優(yōu)勢，大部分葡萄胎顯示為女性。后來分別有許多作者先后證實，雖然陽性和陰性的比例不一，但總是以染色質(zhì)陽性者占優(yōu)勢。
1960年又有作者報道完全性葡萄胎不出現(xiàn)胎兒成分，其核型是父源性二倍體，即46條染色體均來源于父方，其核型表現(xiàn)為46，XX或46，XY。純合子46，XX葡萄胎的發(fā)生很可能是無核卵與單倍體精子受精，繼之染色體數(shù)目加倍所致。完全性葡萄胎染色體核型95%為46，XX，4%～5%為46，XY。染色體的分帶技術(shù)研究證明，染色體46，XX的兩個部分均來自父方，而沒有母方成分。父方成分倍增的原因：
①兩個精子同時進入卵子;
②由于具有雙倍體的異常精子進入卵子;
③由于卵子染色體退化，而精子染色體發(fā)生內(nèi)在的自我復制。由于Y精子自我復制為46，YY無法繼續(xù)生長，而只有X待于自我復制為46，XX才能生成下去。因此，葡萄胎染色體主要以46，XX形態(tài)出現(xiàn)。
也有罕見的多倍體完全性葡萄胎。一種為三倍體父源性葡萄胎，核型為69，XXY;一種為四倍體葡萄胎為92，XXXX。四倍體完全性葡萄胎，染色體的多態(tài)性顯示所有染色體均為父源性，所見到的染色體核型可能是46，XX基礎(chǔ)上的復制，其機制可能是1個正常單倍體卵子與3個精子，或兩個精子其中之一是二倍體精子受精;還有另一種是亞二倍體或超二倍體葡萄胎，即二倍體父源性完全性葡萄胎少了或多了一條染色體。
1986年，Surani等報道鼠核配子移植試驗，采用人工單性生殖方法，將父源或母源性早期生殖細胞核移植至不含卵原核的卵細胞內(nèi)，當受精卵染色體全來自母方時，胚鼠可發(fā)育成25個中胚葉節(jié)階段，但無滋養(yǎng)細胞生長;而當受精染色體均來自父方時，則滋養(yǎng)細胞增生活躍，且胚鼠僅發(fā)育成6個中胚葉節(jié)階段，隨后自行退變。說明父源和母源性基因?qū)ε咛フ０l(fā)育具有不同的和必不可少的作用，父源性基因成分對控制滋養(yǎng)細胞增生十分重要，而母源性基因成分則對調(diào)節(jié)胚胎生長和發(fā)育至關(guān)重要。完全性和部分性葡萄胎均表現(xiàn)過多的父源性染色體，從而促使滋養(yǎng)細胞過度增生而致發(fā)生葡萄胎。
有關(guān)葡萄胎染色體核型與惡變關(guān)系也有一些報道。Wake在分析純合性和雜合性葡萄胎相比有較高的惡變趨勢。Lawler等報道純合性者均為父系染色體復制，雜合性若為雙精子受精起源，其雄性起源的雙倍體完全性葡萄胎滋養(yǎng)細胞過度增生較明顯，發(fā)生滋養(yǎng)細胞腫瘤的危險性較大。
部分性葡萄胎的染色體組成通常是三倍體，其中有一套多余的來自父方的染色體，幾乎所有的三倍體部分性葡萄胎均是由一套母源性染色體和兩套父源性染色體構(gòu)成，是由雙精入卵引起的。除上述通常所見的三倍體部分性葡萄胎外，還可有罕見的一種二倍體部分性葡萄胎，一種四倍體部分性葡萄胎，以及另一種亞倍體或超倍體部分性葡萄胎。
Ohama等對部分性葡萄胎染色體核型和臨床病理分析，部分性葡萄胎大部為三倍體，其組織學特點是局部的輕～中度滋養(yǎng)細胞增生伴有基底滋養(yǎng)細胞包涵體。
葡萄胎、侵蝕性葡萄胎和絨癌的染色體變化，反映了癌變的程度，從整倍體到異倍體的變化趨勢是侵蝕性葡萄胎的一個值得注意的特征，在絨癌中異倍體是常見的，同時染色的畸變程度隨著惡變的增加而增加。侵蝕性葡萄胎的細胞染色體總數(shù)為52，絨癌的非整倍體和四倍體明顯增多，同時內(nèi)復制核型較多。對葡萄胎患者外同血淋巴細胞染色體進行觀察，并對其是否為腫瘤屬性進行探討。從染色體角度提示部分性或完全性葡萄胎的腫瘤屬性。
滋養(yǎng)細胞腫瘤遺傳學的研究已逐步深入。從20世紀50年代開始研究，80年代前后越來越多的研究集中到葡萄胎的起源上，主要采用染色體多態(tài)性，酶的研究和DNA多態(tài)分析。多態(tài)性研究主要利用Q帶和C帶觀察方法;酶的研究主要在染色體多合性基礎(chǔ)上觀察著絲點或接近著絲點區(qū)域的熒光標記，可以對遠著絲點的位點上基因產(chǎn)物進行分析。確定葡萄胎的來源：DNA多態(tài)性為采用限制性核酸內(nèi)切酶以識別人體DNA最小程度的多態(tài)型。以上遺傳學研究對葡萄胎的潛在惡性因素，如完全性葡萄胎比部分性者惡變傾向大，雜合子葡萄胎比純合子葡萄胎更易惡變等予以說明，現(xiàn)對惡性滋養(yǎng)細胞腫瘤的遺傳學研究也已發(fā)展到細胞水平和分子水平，研究絨癌細胞染色體核型、數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常。癌基因存在于不同物質(zhì)中，在細胞增殖和分裂過程中被正常激活，可表現(xiàn)為無控制地增殖狀態(tài)，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)C-myc癌基因在孕4～5周的胎盤顯示一個峰值C-myc主要表達早期胎盤的滋養(yǎng)細胞，其與滋養(yǎng)細胞增殖關(guān)系密切。已發(fā)現(xiàn)C-myc和C-ras兩種癌基因在葡萄胎中有表達，C-myc在葡萄胎和絨癌的兩種細胞成分中表達，C-fms在葡萄胎和絨癌的合體細胞中有表達，C-sis則在葡萄胎中表達而絨癌則無。上述均證實有關(guān)癌基因與滋養(yǎng)細胞腫瘤的增殖、發(fā)育、分化有關(guān)。
用免疫組化染色方法發(fā)現(xiàn)ras基因的表達產(chǎn)物野生型p21，它在早期妊娠細胞滋養(yǎng)細胞和合體滋養(yǎng)細胞中強表達，提示ras基因不僅參與早孕絨毛滋養(yǎng)細胞增殖，分化過程，也可能與合體滋養(yǎng)細胞分泌HCG和發(fā)揮侵襲功能有關(guān)，在滋養(yǎng)細胞增生的完全性葡萄胎中p21表達甚強，妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤作為帶有父方基因的胚外層滋養(yǎng)細胞起源的腫瘤，它的腫瘤形成機制可能與其他體細胞腫瘤的形成不同，可能存在某種機制使p21表達隨著腫瘤的惡性程度增加而表達下降。石一復等(1996)對p53抑癌基因第5～8外顯子PCR擴增后DNA測序也未發(fā)現(xiàn)1例突變，推測帶有父源基因的具有部分胚胎干細胞特征性的滋養(yǎng)細胞具有頑強地抑制基因突變或修復已突變的基因的能力。
研究表明，端粒酶RNA基因的表達和端粒酶的激活與許多惡性腫瘤的形成和發(fā)展密切相關(guān)。浙江醫(yī)科大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院近研究發(fā)現(xiàn)絨癌JAR和BeWo細胞株及絨癌組織中端粒酶RNA基因呈高水平表達，并檢測到其端粒酶的活性，而人早孕絨毛和足月胎盤絨毛組織中呈陰性或低水平表達，再一次證實人端粒酶RNA和端粒酶的激活與癌細胞之間存在著特異性關(guān)系，其在惡性滋養(yǎng)細胞腫瘤的形成和發(fā)展中，端粒酶可能起到關(guān)鍵性作用。
利用基因微矩陣芯片技術(shù)，篩選正常妊娠絨毛和葡萄胎絨毛組織差異表達的基因，以期探討葡萄胎的分子發(fā)病和惡性轉(zhuǎn)化機制。通過對正常胎盤絨毛和葡萄胎組織取材，組織提取的mRNA表達探針的制備，芯片雜交，采用包含4096個基因位點與基因表達芯片，并分別采用Cy3-dUTP及Cy5-dUTP兩種探針混合雜交，結(jié)果2例葡萄胎組織中均有差異表達的基因有89條，占基因總數(shù)的2.2%，均上調(diào)者24條基因，均下調(diào)者65條基因，此結(jié)果看出大部分基因在孕周接近的正常絨毛和葡萄胎組織中的表達水平基本一致，具有明顯差異表達的基因僅占所檢基因總數(shù)的2.2%，且表達譜與其他腫瘤明顯不同。通過基因分析發(fā)現(xiàn)了可能與葡萄胎發(fā)病相關(guān)的基因群，大部分基因在妊娠滋養(yǎng)細胞疾病中還沒有證實。因此需要從核酸和蛋白水平進行驗證，全面了解葡萄胎的分子發(fā)病機制，最后用于臨床疾病的診斷、預防和基因干預治療。
7.免疫學說
1)有關(guān)HLA問題
對孕婦來說，胎盤是一種不被排斥的異體移植物。胚胎和妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤均有部分來自父方成分，因此，理論上講在母體內(nèi)生長，如同異體移植一樣，會引起母體的免疫排斥。胚胎之所以不被斥，系絨毛外層有一種緩沖物質(zhì)，能阻止移植物抗原進入母體，因而不引起母體淋巴細胞反應(yīng)。已知正常胎盤有人淋巴細胞抗原(HLA)，即完整胎盤所含有的細胞均可能表現(xiàn)有HLA抗原。至于滋養(yǎng)細胞是否表達HLA意見尚不一致，不知滋養(yǎng)細胞、絨毛間質(zhì)細胞或間質(zhì)血管中胎兒淋巴細胞中的哪一種成分所含有。少數(shù)葡萄胎含抗父系HLA抗原的特異性抗體。由于葡萄胎的絨毛缺乏間質(zhì)血管，故胎兒淋巴細胞引起母體形成抗HLA抗體可以排除，但絨毛間質(zhì)可通過胎盤完整性的破壞，直接與母體接觸，仍有可能引起抗體產(chǎn)生，所以還不能得出結(jié)論，究竟是葡萄胎滋養(yǎng)細胞抑或間質(zhì)細胞在母體中致免疫。
現(xiàn)已表明，完全性葡萄胎具有HLA抗原，對HLA分析也支持細胞遺傳學結(jié)論，完全性葡萄胎是由單倍體精子受孕所致，而不是由第二次減數(shù)分裂畸變的二倍體精子所致，其染色體復制在減數(shù)分裂之后。這一機制必將導致46XX葡萄胎占優(yōu)勢，因為YY精子不能存活，在早期分裂時便死亡。當然其他原因引起的完全性葡萄胎也不能排除。
據(jù)報道，有關(guān)經(jīng)治療的妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤患者及丈夫HLA類型的研究，將病人按低危、中危和高危分成3組，225例高加索患者HLA-A和HLA-B位點的總頻率與正常對照人群相比無顯著性差異，但是當檢測抗原的不相容性時，發(fā)現(xiàn)患者與其丈夫的組織相容性有一傾向，即與丈夫HLA-A位點一致的患者更可能屬于中或高危組中。當絨癌繼發(fā)于活嬰分娩之后時，孩子和腫瘤的基因應(yīng)為一致，但與母親在每一HLA位點上的某一等位基因可以不同。這種不同性的數(shù)目雖然可以確定，但由于存在某些尚未發(fā)現(xiàn)的特異性或僅表面上的同一性，所以其數(shù)目有時實際尚難以確定。有39例母親和孩子配對資料表明，有67%的后代與其母親在A和B位點并不一致，僅8%在這兩位點上相同。在英國約2%的孩子在A和B兩位點與其母親相同。盡管資料表明大多數(shù)絨癌發(fā)生于HLA不相容胎兒，但有趣的是尚有少量HLA相容的病例，類似情況尚可在來自美國的資料中見到。因為大多數(shù)發(fā)生于足月產(chǎn)后的絨癌被認為是預后的高危因素，所以有母親和胎兒組織相容性的資料提示，在這些病人中，更多的是HLA系統(tǒng)相同的病例。
在需要治療的葡萄胎病例中，證實葡萄胎的免疫遺傳學特性為葡萄胎有免疫原性。首次妊娠即為葡萄胎患者比正常妊娠有更強的免疫原性，前者被致敏者為41%，而后者僅20%。在完全性葡萄胎中致敏過程并非因為胎兒淋巴細胞，滋養(yǎng)細胞層和絨毛間質(zhì)是致敏原。這種滋養(yǎng)層部位抗原的量很少，一般組織化學方法不能測得，但足以作為免疫原刺激母體發(fā)生反應(yīng)。
HLA基因控制對抗原各特殊部位的免疫反應(yīng)，所以可將病人分為反應(yīng)和無反應(yīng)兩組，采用預后評分系統(tǒng)，高危組病人比低危組病人更容易形成抗體，除外多次妊娠或輸血等可能有機會刺激產(chǎn)生抗體的因素后，仍可在每一患者中觀察到已表明高危組病人中HLA抗體的存在可能有抗腫瘤作用。
2)血型的問題
有關(guān)滋養(yǎng)細胞腫瘤患者與配偶血型的報道結(jié)果尚不一致?；颊吲c配偶血型不一致者，如(AO，OA)，治療后死亡率高于相一致者(A×A，O×O)。B型或AB型患者在一些國家發(fā)生率較低，但患者具有這種血型，預后相對較差，而當丈夫為B型或AB型時其預后較好。來自美國、英國和新加坡的資料表明，在絨癌患者中，A型偏多，而O型較少。來自美國的資料還表明，患者丈夫的血型也為絨癌發(fā)生的危險因素，這種作用在足月產(chǎn)后絨癌尤為顯著。在一個A型和O型比例相同的人群中，可假定不同血型的婚配的總和與相同血型婚配的總和應(yīng)為一樣，也即(AO OA)/(AO)=1。在倫敦Charing Cross醫(yī)院對115例足月產(chǎn)后或非葡萄胎后絨癌的婚配進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，不同/相同血型婚配的比例為2.19，提示不同血型的婚配為絨癌的易患因素。來自日本的報道，葡萄胎患者中Rh陰性患者發(fā)生率低于總體人群。至今尚無血緣性或家族史對葡萄胎發(fā)生的影響方面的報道?？傊嘘P(guān)血型問題尚需要在世界范圍內(nèi)收集更多資料，有關(guān)這方面的回顧性資料也應(yīng)鼓勵他們總結(jié)發(fā)表。
WHO推薦對葡萄胎和繼發(fā)于任何類型的妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤應(yīng)檢查患者與其丈夫的ABO血型，可能的話還包括HLA類型。如妊娠滋養(yǎng)腫瘤發(fā)生于足月產(chǎn)后，這一孩子的血型和HLA類型也應(yīng)檢查。如此研究可獲得有關(guān)ABO和HLA對妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤發(fā)生的預后影響的信息。也可檢測葡萄胎和妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤患者血清中HLA抗體，以研究患者對HLA的免疫反應(yīng)。
3)免疫功能
滋養(yǎng)細胞腫瘤者免疫功能變化研究較少。日本報道，葡萄胎時細胞免疫功能亢進;侵蝕性葡萄胎時無明顯變化;絨癌在治療后有下降，但較其他癌病患者為好，所以提出對絨癌不能只考慮一般細胞免疫功能的激活療法，還需研究患者的特異免疫功能，采用特異免疫療法：有關(guān)滋養(yǎng)細胞腫瘤PHA皮試測定的報告中指出，葡萄胎PHA皮試紅斑反應(yīng)直徑為(8.0-7.6)mm，較良性腫瘤平均(12.4-6.8)mm為小，侵蝕性葡萄胎、絨癌者則明顯為小，平均為(3.1-3.2)mm。PHA皮膚試驗是一種遲發(fā)型的超敏反應(yīng)，它與機體細胞免疫狀態(tài)是平衡的，可反映機體內(nèi)細胞免疫功能的狀況。惡性滋養(yǎng)細胞腫瘤治療前對PHA皮膚無反應(yīng)或反應(yīng)甚小，而治療后臨床癥狀消失，轉(zhuǎn)移灶吸收后再復測PHA皮試，則皮膚紅斑反應(yīng)直徑均可恢復到正常婦女皮試紅斑反應(yīng)直徑10mm以上，與文獻報道一致，PHA皮試有可能作為滋養(yǎng)細胞腫瘤預測其治療效果、預后等參考指標。
8.其他
我國廣西對葡萄胎病例進行病例對照調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)葡萄胎病例中家庭有癌瘤史者發(fā)生率較高。江西調(diào)查結(jié)論為每年3～5月份為發(fā)生率較其他月份為高，結(jié)婚年齡小的發(fā)生率高。微量元素銅/鋅比值在葡萄胎中增高，完全性葡萄胎血漿中鋅含量較部分性葡萄胎為低，侵蝕性葡萄胎與非侵蝕性葡萄胎比較鋅含量低，銅/鋅比值最高。也有報道硒含量與滋養(yǎng)細胞腫瘤惡性程度呈負相關(guān)。有關(guān)微量元素與滋養(yǎng)細胞腫瘤發(fā)生的關(guān)系尚待進一步探討。
胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤是來源于中間型滋養(yǎng)細胞的腫瘤。細胞滋養(yǎng)細胞(舊稱朗漢細胞)作為干細胞，經(jīng)雙途徑分別分化成合體滋養(yǎng)細胞和中間型滋養(yǎng)細胞。中間型滋養(yǎng)細胞根據(jù)解剖部位不同又分為絨毛型、種植型和絨毛膜型3種亞型，各種亞型具有不同的形態(tài)學和免疫組織化學特征，并可分化為不同類型的腫瘤。
胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤來源于種植型細胞，可產(chǎn)生類纖維蛋白，人胎盤泌乳素(HPL)和大量的妊娠相關(guān)主要基礎(chǔ)蛋白(MBP)。
二、發(fā)病機制
1.正常絨毛和滋養(yǎng)細胞
滋養(yǎng)細胞來自胚胎外的滋養(yǎng)層。滋養(yǎng)層細胞生長迅速，在胚囊表面形成許多毛狀突起，稱絨毛(villi)。
滋養(yǎng)層開始只有一層扁平立方形細胞，當形成絨毛時，這層細胞逐漸分化為兩層。內(nèi)層和間質(zhì)接觸，以往稱郎漢斯細胞，現(xiàn)稱細胞滋養(yǎng)細胞 (cytotrophoblast)。外層和子宮蛻膜接觸，舊稱合體細胞，今稱合體滋養(yǎng)細胞 (syncytiotrophoblast)。
經(jīng)更進一步了解正常滋養(yǎng)細胞具有某些獨特的生物學特點，這些特點更接近于惡性腫瘤而非正常組織。滋養(yǎng)細胞從包繞胚囊的部位離心性侵犯子宮內(nèi)膜、肌層及螺旋動脈，建立子宮胎盤循環(huán)。滋養(yǎng)細胞因侵犯血管，在整個正常妊娠期廣泛播散在血液中，主要到肺，分娩后消失。
被覆于絨毛膜絨毛的滋養(yǎng)細胞稱“絨毛滋養(yǎng)細胞”。子宮內(nèi)其他部位的滋養(yǎng)細胞叫“絨毛外滋養(yǎng)細胞”。絨毛外滋養(yǎng)細胞形成滋養(yǎng)細胞柱，從絨毛錨著的基底處橫貫絨毛間隙;浸潤包繞胚囊底蛻膜，形成滋養(yǎng)細胞殼，其部分演變成光滑絨毛的上皮層;侵犯胎盤床的螺旋動脈;浸潤種植部位下的肌層。
滋養(yǎng)細胞由異源性細胞群組成，形態(tài)上有3種明確的類型，即：
①細胞滋養(yǎng)細胞(CT);
②合體滋養(yǎng)細胞(ST);
③中間型滋養(yǎng)細胞(IT)。
細胞滋養(yǎng)細胞(CT)由均勻、多角形至卵圓形的上皮細胞組成，具單個、圓形核、胞質(zhì)少、透明或顆粒狀，胞界清，核分裂活躍。
合體滋養(yǎng)細胞(ST)由多核的、胞質(zhì)豐富、雙染性或嗜酸性細胞組成，在妊娠的頭兩星期內(nèi)含大小不等的空泡，其中有些形成陷窩。合體滋養(yǎng)細胞缺乏核分裂現(xiàn)象，因其是滋養(yǎng)細胞中最分化的類型。
中間型滋養(yǎng)細胞(IT)大多由單個核細胞組成，比細胞滋養(yǎng)細胞大，但也可見多核細胞型、中間型滋養(yǎng)細胞呈圓形或多角形，在絨毛外可呈梭形，胞質(zhì)清、豐富，雙染性或嗜酸性，核呈圓形和葉狀、卵圓形，染色質(zhì)分布不規(guī)則，核分裂少見。中間型滋養(yǎng)細胞與細胞滋養(yǎng)細胞，合體滋養(yǎng)細胞具有某些共同特點，但在光鏡、超微結(jié)構(gòu)、生物化學及功能的特點與細胞滋養(yǎng)細胞、合體滋養(yǎng)細胞顯然不同。
絨毛滋養(yǎng)層主要是細胞滋養(yǎng)細胞和合體滋養(yǎng)細胞。中間型滋養(yǎng)細胞是覆蓋了上述兩種細胞的形態(tài)和功能特征的獨立的滋養(yǎng)細胞類型，其是絨毛外滋養(yǎng)層的主要組成。三種滋養(yǎng)細胞具有不同的光鏡、超微結(jié)構(gòu)和免疫組化特征(表3)。在絨毛形成時，游離在胚囊中另有一種細胞，稱胚外中胚層，也迅速發(fā)展，進入絨毛，構(gòu)成絨毛的中軸或間質(zhì)，由此而產(chǎn)生絨毛內(nèi)血管等組織。
將絨毛切片做病理檢查，可見絨毛的外層合體滋養(yǎng)細胞間界限不清，含有多個細胞核，核染色體粗而深，胞質(zhì)嗜酸性較強，呈粉紫色毛玻璃狀。內(nèi)層細胞滋養(yǎng)細胞核呈圓形或橢圓形，染色質(zhì)細、細胞界限清楚胞質(zhì)濃而透明、嗜堿性弱。在絨毛中軸間質(zhì)中有梭形或星形細胞散在于一些黏性物質(zhì)(稱Wharton膠質(zhì))中，同時也可見到一些細胞顆粒狀，胞核空泡狀的圓形細胞，稱霍夫勃(Hofbour)細胞，這是一種吞噬細胞，其功能尚不清楚，可能和免疫或內(nèi)分泌有關(guān)。在絨毛間質(zhì)中也可見細小血管，管腔內(nèi)可見胎兒血液中有的有核紅細胞，在絨毛與絨毛之間，可見成團的滋養(yǎng)細胞，稱滋養(yǎng)細胞團。
合體滋養(yǎng)細胞功能，主要有三：
①是從母體吸收養(yǎng)料，并向母體排出廢物;
②是將吸收物質(zhì)經(jīng)過選擇、降解或合成，以符合胚胎的需要;
③能制造各種糖蛋白激素和性激素，細胞滋養(yǎng)細胞則無此等功能。一般認為它是產(chǎn)生合體滋養(yǎng)細胞的干細胞，是細胞滋養(yǎng)細胞多次分裂，但子細胞不相分開形成為合體滋養(yǎng)細胞。細胞滋養(yǎng)細胞內(nèi)?？梢姾朔至咽瞧渥C明。
過去認為只有細胞滋養(yǎng)細胞具有潛在惡性，現(xiàn)在了解合體滋養(yǎng)細胞侵蝕力也很強，在孕卵進入蛻膜時，?？梢姾象w滋養(yǎng)細胞排在最前列，胞體變成狹長，擠入內(nèi)膜細胞之間，并可出現(xiàn)吞噬其他細胞或組織碎片現(xiàn)象。
2.妊娠滋養(yǎng)細胞疾病組織學分型
WHO關(guān)于妊娠滋養(yǎng)細胞疾病科學組和國際婦產(chǎn)科病理學家學會聯(lián)合修訂了分類表(括號內(nèi)的術(shù)語為以前的名稱，現(xiàn)已棄用)：
葡萄胎(水泡狀胎塊)：完全性葡萄胎;部分性葡萄胎(過渡性葡萄胎)
侵蝕性葡萄胎(破壞性絨毛膜腺瘤)
絨毛膜癌(絨毛膜上皮癌)
胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤(滋養(yǎng)葉假瘤)
上皮樣滋養(yǎng)細胞腫瘤
混合型滋養(yǎng)細胞病變
胎盤部位過度反應(yīng)(exaggerated placental site)
胎盤部位結(jié)節(jié)及斑塊(placental site nodule andplague)
3.未分類的滋養(yǎng)細胞病變
1)葡萄胎病理
葡萄胎是一種良性的絨毛病變，局限于子宮，其特征是絨毛發(fā)生水腫變化，每一分支絨毛變成一個小水泡，其間有絨毛干相連，累累成串，形如未成熟葡萄，因而得名，也有稱為水泡狀胎塊。水泡大小不一，小的如米粒，大的直徑1～2cm。
葡萄胎可分為完全性葡萄胎與部分性葡萄胎兩種。完全性葡萄胎為全部胎盤絨毛變性，腫脹呈葡萄樣無正常絨毛，無胚胎及臍帶、羊膜等胎兒附屬物;部分性葡萄胎為胎盤的部分絨毛變性，腫脹呈葡萄樣，直徑一般不超過5mm，偶達20mm，有時妊娠可持續(xù)到中期，有部分正常絨毛可見，可伴有胚胎或胎兒、臍帶和(或)羊膜。
葡萄胎的鏡下特點為：絨毛間質(zhì)水腫而腫大;間質(zhì)血管稀少或消失;滋養(yǎng)細胞有不同程度的增生，增生的滋養(yǎng)細胞為所有3型滋養(yǎng)細胞(細胞滋養(yǎng)細胞、合體滋養(yǎng)細胞、中間型滋養(yǎng)細胞)，以不同的比例組成，滋養(yǎng)細胞的非典型表現(xiàn)為核的增大、多形性和染色質(zhì)過深。
參照滋養(yǎng)細胞增生及分化程度，將葡萄胎分為3級：
?、僮甜B(yǎng)細胞輕度增生(包括無增生)：多數(shù)絨毛被覆薄層滋養(yǎng)細胞，常為兩層，有退化時只剩合體細胞一層，細胞滋養(yǎng)細胞消失或殘留少量。絨毛間可見少許滋養(yǎng)細胞團，無分化不良或輕度分化不良，核稍增大，染色質(zhì)稍深。
?、谧甜B(yǎng)細胞中度增生絨毛間隙小片滋養(yǎng)細胞團外，個別地區(qū)可見較大片增生的滋養(yǎng)細胞團(超過20層)，伴輕度或中度分化不良，核更大，染色質(zhì)更深，核異型性明顯，可見核分裂。
?、圩甜B(yǎng)細胞高度增生，增生的滋養(yǎng)細胞面積常超過整個絨毛面積，細胞呈輕～高度分化不良，出現(xiàn)畸形核或瘤巨細胞，核仁明顯，核分裂比較易找到。
在病理組織學上，完全性和部分性葡萄胎兩者的最重要是部分性葡萄胎絨毛有功能性循環(huán)，主要證據(jù)是絨毛內(nèi)有紅細胞存在，其中有核紅細胞的比例與正常相同，兩者的區(qū)分(表4)。有關(guān)葡萄胎患者細胞滋養(yǎng)細胞和合體滋養(yǎng)細胞增生程度，兩種細胞比例與惡變關(guān)系，水泡大小與惡變關(guān)系等北京協(xié)和醫(yī)院進行專門研究，經(jīng)病理切片和隨診結(jié)果尚難看出細胞增生和分化程度和惡變間有關(guān)系，兩種細胞比例與惡變也無明顯關(guān)系;葡萄胎小泡者可能系絨毛水腫變性正在開始，滋養(yǎng)細胞增生旺盛，易侵入子宮壁血竇，故惡變機會較高。
葡萄胎的另一病理變化為卵巢黃素化囊腫，此為大量絨毛膜促性腺激素(HCG)的長期刺激，使卵巢內(nèi)顆粒細胞和卵泡膜細胞發(fā)生黃素化反應(yīng)而成。卵巢黃素化囊腫常呈雙側(cè)性，囊腫小的僅在顯微鏡下可見，大的則有兒頭大或更大，外觀光滑，多房性，囊壁薄。在葡萄胎排出后可逐步萎縮(有時暫增大)，一般須經(jīng)2～3個月逐步恢復正常，但也有存在長達半年或更長時間者。黃素化囊腫的囊液常呈淡黃色，儲有大量HCG，使葡萄胎排出后血或尿內(nèi)HCG常不立即轉(zhuǎn)陰。囊腫也易發(fā)生扭轉(zhuǎn)破裂，刺激腹膜產(chǎn)生癥狀和腹水。
葡萄胎排出后立即切除子宮，在病理切片?？梢娡懩ず蜏\肌層有散在的合體細胞，并混有不同量的炎性細胞，這種情況在正常分娩和流產(chǎn)后切除子宮切片中也可見到，一般認為這不是惡性表現(xiàn)，是胎盤部位的反應(yīng)，稱合體細胞子宮內(nèi)膜炎 (syncytial endometritis)。但必須多做切片，確切無滋養(yǎng)細胞侵蝕深層肌肉，才可明確診斷，也應(yīng)和胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤相區(qū)別。
部分性葡萄胎與完全性葡萄胎不同，其水性腫脹是局灶的;池的形成也較不明顯，且更局限性。絨毛膜絨毛常有扇形輪廓，不同于完全性葡萄胎的圓形、腫大的形態(tài)。部分性葡萄胎的絨毛間質(zhì)常發(fā)生纖維化，有別于完全性葡萄胎的間質(zhì)水腫及池的形成。部分性葡萄胎中絨毛的毛細血管內(nèi)常含有有核紅細胞，被覆絨毛的滋養(yǎng)細胞常僅有灶性輕度增生，細胞類型是由細胞滋養(yǎng)細胞和合體滋養(yǎng)細胞組成，中間型滋養(yǎng)細胞偶可見到。部分性葡萄胎常有三倍體核型，典型者為69，XXY，偶見69，XXX，最少見為69，XYY。一個正常卵子與兩個減數(shù)分裂的精子受精，常出現(xiàn)胎兒及胎膜，但需仔細檢查才能發(fā)現(xiàn)，因一般胎兒很早死亡(在月經(jīng)第8～9周)。部分性葡萄胎若延至妊娠中期，可合并胎盤肥厚、面積大、羊水過多，胎兒畸形等。
部分性葡萄胎發(fā)展為持續(xù)滋養(yǎng)細胞疾病的危險性比完全性葡萄胎減少。
2)侵蝕性葡萄胎(惡性葡萄胎)病理
侵蝕性葡萄胎是葡萄胎性絨毛出現(xiàn)在子宮肌層或其血管內(nèi)的水泡狀胎塊。絨毛通常腫大，但不如宮腔內(nèi)的完全性葡萄胎那么大，滋養(yǎng)細胞增生的程度不定，由于采取藥物保守性治療，常得不到子宮標本，故看不到對肌層或血管的侵襲，但在子宮外部位發(fā)現(xiàn)的病灶中的胎塊性絨毛，也是胎塊具侵襲性的證據(jù)。在子宮外部位，侵襲常表現(xiàn)為胎塊性絨毛出現(xiàn)于血管內(nèi)，而不是侵襲鄰近組織。不能根據(jù)刮宮檢查來作侵蝕性葡萄胎的診斷，即使偶爾刮出肌層碎片，其內(nèi)含有侵蝕性胎塊的絨毛，也不能顯示其深肌層浸潤。
侵蝕性葡萄胎的病理特點是葡萄胎組織侵入子宮肌層或其他組織，侵入程度自數(shù)毫米至可深達漿膜面。如侵蝕部分深達漿膜面，則可見子宮表面有紫藍色結(jié)節(jié)，切面可見子宮肌層內(nèi)有缺損，或含有不等量的葡萄樣組織及凝血塊。水泡樣組織、出血、凝血塊和壞死組織多少不定。顯微鏡下可見絨毛結(jié)構(gòu)或陰影，滋養(yǎng)細胞有不同程度的增生。
侵蝕性葡萄胎也易引起肺或陰道轉(zhuǎn)移，偶見腦轉(zhuǎn)移、肝脾等其他臟器的轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移灶病理所見與子宮原發(fā)灶病變基本相似，也可見水泡樣組織、出血壞死等或鏡下可見絨毛結(jié)構(gòu)或陰影。
也有部分病例原發(fā)灶為侵蝕性葡萄胎，而轉(zhuǎn)移灶已符合絨毛病理所見者，或原發(fā)灶為絨癌而轉(zhuǎn)移灶仍為侵蝕性葡萄胎病理所見者，只要任何部位的病灶中仍見到絨毛，則仍應(yīng)診斷為侵蝕性葡萄胎。
3)絨毛膜癌
為浸潤性腫瘤，由兩型滋養(yǎng)細胞組成，缺乏絨毛結(jié)構(gòu)。絨癌可發(fā)生于任何形式的妊娠和妊娠之后，其特點是細胞團塊侵襲鄰近組織，并侵入血管腔通常腫瘤呈擴張性、離心性生長，常伴有廣泛的出血及壞死?；畹哪[瘤細胞只存在于肌層的界面處，形成環(huán)繞中央出血和壞死的一個薄層。血管浸潤明顯，因絨癌無內(nèi)在的間質(zhì)性血管。典型的生長方式是重演了絨毛前的滋養(yǎng)細胞形成，但也可出現(xiàn)其他生長方式。不同類型的滋養(yǎng)細胞類型能以不同比例出現(xiàn)，但大多病例中，有明確的細胞滋養(yǎng)細胞及合體滋養(yǎng)細胞，或是以中間型滋養(yǎng)細胞及合體滋養(yǎng)細胞這兩種細胞類型結(jié)合的形式出現(xiàn)在腫瘤區(qū)域。
刮宮標本中出現(xiàn)無絨毛的滋養(yǎng)細胞，特別是小標本，可能很難診斷。應(yīng)強調(diào)的重點，是絨癌出血及壞死的傾向可使其診斷特點不清楚，另一方面早期妊娠的滋養(yǎng)細胞異樣，以致易疑為絨癌。在刮宮標本要診斷絨癌，只適用于胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤(PSTT)。
絨癌為滋養(yǎng)細胞高度增生并大片侵犯子宮肌層和血管，伴有明顯和廣泛的出血壞死，常伴有遠處轉(zhuǎn)移。妊娠性絨癌病變始發(fā)于子宮，子宮呈不規(guī)則增大、柔軟，表面可見藍紫色結(jié)節(jié)樣突起。剖視子宮及病灶，見局部呈暗紅色，伴有出血、壞死及感染，組織軟而脆。術(shù)前若經(jīng)多個療程化療者，可見子宮病變局限，病灶與周圍間界限較清，切面呈退化的棕黃色或黃白色。顯微鏡下見有增生和分化不良的滋養(yǎng)細胞，排列成片狀，侵入子宮組織。瘤組織排列紊亂，無絨毛結(jié)構(gòu)，增生的滋養(yǎng)細胞較正常絨毛滋養(yǎng)細胞增大2～3倍，并具有明顯核仁。絨癌組織在侵入血管或正常組織時，其最前列是排成團的合體細胞，變成狹長形伸入組織或細胞間隙，并引起出血和壞死。在細胞團之后為細胞滋養(yǎng)細胞。不同的絨癌病例，兩種細胞的組織比例各異。
絨癌組織學的研究也漸增多，對了解腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、免疫等也均有所裨益。
絨癌病例各器官轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，轉(zhuǎn)移方式主要有3種：①局部靜脈栓塞性轉(zhuǎn)移，栓子經(jīng)子宮靜脈、陰道靜脈或其他盆腔靜脈逆行栓塞而轉(zhuǎn)移;②血行遠處轉(zhuǎn)移;③淋巴轉(zhuǎn)移，但較少見?，F(xiàn)今多方報道，惡性滋養(yǎng)細胞腫瘤可隨血運轉(zhuǎn)移人體各器官、各部位。除頭發(fā)和指甲絨癌合并妊娠尚可轉(zhuǎn)移至胎兒。
4)胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤
?、俅篌w形態(tài)
胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤呈多樣性。它以肌壁內(nèi)界限不清的包塊或界限清楚的結(jié)節(jié)，突入或不突入子宮內(nèi)膜腔為主。病灶呈棕黃色或黃色伴局灶性壞死，但通常缺乏明顯的出血，宮腔內(nèi)腫瘤呈息肉狀、結(jié)節(jié)狀，或彌漫浸潤宮壁使子宮壁增厚而宮腔內(nèi)無腫塊。大體變化多數(shù)病例經(jīng)過刮宮，所以切除的子宮肉眼不易看到尚有腫瘤殘存。但在許多標本均可見到實體腫塊，可見宮腔呈息肉狀，有時可充滿整個子宮腔，也可植入子宮肌層，甚至穿破子宮壁，在子宮肌層內(nèi)也可局限浸潤生長，也可彌漫性浸潤。前者子宮可局限性增大，子宮呈不規(guī)則形，后者子宮均勻性增大。切面可見白色或黃色組織，質(zhì)軟，有小出血灶，但未見絨癌樣彌漫性出血灶。
?、阽R檢
腫瘤主要由中間型滋養(yǎng)細胞(intermediate cell)所組成。故腫瘤細胞形態(tài)較復雜，呈圓形，多角形或梭形，胞質(zhì)豐富，呈異染性。前兩者似蛻膜細胞，但胞質(zhì)較嗜堿;后者有時與平滑肌細胞難鑒別，但胞質(zhì)嗜伊紅較輕。偶可見胞質(zhì)內(nèi)含有大空泡。極大多數(shù)瘤細胞為單核，少數(shù)可見多核，核的大小、形狀及染色可有變異。有些核小而圓，呈蒼白色，核仁明顯;另一些大而扭曲，可深染。核分裂象少見。在細胞豐富的部位，連續(xù)50個高倍視野的核分裂象計數(shù)，其范圍為1～5/10個高清視野，平均為2/10個高倍視野。異型核分裂象極少找到。瘤細胞可單個分散或小群呈索狀或小片狀向單個肌纖維或肌纖維束之間作指間狀浸潤或彌漫性增生。平滑肌纖維大多完整，有些可輕度變性，可見小灶性出血，未見廣泛性出血及大片凝固性壞死。無論刮宮標本或全子宮標本中，在內(nèi)膜及肌層內(nèi)均可見到腫瘤細胞的侵犯，特別是對肌層的特征性浸潤。浸潤肌層淺的僅約0.5cm，深的可累及全肌層直達漿膜。散在的瘤細胞浸潤可出現(xiàn)于距離主要病灶較遠的部位。
也可有不同程度的血管侵犯，常累及小到中等的動、靜脈，腫瘤細胞浸潤血管內(nèi)皮細胞是最常見的特征，可見豐富的嗜酸性細胞外纖維樣物。侵犯細胞可以單個侵入或穿越血管壁，在血管腔內(nèi)出現(xiàn)單個散在的或呈團塊狀的侵犯細胞。侵犯細胞不僅可以頂起血管內(nèi)皮細胞，而且可以取代內(nèi)皮細胞，有時甚至部分或整個血管壁被侵犯細胞或紅染纖維樣物質(zhì)所取代。
子宮內(nèi)膜呈蛻膜樣反應(yīng)，少數(shù)可見Arias-stella現(xiàn)象。未見到滋養(yǎng)細胞絨毛結(jié)構(gòu)或其退變陰影。卵巢可見有黃素化囊腫。
③胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤的特點如下
A.單一形態(tài)中間型滋養(yǎng)細胞增生，形成腫瘤，呈息肉狀凸向?qū)m腔，在肌束間浸潤，或至漿膜及宮旁組織。
B.腫瘤細胞形態(tài)多樣呈多角性、圓形或梭形，胞質(zhì)嗜酸性，瘤細胞浸潤血管型多見。
C.生物學行為可有良性、潛在惡性、惡性。核分裂少者多為良性，核分裂≥5/HPF多為惡性，1～4/HPF為潛在惡性。
④超微結(jié)構(gòu)
胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤由類滋養(yǎng)細胞和類纖維細胞組成，前者細胞直徑20～30μm，細胞大，胞核明顯，細胞周圍有一層非細胞結(jié)構(gòu)物質(zhì)圍繞，細胞凹凸不平，有時表面有微絨毛突起，以中間型滋養(yǎng)細胞為主多數(shù)有中間微絲包繞的單個圓形核，核仁網(wǎng)狀，胞質(zhì)內(nèi)含眾多游離核糖體、糖原和類脂滴、成排粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴擴張的囊泡;其內(nèi)常儲有絮狀物質(zhì)，發(fā)育良好的高爾基體及層嵴狀線粒體。
細胞核內(nèi)含有大量常染色體，有時核仁明顯。核周圍有許多微絲團塊，或微絲集合成束，似彈力纖維。細胞漿內(nèi)可見粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、核糖體?？张?、類脂小滴等細胞器，其中粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)最為顯著，而高爾基體發(fā)育不良。一般單核細胞內(nèi)微絲較多，而多核細胞內(nèi)細胞器較豐富。胞質(zhì)內(nèi)還可見橋粒，以相鄰的單核、多核細胞較豐富。
?、菝庖呓M化
胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤免疫組織化學試驗，證實瘤細胞內(nèi)含有HCG，HPL，典型病例HCG和HPL陽性更明顯，提示HPL是胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤更敏感的腫瘤標志，對診斷及鑒別腫瘤發(fā)展均有意義。細胞形態(tài)與強HPL和弱HCG免疫反應(yīng)的形態(tài)有力支持PSTT是間葉滋養(yǎng)細胞腫瘤。
浙江醫(yī)科大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院曾對該腫瘤及分別采用SP和ABC法，進行上皮膜抗原(EMA)、角蛋白(keratin)、妊娠特異性球蛋白(SP1)、胎盤堿性磷酸酶(PLAP)、人胎盤催乳素(HPL)、人絨毛膜促性腺激素(HCG)、催乳素(PRL)肌動蛋白(actin)和波形蛋白(vimentin)等9種抗體標記。染色陽性部位有異，EMA為細胞膜陽性，Ker、SPl、PLAP、HPL、HCG、PRL為細胞漿陽性。EMA、Ker、HPL均陽性，Act、Vim均陰性。SP1、PLAP、HCG、PRL陽性和陰性各半，上述免疫組化染色是一種簡單易行的診斷胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤的手段，可協(xié)助臨床和光鏡組織學特征而診斷本病，其主要特征改變是HPL的表達強于HCG、EMA、Ker，同時無Vim、Act表達。從免疫組織化學研究提示本病是一種來源于滋養(yǎng)細胞腫瘤，但不同于絨毛膜癌和侵蝕性葡萄胎，在監(jiān)測本病的病情中血清HPL比HCG更敏感。
⑥細胞增殖動力學研究
從細胞增殖力角度探討其與胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤病理臨床特征的關(guān)系，是從另一側(cè)面探討PSST的本質(zhì)。主要內(nèi)容是在連續(xù)50個高倍視野下作核分裂計數(shù)，細胞核仁組成區(qū)嗜銀蛋白(AgNORs)染色和流式細胞計數(shù)DNA分析并與葡萄胎和絨癌對比。結(jié)果表明胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤的核分裂數(shù)為1.3/10HPF，而葡萄胎和絨癌分別為0.8/10HPF和2.2/10HPF。PSTT的AgNORs數(shù)為(2.70-0.055)個/細胞，而葡萄胎和絨癌分別為(1.9-0.38)個/細胞和(4.50-0.73)個/細胞。胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤的DNA指數(shù)(DI)為1.10，為近二倍體，增殖指數(shù)(PI)26.6%，以上均說明：胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤有較低的細胞增殖力，其良性臨床進程和非惡性病理特征可能與胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤二倍體DNA及低細胞增殖力有關(guān)，也能解釋PSTT與絨癌相比大多呈良性經(jīng)過，預后較好，病理上雖有肌層浸潤等類似惡性表現(xiàn)，但缺乏出血壞死和血管破壞。
光鏡、免疫化學方法和超微結(jié)構(gòu)研究表明，PSTT細胞與正常胎盤的細胞相似，浸潤細胞與正常胎盤的滋養(yǎng)細胞在結(jié)構(gòu)上，特別是與早期胎盤的初級絨毛滋養(yǎng)細胞相類似，支持了病變起源于滋養(yǎng)細胞的觀點。
4.滋養(yǎng)細胞腫瘤的超微結(jié)構(gòu)
20世紀60年代后國外開展對滋養(yǎng)細胞腫瘤超微結(jié)構(gòu)的研究，但在為數(shù)不多的報道中對超微結(jié)構(gòu)的描述并不一致，其原因可能為滋養(yǎng)細胞本身形態(tài)的變異，取材部位不同或觀察者的誤差，但是大部分研究者均認為葡萄胎、絨癌和正常早期絨毛的滋養(yǎng)細胞在超微結(jié)構(gòu)上是相似的。
1)細胞滋養(yǎng)(腫瘤)細胞
每個細胞均有清楚的質(zhì)膜，在基底層的一面呈波浪狀，在合體細胞層的一面有短而少的細胞突起及橋粒存在。葡萄胎時基底層厚度一致，不超過100nm;侵蝕性葡萄胎或絨癌時成片增生的細胞滋養(yǎng)細胞之間無基底層，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)稀少，高爾基復合體不很發(fā)達，細胞核比正常大，核質(zhì)均勻;在侵蝕性葡萄胎或絨癌時，核的形狀不規(guī)則且密度不勻出現(xiàn)核分裂。
2)過渡型(中間型)滋養(yǎng)(腫瘤)細胞
葡萄胎和絨癌中增生的滋養(yǎng)細胞大部分是這種過渡型細胞。電鏡下細胞大小、形態(tài)、電子密度和細胞器的構(gòu)成都介于兩種滋養(yǎng)細胞之間，質(zhì)膜和橋粒依然存在，但細胞器豐富，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)常平行排列，高爾基合體發(fā)育良好，線粒體較大。
3)合體滋養(yǎng)(腫瘤)細胞
當中間型細胞逐漸過渡為典型的合體細胞時，細胞的核和質(zhì)比例逐漸減少，細胞表面具有特征性的微絨毛。合體細胞無橋粒，但富含大量圓或卵圓形擴張的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，較不成熟的細胞中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)呈平行管狀排列，或密集成層板狀。較成熟細胞中內(nèi)質(zhì)兩呈囊狀。線粒體數(shù)目增多，在侵蝕性葡萄胎和絨癌時，線粒體有水腫，嗜堿顆粒豐富，常聚集在高爾基復合體和線粒體周圍。絨癌時合體細胞核呈不規(guī)則的鋸齒狀或分葉狀，核仁密度不一。
4)萎縮和退化的滋養(yǎng)細胞
退化地區(qū)合體細胞層變薄，微絨毛變純或消失，線粒體的基質(zhì)先退化，其后線粒體脊退化。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)更擴張，最后變成碎片并消失。分泌顆粒和頂漿分泌小滴變得不明顯，胞質(zhì)中可見吞噬的紅細胞和其他細胞碎屑。
5)末分化的滋養(yǎng)細胞
其特點是胞質(zhì)的均一性，缺少分化良好的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基復合體，線粒體稀少，呈橢圓形，核呈卵圓形、透明而較大，總體接近細胞滋養(yǎng)細胞。
超微結(jié)構(gòu)的觀察和研究，有助于滋養(yǎng)細胞疾病生物化學特點，免疫學行為，腫瘤發(fā)生和發(fā)展的研究，證實了光鏡下的某些推測，糾正了先前的一些錯誤，其可總結(jié)為：
?、俸象w細胞來源于細胞滋養(yǎng)細胞的推測由電鏡得到證實。
②證明HCG主要由合體滋養(yǎng)細胞分泌，因其含有大量粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基復合體，與分泌功能和合成外源性蛋白質(zhì)密切相關(guān)，HCG的兩個亞單位都是在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上合成的。
③免疫學特點：存在于滋養(yǎng)細胞和母體蛻膜之間的纖維素樣物質(zhì)可能形成一種屏障，使胎盤組織免被母體排除而幸存下來的推測在電鏡下得到證實，揭示了滋養(yǎng)細胞的一些免疫學特點。
?、芨鶕?jù)超微結(jié)構(gòu)的不同，如組織成分、細胞結(jié)構(gòu)和吞噬活動來區(qū)分葡萄胎和惡性滋養(yǎng)細胞腫瘤。
?、葑甜B(yǎng)細胞腫瘤發(fā)病原因的研究。
5.滋養(yǎng)細胞腫瘤其他病理學研究
滋養(yǎng)細胞腫瘤其他病理學研究也涉及許多領(lǐng)域，包括基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用范疇，其對探索滋養(yǎng)細胞腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及結(jié)合臨床診斷和治療方面均有所裨益。
1)滋養(yǎng)細胞腫瘤的子宮血管構(gòu)筑研究
滋養(yǎng)細胞腫瘤起源于胎盤絨毛的滋養(yǎng)細胞，該腫瘤具有不同于人類其他實體腫瘤的一般特性，它本身并無固有的血管，而是靠侵襲并破壞鄰近血管獲取了營養(yǎng)。為此，國內(nèi)外學者對其進行了有關(guān)血管的基礎(chǔ)與臨床研究，然而，迄今對滋養(yǎng)細胞腫瘤子宮血管方面的研究，僅限于影像學(血管造影、彩色多普勒血管阻力指數(shù)、脈沖指數(shù)等)進行間接觀察，但均有一定的局限性，不能直接、準確和全面地顯示整個子宮立體的血管構(gòu)筑，更無法對微小血管進行深入觀察。萬小云等(1993)采用血管鑄型法，結(jié)合掃描電鏡觀察子宮血管鑄型和深入研究包括微小血管在內(nèi)的復雜的立體構(gòu)筑。妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤者子宮血管構(gòu)筑與正常子宮相比，發(fā)生了變化，主要為：
?、傺軐哟蜗?，走向紊亂，妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤子宮壁血管外縱、中橫和內(nèi)縱3個層次消失，病灶周圍血管常以病灶部位為中心，呈輻射狀排列。
?、谘軘?shù)目、形態(tài)改變，小血管數(shù)目增多、分支多而雜亂。掃描電鏡下見小動脈不經(jīng)激動脈直接發(fā)出毛細血管前微動脈，后者起始部可見環(huán)形縮窄，在部分微小動脈鑄型表面尚可見球形隆起。子宮壁靜脈管徑增粗，存在多種形態(tài)的靜脈擴張和膨大如球形，靜脈間吻合非常豐富。
?、圩訉m壁動-靜脈吻合存在，數(shù)目不多，但耐藥者子宮壁病灶部位存在豐富的動-靜脈吻合。化療1、2個療程者子宮血管構(gòu)筑變化與未化療者一致。
2)核仁組成區(qū)嗜銀蛋白檢測
近年來，對腫瘤細胞核仁區(qū)嗜銀蛋白(AgNORs)的研究日見增多，有關(guān)滋養(yǎng)細胞疾病(腫瘤)細胞中Ag-NOR的分布情況，形態(tài)學改變以及化療對AgNOR的影響，探索AgNORs測定在滋養(yǎng)細胞疾病(腫瘤)的診斷及預后判斷方面也有報道。葡萄胎滋養(yǎng)細胞核中AgNOR顆粒數(shù)及每個細胞核中AgNOR平均數(shù)較侵蝕性葡萄胎及絨癌明顯為低，而以絨癌為最高;AgNORs與兩種滋養(yǎng)細胞的比例無關(guān)，與滋養(yǎng)細胞的增生程度呈正相關(guān)，Ag-NOR計數(shù)高者其惡變率也高，化療后AgNOR也明顯降低。因為核仁組成區(qū)(NORs)位于某些染色體的特殊部位，NORs數(shù)目和結(jié)構(gòu)改變的主要原因是轉(zhuǎn)錄活性增強，攜帶NORs染色體的多倍體，以及與腫瘤細胞的相關(guān)分化有關(guān)。滋養(yǎng)細胞腫瘤是以滋養(yǎng)細胞不同程度增生為主要特征，不僅細胞增生活躍，而且染色體畸變率增高，所以AgNORs可以反映其在病理和遺傳方面的改變。
3)妊娠滋養(yǎng)細胞組織中白細胞介素-6的檢測
白細胞介素-6(IL-6)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，以及在腫瘤免疫中起作用，體外實驗表明IL-6對腫瘤有雙重作用，對某些腫瘤有促進其增殖、生長作用，而對另一些腫瘤細胞則具有明顯的抑制生長作用，IL-6還與腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移，細胞程序死亡，對化療藥物的反應(yīng)有關(guān)。采用免疫組織化學方法(SP法)研究發(fā)現(xiàn)早孕、葡萄胎、侵葡和絨癌中滋養(yǎng)細胞均可分泌產(chǎn)生IL-6，IL-6陽性反應(yīng)顆粒定位于滋養(yǎng)細胞漿，但胞核和胞膜不著色，且大多位于合體滋養(yǎng)細胞，少數(shù)細胞滋養(yǎng)細胞中亦見陽性反應(yīng)。間質(zhì)細胞不著色。
早孕絨毛滋養(yǎng)層細胞及葡萄胎組織中，IL-6均呈中、強陽性，分別為92.8%和91.6%，而侵蝕性葡萄胎組織中無強陽性表達，中等強度陽性為23%，余均為弱陽性和陰性，絨癌中無強陽性表達，中等程度陽性為17%，其余也為弱陽性和陰性，所以侵葡和絨癌組織中IL-6均顯著低于葡萄胎。惡性滋養(yǎng)細胞腫瘤中IL-6表達明顯減弱，提示IL-6在妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤的發(fā)生過程中起一定作用，IL-6可能與一些細胞因子共同以自分泌方式抑制惡性滋養(yǎng)細胞的生長和增殖，化療后組織中產(chǎn)生IL-6明顯減少，可能系化療對惡性滋養(yǎng)細胞殺傷而影響其IL-6的分泌。
4)絨癌細胞凋亡的研究
對絨癌細胞凋亡進行研究，采用紫杉醇(300nmol/L)處理JAR絨癌細胞，DNA瓊脂凝膠電泳出現(xiàn)典型的梯狀條帶，說明細胞內(nèi)DNA被激活的核酸內(nèi)切酶在核小體間斷裂為180～200bp整倍數(shù)的DNA片段，應(yīng)用Feulgen核酸染色及透射電鏡觀察、在光鏡下見JAR絨癌細胞體積變小、變圓，核染色由均一狀態(tài)固縮成高度凝集的點狀結(jié)構(gòu)。電鏡下細胞胞質(zhì)密度增高，核染色質(zhì)濃集，緊靠核膜，核膜內(nèi)陷，并出現(xiàn)外被完整包膜的凋亡個體、以上說明某些抗癌藥物，如紫杉醇對JAR細胞殺傷是一種誘導凋亡過程。
5.滋養(yǎng)細胞腫瘤其他免疫組化的研究
通過免疫組織化學檢查，可檢測妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤nm23H，增殖細胞核抗原(PCNA)、P糖蛋白(P-gp)、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GST-pi)、野生型和突變型p21蛋白的存在，對滋養(yǎng)細胞腫瘤基礎(chǔ)研究、臨床分期、化療方案選擇、預后及耐藥問題等均有參考意義。
nm23H1 在葡萄胎的絨毛結(jié)構(gòu)中陽性細胞分布均勻，細胞滋養(yǎng)細胞和合體滋養(yǎng)細胞均可呈陽性，侵葡的絨毛結(jié)構(gòu)中陽性細胞分布如較均勻，絨癌細胞團中，陽性細胞較少。
PCNA陽性表現(xiàn)為細胞核顯色，在絨毛結(jié)構(gòu)中的PC-NA陽性細胞以靠近絨毛間質(zhì)的細胞滋養(yǎng)細胞為主，妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤PCNA陽性細胞百分率較正常絨毛為高(P<0.05)。
P-gP在妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤中表達較弱，耐藥病例P-gp高表達，正常早孕絨毛，葡萄胎，侵萄和絨癌的P-gp表達逐漸降低，P-gp表達與滋養(yǎng)細胞分化以及惡性程度有關(guān)，P-gp的檢測有助明確妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤的病理診斷。
化療后可誘導妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤中GST-pi表達增強，耐藥病例GST-pi的染色強度高于化療敏感病例，提示GST-pi為介導妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤化療獲得耐藥的重要機制之一。
妊娠滋養(yǎng)細胞疾病中野生型p21存在著不同程度的表達，在早孕絨毛和完全性葡萄胎中表達最強，侵蝕性葡萄胎中呈中等程度表達，絨癌中表達較弱，并有顯著性差異(P<0.001)，突變型p21在妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤中未見表達。
金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)及其抑制物(tissue inhibitor of metalloprateinase，TIMP)對腫瘤的發(fā)生與轉(zhuǎn)移起重要作用，因為滋養(yǎng)細胞腫瘤有很強的親血管性，葡萄胎轉(zhuǎn)變?yōu)榍治g性葡萄胎，進一步可轉(zhuǎn)變?yōu)榻q癌的一系列過程中，均必須多次溶解血管內(nèi)皮基底膜，MMP能降解基底膜底Ⅳ型膠原，促進惡變及轉(zhuǎn)移的發(fā)生。正常情況下MMP以酶原的形式與TIMP結(jié)合，TIMP活性受抑制，故MMP過度表達可作為預測葡萄胎惡變及早期診斷的重要指標之一。
端粒酶在滋養(yǎng)細胞疾病中的國內(nèi)首先由浙江大學醫(yī)學院鄭偉和石一復研究(1994)，在妊娠滋養(yǎng)細胞增殖及生長過程中，具有不同程度的端粒酶活性的表達，端粒酶的活性與滋養(yǎng)細胞增殖的活性密切相關(guān)，在滋養(yǎng)細胞腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用，端粒酶活性檢測對判斷惡性滋養(yǎng)細胞是一項有用的診斷指標。
此外，黑色素瘤細胞黏附因子(Mel-CAM)可在各種滋養(yǎng)細胞及組織中表達;合體滋養(yǎng)細胞內(nèi)存在抑制素;葡萄胎中調(diào)節(jié)蛋白酶Cathepsin D的雌激素呈強表達;癌基因和抑癌基因的表達在調(diào)節(jié)細胞生長方面，DNA測序研究也均有相應(yīng)報道，上述也均與病理學研究有關(guān)。
