高尿酸血癥腎病疾病病因
一、發(fā)病原因
引起尿酸腎病與痛風(fēng)腎病的病因是血和(或)尿中尿酸濃度增高，而使持續(xù)性尿酸濃度增高的許多因素有：
1.尿酸生成增加
(1)遺傳因素：酶基因突變，如次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺乏。
(2)獲得性因素：骨髓增生異常、高嘌呤攝取、過(guò)度肥胖和高三酰甘油血癥、飲食果糖含量過(guò)高、飲料酒精含量過(guò)高、運(yùn)動(dòng)。
2.尿酸排泄減少
(1)遺傳因素：尿酸排泄或排泄分?jǐn)?shù)減少。
(2)獲得性因素：藥物，如噻嗪類(lèi)利尿藥、水楊酸鹽、代謝產(chǎn)物如乳酸、酮體、血管緊張素和加壓素、血漿容量減少、高血壓和過(guò)度肥胖。
3.內(nèi)源性尿酸生成過(guò)多
尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。尿酸是三氧化嘌呤，主要由細(xì)胞代謝分解的核酸和其他嘌呤類(lèi)化合物，食物中嘌呤經(jīng)酶的分解產(chǎn)生尿酸。內(nèi)源性尿酸生成過(guò)多的原因中以次黃嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤核糖轉(zhuǎn)換酶(HGPRT)活性下降，磷酸核糖焦磷酸酰胺移換酶(PRPP)和次黃嘌呤、黃嘌呤酶(XO)活性升高最重要。HGPRT缺乏時(shí)次黃嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤不能生成相應(yīng)的核苷酸，體內(nèi)次黃嘌呤大量轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩帷RPP合成酶活性升高可提高細(xì)胞內(nèi)PRPP，它是嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸一個(gè)關(guān)鍵酶，最終使尿酸生成增加。XO使次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為黃嘌呤和黃嘌呤生成尿酸。
4.尿酸排泄障礙
尿酸在體內(nèi)沒(méi)有生理功能，在生理狀態(tài)下尿酸2/3～3/4由腎臟排出，其余由腸道排出，由腸黏膜細(xì)胞泌入腸腔。腸道細(xì)菌含有尿酸酶，將其分解為水和氨，所以在糞便中排出的不是尿酸。當(dāng)腎功能不全時(shí)從腸道排出的略有增多。從腎小球?yàn)V過(guò)的尿酸幾乎全部由近端腎小管重吸收，尿液中尿酸由腎小管曲部分泌，近已證實(shí)腎小管分泌尿酸，而腎小管可再次重吸收。腎臟排泄是調(diào)節(jié)血尿酸濃度的重要部分。影響腎臟排泄尿酸的因素有以下幾點(diǎn)：
(1)慢性腎功能不全早期有健全的腎單位的代償，尿酸濃度上升不顯著，與腎小球?yàn)V過(guò)率降低不一致，當(dāng)GFR<10ml/min方產(chǎn)生顯著的高尿酸血癥。原發(fā)性高血壓病人，由于近曲小管對(duì)鈉的處理功能受損或早期腎血管病變致腎小管尿酸排泄障礙引起高尿酸血癥。
(2)血容量減少時(shí)，如限制鈉鹽攝入，利尿藥使用和多尿則尿酸清除率降低。當(dāng)血容量減少，尿流速低于1ml/min使尿酸在近端腎小管S3段內(nèi)蓄積超過(guò)腎小管周?chē)?xì)血管中的濃度，可出現(xiàn)返回彌散(back-diffusion)現(xiàn)象。相反，鈉鹽負(fù)荷、抗利尿激素分泌使血容量增加，尿酸清除率上升。
(3)有機(jī)酸影響腎小管對(duì)尿酸的排泄：有機(jī)酸從體內(nèi)排出需借助于腎小管陰離子泵，此時(shí)和尿酸進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng);或由于有機(jī)酸積聚于近端腎小管使其代謝障礙限制了尿酸的分泌。有機(jī)酸增多見(jiàn)于酒精中毒、劇烈運(yùn)動(dòng)乳酸堆積和糖尿病酮癥酸中毒等嚴(yán)重代謝失調(diào)。
(4)利尿藥、抗結(jié)核藥、阿司匹林、兒茶酚胺等均能影響對(duì)尿酸的排泄：利尿藥物減少腎小管對(duì)尿酸分泌還是增加其重吸收，目前還不清楚?？菇Y(jié)核藥物如乙胺丁醇和吡嗪酰胺均能抑制腎小管分泌尿酸。阿司匹林小劑量抑制腎小管分泌尿酸，當(dāng)劑量增加到2～3g時(shí)可以抑制腎小管對(duì)尿酸的重吸收，起清除尿酸的作用。兒茶酚胺影響腎血流量，減少了尿酸的作用。
(5)鉛可抑制腎小管對(duì)尿酸的分泌：慢性鉛中毒，尿酸清除率減退較肌酐清除率減退為明顯。
體內(nèi)尿酸維持著一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡，總的尿酸池貯存尿酸1200mg，每天有600～900mg進(jìn)行交換，每天產(chǎn)生750mg，由腸道分解100～365mg，尿液排出500～1000mg。每天攝入含嘌呤或核苷酸食物，通過(guò)尿酸的排泄使血尿酸維持在正常水平。如將正常飲食變?yōu)闊o(wú)嘌呤飲食，血尿酸僅下降59.5μmol/L(1mg/dl)，因而飲食不是產(chǎn)生高尿酸血癥的主要原因。目前采用的尿酸酶方法檢查正常值男性150～380/μmol/L(2.4～6.4mg/dl)，女性100～300/μmol/L(1.6～4.8mg/dl)。女性血尿酸水平較男性低的原因可能和婦女雌激素水平或口服避孕藥有關(guān)。絕經(jīng)期后女性血尿酸水平和男性相似。體液中98%的尿酸以鈉鹽形式存在，在37℃、pH為7.4生理?xiàng)l件下尿酸最大溶解度為380μmol/L(6.4mg/dl)。因此不論男性或女性，當(dāng)血清尿酸值>416/μmol/L(7mg/dl)稱(chēng)為高尿酸血癥。
二、發(fā)病機(jī)制
由于尿酸在pH為7.4的環(huán)境中，95%的尿酸分子以離解形式即尿酸鹽離子存在，因此血漿、腎小球?yàn)V過(guò)液或腎間質(zhì)中的尿酸是尿酸鹽離子。在遠(yuǎn)端小管的低pH環(huán)境中，絕大部分尿酸以非離解形式出現(xiàn)。當(dāng)尿液濃縮和pH降低達(dá)到一定程度時(shí)，無(wú)定形的尿酸晶體沉積出現(xiàn)于遠(yuǎn)端小管或集合管管腔。由于逆流倍增機(jī)制，腎皮質(zhì)和髓質(zhì)間存在尿酸鹽梯度，在有足夠尿酸鹽濃縮的髓質(zhì)，尿酸形成單鹽-水化合物或尿酸鹽結(jié)晶，形態(tài)是針形的，即引起以痛風(fēng)石為特征的巨細(xì)胞反應(yīng)。X線(xiàn)研究已證實(shí)腎臟內(nèi)存在兩種結(jié)晶：
1.針形的尿酸單鹽-水化合物結(jié)晶，出現(xiàn)在腎髓質(zhì)，能引起顯微痛風(fēng)石反應(yīng)。
2.尿酸結(jié)晶，顯微鏡下為無(wú)定形物質(zhì)，出現(xiàn)在小管管腔，能引起小管阻塞和急性腎功能減退。
已觀察到小管細(xì)胞與尿酸鹽或尿酸晶體發(fā)生作用，其部分作用是吸收小管腔內(nèi)晶體。有些實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示這些晶體實(shí)際上能通過(guò)上皮細(xì)胞進(jìn)入腎間質(zhì)。按照這些研究結(jié)果，尿酸鹽或尿酸晶體能形成病灶核，導(dǎo)致顯微痛風(fēng)石形成。
同時(shí)使用尿酸酶抑制劑、草酸和尿酸負(fù)荷所做的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，肯定了臨床所觀察到的腎臟尿酸過(guò)量排泄能導(dǎo)致腎內(nèi)晶體沉積而引起腎損害。
