一、先天性膽道閉鎖發(fā)病原因
目前病因尚無明確結論，在病因方面有諸多學說如先天性發(fā)育不良學說、血運障礙學說、病毒學說炎癥學說、胰膽管連接畸形學說、膽汁酸代謝異常學說免疫學說等等。病因是一元論，還是多元論至今尚無定論。
早年認為膽道閉鎖的發(fā)生類似十二指腸閉鎖的病因膽道系的發(fā)育過程，為先天性膽管發(fā)育異常，亦經(jīng)過充實期、空泡期和貫通期三個階段胚胎在第4～10周時膽管系統(tǒng)如果發(fā)育紊亂或停頓，即可形成膽道閉鎖畸形?？墒菑默F(xiàn)實觀察有許多不符之處，首先在大量流產(chǎn)兒和早產(chǎn)兒的解剖中，從未發(fā)現(xiàn)有膽道閉鎖;其次常見的先天發(fā)育異常，如食管閉鎖、肛門閉鎖等多伴有其它畸形，而膽道閉鎖恒為一種孤立的病變，很少伴發(fā)其他畸形罕有伴同胰管閉鎖是明顯的對比。黃疸的延遲發(fā)病和完全性膽汁郁積的漸進性征象(大便從正常色澤變?yōu)榛野咨?，就此懷疑膽道閉鎖不是一種先天發(fā)育畸形而是在出生前后不久出現(xiàn)的一種疾病。
對大量流產(chǎn)或早產(chǎn)兒膽道系統(tǒng)的解剖卻并未發(fā)現(xiàn)過膽道閉鎖，相反近年研究有更多證據(jù)支持此病為后天形成。近年發(fā)現(xiàn)：①第一次排出的胎糞常是正常色澤，提示早期的膽道是通暢的;個別病例在出現(xiàn)灰白色糞便之前，大便的正常顏色可以持續(xù)2個月或更長時間肝門區(qū)域的肝內膽管亦是開放的，以上現(xiàn)象提示管腔閉塞過程是在出生之后發(fā)生和進展的。②特發(fā)性新生兒膽汁郁積的組織學特征具有多核巨細胞性變。有的病例曾作多次肝臟活組織檢查，先為新生兒肝炎后發(fā)展為膽道閉鎖，尤其在早期(2～3個月前)作活檢者。③從肝外膽道閉鎖病例所取得的殘存膽管組織作病理檢查往往發(fā)現(xiàn)肝臟組織呈炎癥性變化，肝門及膽管周圍有炎癥細胞浸潤，肝小葉發(fā)生微小膿灶或局限性壞死，膽管閉塞處肉芽組織形成，或在直視或鏡下可見到中心部萎陷的管道結構或腺樣結構含有細小而開放的管腔。因此認為膽道閉鎖是由于傳染性、血管性或化學性等因素，單一或合并影響在宮內胎兒的肝膽系統(tǒng)由于炎性病變大的膽管發(fā)生管腔閉塞、硬化或部分消失，病變可進展至出生之后由于不同的病期長短和肝內病變的嚴重程度，肝外膽管可全部、部分或一段閉塞此概念是新生兒肝炎與膽道閉鎖屬于同一范疇是一種新生兒梗阻性膽道疾病，可能與遺傳、環(huán)境和其它因素有關因而，膽道閉鎖與新生兒肝炎兩者的鑒別非常困難，且可以同時存在或者先為肝巨細胞性變而發(fā)展為膽道閉鎖。原發(fā)病變最可能是乙型肝炎，它的抗原可在血液中持續(xù)存在數(shù)年之久因此母親可為慢性攜帶者，可經(jīng)胎盤傳給胎兒，或胎兒吸入母血而傳染在病毒感染之后，肝臟發(fā)生巨細胞性變，膽管上皮損壞導致管腔閉塞，炎癥也可產(chǎn)生膽管周圍纖維性變和進行性膽道閉鎖。
因此現(xiàn)在認為膽道閉鎖可能是一種與嬰兒肝炎病理過程相似的獲得性疾病。出生后所見的膽道閉鎖是炎癥過程的終末階段和結局，炎癥破壞致使膽管纖維瘢痕化并且閉塞。引起炎癥的病因以病毒感染為主，如乙肝病毒、巨細胞病毒等，也可能是風疹病毒、甲型肝炎病毒或皰疹病毒。有學者提出胰膽管匯合部位異常也可能是膽道閉鎖發(fā)生的先天性因素。
本病的病因雖多，但最終結果是膽汁排泄通路梗阻，出現(xiàn)阻塞性黃疸。近期研究表明，肝內、外膽道的發(fā)育為兩個來源，從而可以解釋膽道閉鎖者膽囊以下管道可以通暢，而肝膽管以上管腔纖維化致閉鎖的情況。
二、發(fā)病機制
本病由于膽道阻塞，膽汁淤積，使肝實質受損。早期肝可輕度腫大，數(shù)個月后即可發(fā)展為嚴重膽汁性肝硬化，肝臟明顯腫大，質地變硬，表現(xiàn)為褐綠色，呈細顆粒狀或結節(jié)狀。切面可見網(wǎng)絡狀灰白色結締組織增生。顯微鏡下，肝小葉被增生的纖維組織條索分隔變形，大小不等，形狀不一，中央靜脈偏位或不清，肝細胞索排列紊亂，肝血竇擴張或變窄。肝細胞有膽汁沉著，呈均勻黃染、細顆粒狀或粗顆粒狀。全部病例可見肝細胞空泡樣變性、肝細胞腫脹、肝細胞增生和庫普弗細胞動員象。與此相反，新生兒肝炎的肝臟特征是小葉排列紊亂，同時有肝組織壞死，多核巨細胞和單核細胞浸潤，膽管纖維增生較少，但兩者有時難鑒別。Kasai認為膽道閉鎖的病理過程本質上是一種硬化性膽管炎，侵犯肝內、肝外膽管系統(tǒng)。常呈節(jié)段性，亦可發(fā)生在肝門部。肝內膽管，尤其是微細膽管常不受累。肝內型病理改變在出生后2～3個月可表現(xiàn)為膽汁滯留、肝硬化，出生5～6個月，多數(shù)小葉間膽管破壞消失，小膽管排列不整齊，狹窄或閉鎖，新生膽管明顯減少，在匯管區(qū)域幾乎見不到膽管。發(fā)生炎癥的膽管可以完全或部分梗阻，梗阻的近端可以擴大，形成囊腫，這種病理改變如在生后3個月內形成肝外引流，則可發(fā)生可逆性改變。肉眼觀察到肝外膽管表現(xiàn)為可以完全缺如，正常膽管被纖維索取代，殘存未閉的膽總管形成一個兩端閉塞的小囊等。膽囊可未發(fā)育萎陷，或內含“白膽汁”。在肝門部相當正常左右肝管匯合處有一三角形纖維塊結構，通過連續(xù)切片發(fā)現(xiàn)其中有殘存未閉的膽管。這些結構與肝內膽管通過一些樹樣結構相連，只要橫切此處纖維塊，就有可能使膽汁引流出來，此為行肝門空腸吻合術治療膽道閉鎖的基礎。肝外型膽管閉鎖的肝內膽管開放，而肝外部分或完全閉鎖。由于梗阻的部位和范圍不同，膽道閉鎖的病理改變也有差異。閉鎖的膽道在組織學上符合炎癥改變，有少許細胞浸潤的結締組織組成其內面覆蓋肉芽組織，在肉芽組織中可見到很多圓形細胞浸潤和吞噬膽色素的組織細胞，而具有內腔的膽總管見不到上述病理改變，組織學結構正常，其內襯以圓柱形上皮。有學者發(fā)現(xiàn)2/3以上的膽管閉鎖病兒有巨肝細胞出現(xiàn)，與新生兒巨細胞肝炎相似，故認為這兩種疾病有密切的關系。Hitch按肝組織結構的改變羅列了8項指標：①肝小葉結構變化;②肝細胞質腫脹;③匯管區(qū)炎癥;④膽液淤滯;⑤纖維化;⑥膽管增生;⑦巨細胞轉化;⑧髓外造血。后5項指標對于膽管閉鎖和新生兒肝炎差異是顯著的。電鏡檢查可見：肝細胞內可見較多的形態(tài)各異、大小不一、密度不均的高電子密度物質(electron dense material，EDM)，Kupffer細胞質內亦可見有EDM。有些毛細膽管附近細胞膜連接破壞，使細胞間隙局限性不規(guī)則擴大。微絨毛未見異常。與膽道閉鎖相比，新生兒肝炎患者肝組織內EDM較少，毛細膽管數(shù)量略少，管徑稍小，未見破壞現(xiàn)象，微絨毛則較多。目前學者們對膽道閉鎖電鏡所見解析不一，有待進一步研究。
Landing將新生兒肝炎綜合征和膽道閉鎖統(tǒng)稱為嬰兒阻塞性膽管病。根據(jù)病變累及部位分為4型：①當病變僅累及肝臟時為新生兒肝炎;②若炎癥累及肝外膽道而成狹窄但未完全阻塞者，即所謂膽道發(fā)育不良，有時這種病變可能逐漸好轉管腔增大，膽道恢復通暢。有時炎癥繼續(xù)發(fā)展導致膽道完全阻塞成為膽道閉鎖;③若阻塞在肝管或膽囊及膽總管的遠端則為“可治型”膽道閉鎖;④若肝外膽管嚴重受累，上皮完全損壞，全部結構發(fā)生纖維化膽管完全消失，僅有散在殘存粘膜者是“不可治型”膽道閉鎖。認為這種原因造成的膽道閉鎖占有80%病例，而純屬膽道先天性發(fā)育異常引起的膽道閉鎖僅有10%。先天原因造成者常伴有其它先天性畸形。最常見為多脾綜合征，其次為中腸旋轉不良、十二指腸前門靜脈、下腔靜脈缺如和原位錯位等。說明畸形與胚胎早期發(fā)育過程有關，無家族發(fā)病和孿生發(fā)病。
膽道分段 一般將膽道閉鎖分為肝內和肝外兩型。肝內型者可見到小肝管排列不整齊、狹窄或閉鎖。肝外型者為任何部位肝管或膽總管狹窄閉鎖或完全缺如。膽囊纖維化呈皺縮花生狀物，內有少許無色或白色粘液膽囊可缺如，偶爾也有正常膽囊存在。
Koop將膽道畸形分為三型：①膽道發(fā)育中斷;②膽道發(fā)育不良;③膽道閉鎖。此種分類對指導臨床，明確手術指征和估計預后，有一定的實用意義。
(一)膽道發(fā)育中
斷肝外膽管在某一部位盲閉不與十二指腸相通。盲閉的部位在肝管上段，則肝管下段和膽總管均缺如;也有肝管膽囊和膽總管上段均完整，盲閉部位在膽總管，僅其下段缺如以上兩種僅占5～10%病例。由于肝外膽管為一盲袋，內含膽汁說明與肝內膽管相通，因此可以施行肝外膽管與腸道吻合術。
(二)膽道發(fā)育不良
炎癥累及肝外膽道使膽管上皮破壞，發(fā)生纖維性變，管腔發(fā)生狹窄但未完全閉塞。有時這種病變可能逐漸好轉，管腔增大恢復通暢。有時炎癥繼續(xù)發(fā)展，使整個膽道系統(tǒng)完全阻塞近年主張施行肝門腸管吻合術治療這種病變。如果仔細解剖肝十二指腸韌帶，并追蹤至肝門區(qū)可在此纖維結締組織內發(fā)現(xiàn)有腔隙狹小的微細膽管，直徑約1～2mm的發(fā)育不良膽管。
(三)膽道閉鎖
肝外膽管嚴重受累膽管上皮完全損壞，全部結構發(fā)生纖維化，膽道完全消失在肝十二指腸韌帶及肝門區(qū)均無肉眼可見的腔隙管道，組織切片偶爾可見少量粘膜組織。此種病例是真正的膽道閉鎖。
肝臟病變：肝臟病損與病期成正比在晚期病例有顯著的膽汁性肝硬變、肝腫大、質硬呈暗綠色，表面有結節(jié)。肝穿刺組織在鏡檢下主要表現(xiàn)為肝內膽小管增生，管內多為膽栓，門脈區(qū)積存大量纖維組織肝細胞及毛細膽管內郁積膽汁，也可見到一些巨細胞性變，但不及新生兒肝炎為多后者膽小管增生和膽栓均相對地少見。膽道閉鎖的合并畸形比其它先天性外科疾病的發(fā)生率為低各家報告相差較大，在7～32%之間，主要是血管系統(tǒng)(下腔靜脈缺如十二指腸前門靜脈、異常的肝動脈)、消化道(腸旋轉不良)腹腔內臟轉位等。
先天性膽道閉鎖有多種分型方法，根據(jù)膽管閉鎖的病變范圍不同，病理分型：多以Gross的分型法，Kasai在Gross分型基礎上又分出許多新的亞型，臨床常用前者。
(1)Ⅰ型：
膽總管閉鎖，可有3種不同的解剖形態(tài)。肝管已形成，膽總管部分或全部缺如或閉鎖，因此肝外膽管成一盲袋，內有膽汁，有的亦有含膽汁的正常膽囊。此種類型可以施行膽管與消化管道吻合，肝內膽汁可由新的吻合口得以排到消化道，故稱之為“可吻合型”，此種類型約占膽道閉鎖的5%~10%。
(2)Ⅱ型：
肝管閉鎖，亦有3種不同的解剖形態(tài)，少數(shù)病例肝管閉鎖，但膽囊膽總管未閉與十二指腸相通。此三種類型均不能采用肝外膽道與腸道吻合的方法，故又稱“不能吻合型”占膽道閉鎖的絕大部分。
(3)Ⅲ型：
肝門部閉鎖，不論肝外膽道有無腔隙，因肝門內部膽管閉鎖無法與腸道做吻合，亦稱“不能吻合型”。
以往所謂的“不可吻合型”，其實在肝門區(qū)的膽管有各種表現(xiàn)。有時可見到大約1mm管徑的膽管分支;有時膽管的纖維結締組織條索與肝門部結締組織團塊和肝內肝纖維索相連。組織學發(fā)現(xiàn)幾乎全部病例都有微細開放的膽管，這是做肝門腸吻合的解剖學基礎，為不可治療的患者帶來了生存的希望。
