中老年男子部分性雄激素缺乏綜合征一般治療
一、治療
睪酮補充治療為試驗性質(zhì)，療程3個月，如果癥狀改善，可長期應(yīng)用;如無效，應(yīng)即停止治療。
1.睪酮補充治療的常用制劑
(1)皮膚貼劑：
有陰囊皮膚和非陰囊皮膚貼劑2種，已獲FDA批準(zhǔn)。2種貼劑均能模擬T分泌的晝夜節(jié)律釋放T，提供更符合生理劑量的T。由于陰囊皮膚含有較高的5α-還原酶2活性，能將皮膚吸收的睪酮轉(zhuǎn)化為DHT，因此，在應(yīng)用陰囊貼劑期間，DHT的濃度是過高的，可比正常男子高12倍，這種超生理性高濃度DHT是否對前列腺或其他組織產(chǎn)生不良影響，尚待進一步觀察。
(2)口服制劑：
首選十一酸睪酮口服劑(商品名安特爾)，甲睪酮由于有嚴(yán)重的肝毒性，不適宜用于長期睪酮補充治療。安特爾口服后在小腸吸收，經(jīng)過淋巴系統(tǒng)進入血液循環(huán)。因而避開了肝臟分解的首過效應(yīng)。雖然腸道吸收的具體步驟未明，但是通過測定口服同位素標(biāo)記安特爾的放射性活性，可以了解安特爾的吸收和轉(zhuǎn)運過程。動物實驗安特爾口服后2.5～5h胸導(dǎo)管淋巴液和血漿的放射性同時達峰濃度，4.5～7h后尿中放射性強度達到高峰，24h尿中排出口服劑量的40%。正常男子口服安特爾后血漿T的達峰時間在1～8 h之間，平均4h，約在10h恢復(fù)到原來水平，顯示有較大的個體差異。睪丸功能減退患者在采用安特爾治療期間，開始2～3周血漿T和E2水平逐漸上升，并達到坪高。此后即長期保持穩(wěn)定。常用劑量為80～160mg/d，分2次飯后口服。
(3)肌注制劑：
常用的肌注制劑包括環(huán)戊丙酸睪酮、庚酸睪酮和十一酸睪酮注射液，劑量100～200mg，每2周肌注1次。庚酸睪酮200mg單劑肌注后，吸收迅速，6h血漿T水平已達正常范圍，24h達峰，以后逐漸下降，13天已降至正常范圍下限。
2.睪酮補充治療的療效
睪酮補充治療后體能和精力改善，瘦體量(1ean body mass)增加，骨質(zhì)礦化增加，腹部脂肪沉積減少，性功能改善，血漿T升至正常水平、E2和DHT水平升高2倍、促性腺激素水平下降。一組23例平均年齡56±13歲的睪丸功能減退患者口服安特爾40mg/d，每8小時1次，療程60天以上，結(jié)果在治療期間勃起功能、性欲和體能全面恢復(fù)正常者占39%，只有性欲和體能恢復(fù)者占22%，其余39%無效。在一項雙盲安慰劑交叉對照的臨床試驗中，13例57～76歲男子血清T≤13.9nmol/L，每周肌注庚酸睪酮100mg或安慰劑各3個月，結(jié)果注射睪酮期間血清T的最低水平為19.6±0.7nmol/L，3個月治療結(jié)束時，瘦體量顯著增加，尿羥脯氨酸排量顯著減少，血球比積顯著升高，總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)顯著降低。
3.睪酮補充治療的安全性問題
T對身體的多個系統(tǒng)或器官有影響，包括紅細(xì)胞生成、鈣內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、骨骼礦化、脂質(zhì)代謝、糖代謝、肝功能和前列腺。在長期睪酮補充治療時，可能發(fā)生的最重要不良反應(yīng)是肝功能損害、脂質(zhì)代謝紊亂和前列腺增生等問題。
(1)肝功能損害：
已經(jīng)證明具有肝毒性的睪酮制劑幾乎毫無例外地是17-烷基化睪酮口服制劑，如甲睪酮、氟甲睪酮(氟羥甲基睪酮)和類似的其他制劑。這些睪酮制劑已不用于長期睪酮補充治療。安特爾不是17-烷基化結(jié)構(gòu)，沒有肝毒性，注射用的環(huán)戊丙酸睪酮和庚酸睪酮也沒有肝毒性。
(2)脂質(zhì)代謝系亂：
前面已經(jīng)提到，睪酮補充治療可引起總膽固醇和LDLC水平下降，這一點已得到了證實。有關(guān)T和心肌梗死關(guān)系的研究提示，血清T水平降低是冠狀動脈硬化的一個危險因素。復(fù)習(xí)已發(fā)表的研究，各種雄激素[T，F(xiàn)T，DHEA，DHEAS和(或)△4A]和冠狀動脈病變相關(guān)性的30篇文獻，其中18篇的結(jié)果是雄激素與冠狀動脈病變呈負(fù)相關(guān)，11篇的結(jié)果是二者無關(guān)聯(lián)，只有1篇是腎上腺雄酮與血管造影顯示的冠心病呈正相關(guān)。因此，大多數(shù)研究提示睪酮補充治療不會增加冠狀動脈硬化的危險性，反而會有益處。
(3)前列腺增生：
前列腺是一個雄激素依賴性器官，老年人的前列腺增生肥大，并有可能壓迫尿道，引起排尿困難。因此。睪酮補充治療是否會促進前列腺增生或誘發(fā)前列腺癌，是睪酮補充治療過程中備受關(guān)注的問題。在正常成年男子，前列腺上皮細(xì)胞不斷地自我更新，上皮細(xì)胞死亡和新生的速率保持平衡.使前列腺既不萎縮，也不過度增生。如果一個成年男子施行去勢手術(shù)，血漿T水平迅速降至1.0ng/ml以下，前列腺的分泌性上皮細(xì)胞大部分凋亡，前列腺容積迅速縮小。提示分泌性上皮細(xì)胞是雄激素依賴性的，而基礎(chǔ)上皮細(xì)胞(可能是一種干細(xì)胞)則不依賴于雄激素。分泌性上皮細(xì)胞還受許多生長因子的調(diào)節(jié)，如表皮生長因子(EFG)、變形生長因子-β(TGF-β)、成纖維細(xì)胞生長出因子(FGF)、神經(jīng)生長因子(NGF)以及IGF-I和IGF-Ⅱ等。這些生長因子通過旁分泌、自分泌和內(nèi)在分泌(intrasecretion)方式起作用。血液循環(huán)中的T彌散進入分泌性上皮細(xì)胞，75%以上被5α-還原酶2催化為DHT，然后進入細(xì)胞核與雄激素受體結(jié)合，激活蛋白合成(分泌性蛋白、酶、生長因子等)過程。
在1個對照研究中，睪丸功能減退患者在睪酮補充治療6～12個月后，直腸B超測量前列腺容積為19.9～22.8 ml，比不治療組(11.0～13.5ml)顯著增大，但與年齡匹配的正常男子比較，無顯著差異。血清前列腺特異抗原(PSA)濃度治療組(0.88～1.10μg/L)與正常組(0.91～1.14μg/L)比較無差別，但是顯著高于未治療組(0.55～0.73μg/L)。3組間的尿流率和尿流指數(shù)無差異。因而睪丸功能減退患者接受睪酮補充治療不會引起前列腺過度增生。一組35例睪丸功能減退男子口服安特爾80～200mg/d，療程長達10年，未發(fā)現(xiàn)肝功能損害，指檢未發(fā)現(xiàn)前列腺癌。
二、預(yù)后
目前的證據(jù)，睪酮補充治療后前列腺會有輕度增生，但是一般不會影響排尿。尚沒有證據(jù)顯示睪酮補充治療會引發(fā)前列腺癌，但是會刺激前列腺癌生長，已有前列腺癌的患者禁用睪酮補充治療。
