一、發(fā)病原因
19世紀(jì)人們即已觀察到急性腎炎與某些鏈球菌感染相關(guān)，但以后證實并非所有的鏈球菌感染都能導(dǎo)致急性腎炎，僅其中的致腎炎菌株才有此致病作用?，F(xiàn)知致腎炎菌株主要存在于β溶血性鏈球菌A組中，以12型為主，包括1，2，3，4，18，25，49，55，57和60型等，偶爾β溶血性鏈球菌C組或G組菌感染也可致病。這些致腎炎菌株引起的前驅(qū)感染主要為上呼吸道感染(如咽炎或扁桃體炎)，但皮膚感染(如膿皰瘡，經(jīng)常由A組49型菌引起)也很常見。導(dǎo)致機(jī)體免疫反應(yīng)的致病抗原是鏈球菌的哪些成分，至今未完全清楚。曾長期認(rèn)為是鏈球菌胞壁的M蛋白，但后來證實此抗原成分主要存在于胞膜或胞體中，如胞膜中的內(nèi)鏈素(endostreptosin)及胞體中的腎炎株伴隨蛋白(nephritic strain associated protein)。此外，有報告鏈球菌細(xì)胞外成分中的一種陽電荷抗原也可能致病。
二、發(fā)病機(jī)制
1.發(fā)病機(jī)制
(1)本病屬于免疫復(fù)合物型腎炎
用免疫熒光方法可在腎小球上查見不規(guī)則的顆粒狀沉積物(內(nèi)含IgG、C3、備解素及微量C1q和C4)。電鏡下可見此免疫復(fù)合物呈駝峰狀沉積于基底膜外，均從組織學(xué)上證實了免疫復(fù)合物存在。
抗原(鏈球菌某種成分)、抗體(免疫球蛋白)形成免疫復(fù)合物。本病患者急性期時，?？蓽y到血循環(huán)中免疫復(fù)合物(CIC)?？乖?、抗體量接近平衡，而且抗原量稍過剩時即形成大小適度的可溶性免疫復(fù)合物，在通過腎小球基底膜時滯留并沉積下來。另有學(xué)者認(rèn)為鏈球菌抗原成分能與血液中的纖維蛋白原相結(jié)合，而形成較大分子量的可溶性復(fù)合體，沉積于腎小球系膜區(qū)，引起該細(xì)胞炎癥反應(yīng)。
鏈球菌抗原的某些帶陽電荷成分，可通過電荷反應(yīng)與腎小球結(jié)構(gòu)相結(jié)合而形成“種植抗原”;MSAP可通過與腎小球上鏈激酶C受體相結(jié)合而“種植”;而ESS(P15.7～5.9)則可能通過類似植物血凝素的作用機(jī)理與GBM上某種糖蛋白相結(jié)合，這些種植抗原均可導(dǎo)致原位免疫復(fù)合物形成。
(2)自體免疫在急性腎炎發(fā)病中的作用：
這一可能性一直被人們關(guān)注，但缺乏有力的證據(jù)。有報道在2例具有本病典型臨床及病理診斷的急性腎炎病人中，查到血清DNA與抗DNA(單鏈及雙鏈)免疫復(fù)合物，且抗DNA抗體滴度升高。又有報道本病患者血中鏈球菌神經(jīng)氨酸酶(streptococcal neuraminidase)活性及游離神經(jīng)氨酸(neuraminic acid，即游離唾液酸)的水平均升高，表明致病鏈球菌的神經(jīng)氨酸酶可使唾液酸從血液免疫球蛋白或組織(包括腎小球)中釋放，導(dǎo)致自身免疫，或使正常IgG的抗原決定簇暴露，進(jìn)而形成抗自身IgG的抗體。
(3)低補(bǔ)體血癥：
早在1914年，Gunn已發(fā)現(xiàn)4例急性。腎炎患者呈低補(bǔ)體血癥。1935年Kellett進(jìn)一步指出急性腎炎時的低補(bǔ)體血癥是抗原、抗體反應(yīng)的結(jié)果;此外，鏈球菌的菌體外毒素可以直接通過旁路途徑激活補(bǔ)體;NSAP在腎小球血流中激活纖維蛋白酶原，形成纖維蛋白酶，后者可通過旁路途徑激活補(bǔ)體，引起炎癥過程。
急性腎炎起病后，血液中CH50、C3及C5均明顯下降，于6～8周恢復(fù)正常;C1q及C4稍有下降，其下降程度較C3輕，且很快恢復(fù)正常;B因子正常;血解素水平明顯而持久地下降，恢復(fù)竟比C3慢。應(yīng)用免疫熒光技術(shù)證實急性腎炎患者腎小球上有較大量的C3及備解素沉積，因此，大部分作者認(rèn)為本病補(bǔ)體主要是按旁路途徑激活，稱之為“旁路疾病”(alteRNAtive pathway disease)。但亦有人認(rèn)為2種激活途徑均可能存在于不同病人中。本病患者血清中含有激活并消耗補(bǔ)體的物質(zhì)，引起低補(bǔ)體血癥。研究工作證實C3NeF是C3轉(zhuǎn)化酶的抗體，故與本病補(bǔ)體旁路途徑激活的啟動有關(guān)。
補(bǔ)體系統(tǒng)激活后引起系列免疫病理改變，特別是上皮下免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體后形成的C5b-9(膜攻擊復(fù)合物)，在急性腎炎的發(fā)病中起著重要作用。
(4)免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)：
免疫復(fù)合物，特別是沉著在內(nèi)皮下及系膜區(qū)，能與循環(huán)中的細(xì)胞相接近的免疫復(fù)合物，可以通過免疫及化學(xué)的機(jī)制吸引循環(huán)中的炎癥細(xì)胞(中性白細(xì)胞、單核細(xì)胞)，這些炎癥細(xì)胞及病變的腎小球細(xì)胞又可以產(chǎn)生一系列炎癥介質(zhì)，如細(xì)胞因子、蛋白酶類及活化氧化代謝產(chǎn)物等引起腎小球炎癥變。1次致腎炎鏈球菌株感染后形成的免疫復(fù)合物沉著，腎小球尚有能力清除(主要通過系膜細(xì)胞吞噬作用)，中斷上述免疫-炎癥的惡性循環(huán)，使急性腎炎病變呈自限性。
2.病理改變
大體標(biāo)本顯示雙側(cè)腎臟明顯腫大可達(dá)正常人的2倍。光滑但呈灰白色，故稱大白腎。表面有散在出血點，切面皮質(zhì)和髓質(zhì)境界分明，錐體充血。
由于臨床表現(xiàn)輕重及病期不同，相應(yīng)組織學(xué)改變也各異。典型者呈彌漫性毛細(xì)血管內(nèi)增生性或系膜在增生性改變，少數(shù)屬膜增生性改變。起病1個月內(nèi)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞顯著增生或腫脹，充滿于腎小囊腔中，致使毛細(xì)血管腔狹窄甚至閉塞，伴有多核白細(xì)胞浸潤，故又稱滲出性腎小球腎炎，同時伴有淋巴細(xì)胞和CD4 淋巴細(xì)胞存在。腎小球基膜、腎小管正常。但在間質(zhì)中有多核、單核和T淋巴細(xì)胞浸潤，近年已得到重視，并證明與GFR下降有關(guān)。系膜區(qū)和基膜有免疫沉積物，C3、C4呈顆粒狀沉積，并有備解素存在，膜攻擊復(fù)合物(C5b-C9)在系膜區(qū)也以顆粒狀沉著而呈局限化，在毛細(xì)血管袢程度較經(jīng)。此外尚有IgG和IgM沉著，其中上皮下駝峰樣沉積物具有代表性。
免疫熒光檢查可見IgG、IgM、C3沿腎小球毛細(xì)血管周圍呈顆粒熒光狀，根據(jù)其形態(tài)不同分作：①星天型：占30%，多于起病2周內(nèi)出現(xiàn)。其特點是IgG、C3沿腎小球毛細(xì)血管周圍及系膜內(nèi)呈彌漫不規(guī)則顆粒沉積，間或有較大的毛細(xì)血管旁的沉積。②系膜型：占45%，多在發(fā)病后3～6周出現(xiàn)。IgG、C3主要沉積于腎小球系膜區(qū)軸部及蒂部，多數(shù)病預(yù)后較好。③蘊含環(huán)型：占25%。IgG、C3呈密集融合沉積于毛細(xì)管周圍，形成花環(huán)狀，而系膜內(nèi)沉積甚少，內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞明顯增生，部分毛細(xì)血管壁增厚，常使腎小球呈分葉狀。臨床上常有嚴(yán)重蛋白尿，遠(yuǎn)期預(yù)后甚差。
腎穿刺活體組織學(xué)檢查指征：急性鏈球菌感染后腎炎為一自限性疾病，通常臨床癥狀可在短期內(nèi)完全消失，但鏡下血尿和(或)蛋白尿可持續(xù)數(shù)月，多數(shù)預(yù)后良好，一般不需腎穿刺檢查。以下為腎活檢指征，以提供診斷及指導(dǎo)治療：①急性期血清補(bǔ)體正?；蛉朐貉a(bǔ)體降低，但2個月后其值仍持續(xù)降低，可通過腎活檢與狼瘡性腎炎或膜增生性腎炎鑒別。②起病3～4周后持續(xù)高血壓及大量蛋白尿者。③氮質(zhì)血癥加重，并伴有持續(xù)性高血壓，提示疾病發(fā)展迅速，腎損害加重，腎活檢查以證實新月體腎炎。
3.病理生理改變
(1)腎臟的病理生理改變：
急性腎炎時腎臟病理生理的改變與免疫介導(dǎo)所引起的腎小球毛細(xì)血管炎癥反應(yīng)有關(guān)。
?、倌I小球基底膜受中性白細(xì)胞及血管活性物質(zhì)及膜攻擊復(fù)合物的破壞(甚至在電鏡下呈現(xiàn)基底膜斷裂)，致使血管內(nèi)血漿蛋白及紅細(xì)胞、白細(xì)胞等逸至尿中。尿蛋白形成的另一個原因是腎小球毛細(xì)血管襻上噬液蛋白及硫酸糖胺聚糖的減少、濾過膜陰電荷屏障的破壞。
?、谀I小球毛細(xì)血管襻阻塞，腎小球濾過面積減少，故而引起腎小球濾過率下降，少尿及無尿，甚至氮質(zhì)血癥及尿毒癥。
?、蹜?yīng)用對氨基馬尿酸(PAH)清除率研究腎血流量證實，急性腎炎時腎血流量正常，甚至增加(因入球小動脈阻力下降)。因此，不同于慢性腎炎，本病腎臟并不處于缺血狀態(tài)。因腎血流量正常而腎小球濾過率下降，患者的濾過分?jǐn)?shù)(filtration fraction)下降。
?、苣I小管最大重吸收功能(TmG)僅輕度受損或正常，腎小球濾過率損害程度超過了腎小管受損程度。濾過的原尿量減少，且通過腎小管的時間延長;此外，腎小球毛細(xì)血管袢炎癥阻塞后，腎小管周圍毛細(xì)血管壓力下降。這2個因素均促使功能受損不嚴(yán)重的腎小管上皮可以充分重吸收原尿中的水和鈉，引起少尿及水、鈉潴留，腎臟鈉排泄分?jǐn)?shù)少于1%，此即“球管失衡狀態(tài)”。
⑤由于循環(huán)血容量擴(kuò)張，反射性引起血漿腎素活性及血管緊張素、醛固酮濃度下降，疾病恢復(fù)期則恢復(fù)正常;尿液中前列腺素PGE2及PGF2α和激肽釋放酶(kallikrein)水平持續(xù)下降。
(2)全身性病理生理改變：
中心環(huán)節(jié)是水鈉潴留，血容量擴(kuò)張。由此引起高血壓及水腫，嚴(yán)重時可引起高血壓腦病及心力衰竭等嚴(yán)重合并癥，是急性腎炎的主要死亡原因，因此，在急性腎炎的治療中控制血容量。排除體內(nèi)潴留的水、鈉是關(guān)鍵。
