散發(fā)性甲狀腺腫疾病病因
一、發(fā)病原因
大多數(shù)散發(fā)性甲狀腺腫患者沒(méi)有明顯的病因，部分患者的發(fā)病可能與下列因素有關(guān)：
1.碘缺乏 兒童階段曾有輕度碘缺乏，到了成人階段，即使碘攝入已恢復(fù)正常，仍可引起甲狀腺病變的繼續(xù)發(fā)展。
2.酶缺陷 甲狀腺激素合成過(guò)程中某些酶的先天性缺陷或獲得性缺陷可引起散發(fā)性甲狀腺腫，如碘化物運(yùn)輸酶缺陷、過(guò)氧化物酶缺陷、去鹵化酶缺陷、碘酪氨酸耦聯(lián)缺陷等。
3.藥物 碘化物、氟化物、鋰鹽、氨基比林、氨魯米特、磺胺類、保泰松、胺碘酮、磺胺丁脲、丙硫氧嘧啶等藥物可引起散發(fā)性甲狀腺腫。毒性甲狀腺腫孕婦服用丙硫氧嘧啶治療，丙硫氧嘧啶雖不能透過(guò)胎盤屏障，但母體血T4、T3水平下降，使胎兒血T4、T3水平也隨之下降，刺激胎兒TSH水平上升，可發(fā)生先天性甲狀腺腫。
4.吸煙 吸煙可引起散發(fā)性甲狀腺腫，因?yàn)槲胛镏泻蚯杷猁}，這是一種致甲狀腺腫物質(zhì)，吸煙者血清甲狀腺球蛋白水平要高于非吸煙者。
5.遺傳因素 Brix(1999)曾對(duì)非地方性甲狀腺腫流行地區(qū)的5000多例單卵雙生和雙卵雙生的同性別孿生子進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)單純性甲狀腺腫的遺傳易感性占82%，只有18%歸因于環(huán)境因素，該研究結(jié)果是散發(fā)性甲狀腺腫可由遺傳因素引起的重要證據(jù)。目前發(fā)現(xiàn)與散發(fā)性甲狀腺腫發(fā)病有關(guān)的遺傳因素有14q、多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫基因-1、3q26、Xp22、甲狀腺球蛋白基因等。
6.甲狀腺素需要量增加 在青春發(fā)育期或妊娠期，機(jī)體對(duì)于甲狀腺激素的需要量增加，甲狀腺激素的合成相對(duì)不足，可發(fā)生單純性甲狀腺腫。
7.其他疾病 皮質(zhì)醇增多癥、肢端肥大癥及終末期腎臟疾病患者可發(fā)生散發(fā)性甲狀腺腫。
二、發(fā)病機(jī)制
1.發(fā)病機(jī)制
散發(fā)性甲狀腺腫的發(fā)病機(jī)制目前尚無(wú)定論，可能有多種因素、多種機(jī)制參與作用。
(1)TSH的刺激：部分散發(fā)性甲狀腺腫患者存在碘攝入不足或攝入致甲狀腺腫藥物，甲狀腺激素合成下降，反饋性刺激垂體分泌TSH增加，TSH刺激甲狀腺細(xì)胞增生肥大，這部分患者補(bǔ)充碘劑或甲狀腺素可抑制TSH。
(2)甲狀腺對(duì)TSH的敏感性增加：多數(shù)散發(fā)性甲狀腺腫患者血清T3、T4水平正常，血清TSH水平正常，合理的解釋是部分亞群的甲狀腺濾泡細(xì)胞對(duì)TSH刺激的敏感性增加，對(duì)于這部分病人補(bǔ)充碘劑或甲狀腺素不能抑制TSH。
(3)TSH類似物質(zhì)：有相當(dāng)一部分散發(fā)性甲狀腺腫病人體內(nèi)可檢測(cè)到甲狀腺生長(zhǎng)刺激抗體(growth-stimulating Abs)、甲狀腺刺激多肽(thyroid-stimulating peptides)，這些物質(zhì)有類似TSH的作用，但不依賴TSH受體。
(4)生長(zhǎng)因子：在散發(fā)性甲狀腺腫的發(fā)生過(guò)程中，甲狀腺內(nèi)分泌、甲狀腺外旁分泌一些生長(zhǎng)因子可能參與作用。
①胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)：Minuto(1989)發(fā)現(xiàn)散發(fā)性甲狀腺腫病人體內(nèi)有免疫反應(yīng)性的IGF-1水平比正常人群升高2倍，而在Graves病病人體內(nèi)未升高。Maiorano(1994)研究發(fā)現(xiàn)散發(fā)性甲狀腺腫病人IGF-1水平升高主要位于甲狀腺濾泡細(xì)胞。體外細(xì)胞培養(yǎng)研究表明甲狀腺濾泡細(xì)胞能分泌IGF-1，但不依賴外源性IGF-1，說(shuō)明在甲狀腺增生性疾病中有自分泌IGF-I現(xiàn)象。體外及體內(nèi)研究還表明IGF-1與TSH協(xié)同刺激甲狀腺生長(zhǎng)及正常發(fā)揮功能，兩者缺一不可。甲狀腺自分泌IGF-1的調(diào)節(jié)與碘有關(guān)，缺碘時(shí)，甲狀腺濾泡細(xì)胞自分泌IGF-1增加。
②成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)：Thompson(1998)研究發(fā)現(xiàn)散發(fā)性甲狀腺腫濾泡細(xì)胞表達(dá)FGF-1、FGF-2及FGFR-1，且表達(dá)水平高于正常甲狀腺組織。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，F(xiàn)GF-1可以使甲狀腺重量明顯增加，使脫碘酶的活性降低。
?、坜D(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)：體外細(xì)胞培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)TGF-β對(duì)甲狀腺濾泡細(xì)胞的生長(zhǎng)表現(xiàn)為抑制作用，但甲狀腺濾泡細(xì)胞分泌的TGF-β1可以加強(qiáng)濾泡周圍成纖維細(xì)胞的增生，使濾泡周圍間質(zhì)擴(kuò)展，從而導(dǎo)致散發(fā)性甲狀腺腫組織中常見的纖維變性和基質(zhì)的過(guò)度沉積。
④表皮生長(zhǎng)因子(EGF)：體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明，EGF可刺激甲狀腺濾泡細(xì)胞的增生，TSH可以加強(qiáng)EGF與甲狀腺細(xì)胞表面的EGF-R結(jié)合，同時(shí)可加強(qiáng)EGF對(duì)甲狀腺細(xì)胞的有絲分裂。
?、菅苌梢蜃樱杭谞钕贋V泡上皮增生需要血管床的增生，以維持營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)。因此，在散發(fā)性甲狀腺腫發(fā)生過(guò)程中有血管生成因子參與作用。甲狀腺濾泡細(xì)胞可通過(guò)旁分泌FGF，刺激內(nèi)皮細(xì)胞增生。體外實(shí)驗(yàn)表明TSH可刺激甲狀腺細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)增加，從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生。
⑥內(nèi)皮素(endothelin，ET)：ET-1主要由血管內(nèi)皮合成，ET-2、ET-3主要由血管平滑肌細(xì)胞合成。ET的受體有ETA和ETB。ETA在血管平滑肌細(xì)胞上表達(dá)，參與血管收縮。ETB在血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)，參與一氧化氮(NO)、前列腺環(huán)素和利尿鈉多肽(natriurotic peptide，ANP)的生成的作用。一氧化氮合成酶基因(NOS I，NOSⅢ)表達(dá)水平可上升，如加入NOS抑制物，可降低血管的增生。體外實(shí)驗(yàn)顯示ANP可以抑制甲狀腺細(xì)胞釋放甲狀腺球蛋白，而TSH可以下調(diào)甲狀腺細(xì)胞ANP受體的數(shù)目。另外，ET-1和ANP都可以調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞VEGF的合成，ET-1刺激VEGF的合成，ANP則抑制VEGF的合成。因此，在甲狀腺腫的發(fā)生過(guò)程中，VEGF、ET-1、ANP相互作用，共同調(diào)節(jié)血管生成。
?、吒渭?xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)：甲狀腺細(xì)胞可以分泌HGF，而HGF是甲狀腺細(xì)胞強(qiáng)烈的有絲分裂原。
在地方性甲狀腺腫的發(fā)病機(jī)制中，缺碘引起的TSH水平的升高起著關(guān)鍵作用，而對(duì)于散發(fā)性甲狀腺腫，血清TSH水平一般不升高，TSH與多種生長(zhǎng)因子相互作用，從而決定散發(fā)性甲狀腺腫的發(fā)生、發(fā)展。細(xì)胞內(nèi)碘水平較低可能是散發(fā)性甲狀腺腫的結(jié)果，而非誘因。
(5)自身免疫 散發(fā)性甲狀腺腫組織可表達(dá)HLA-DR抗原，表達(dá)HLA-DR抗原的上皮細(xì)胞可以自身遞呈抗原，激發(fā)自身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生自身抗體，這些自身抗體具有刺激甲狀腺細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。
2.病理
本病的組織學(xué)改變視病因及病期有一定差異。在早期，甲狀腺呈彌漫性輕度或中度增生腫大，血管增多、腺細(xì)胞肥大。當(dāng)疾病持續(xù)或反復(fù)惡化及緩解時(shí)，甲狀腺因不規(guī)則增生或再生，逐漸出現(xiàn)結(jié)節(jié)。隨病情發(fā)展，由于腺泡內(nèi)積聚大量膠質(zhì)(膠性甲狀腺腫)，形成巨大腺泡，濾泡上皮細(xì)胞呈扁平，腺泡間結(jié)締組織和血管減少。至后期，部分腺體可發(fā)生壞死、出血、囊性變、纖維化或鈣化，此時(shí)甲狀腺不僅體積顯著增大，且有大小不等，質(zhì)地不一的結(jié)節(jié)。甲狀腺結(jié)構(gòu)和功能的異質(zhì)性，一定程度功能上的自主性是本病后期的特征。
