帕金森病性癡呆疾病病因
(一)發(fā)病原因
迄今為止，原發(fā)帕金森病的病因仍不完全清楚，一般認為主要與年齡老化、遺傳和環(huán)境等綜合因素有關。病理改變主要是紋狀體中DA(多巴胺)含量明顯降低，引起DA系統(tǒng)與膽堿能系統(tǒng)平衡失調，膽堿能系統(tǒng)活動占相對優(yōu)勢，產生主要以黑質、蒼白球、尾狀核與殼核及藍斑為主的腦損害。
1.遺傳因素 部分病例(10%～15%)為常染色體顯性遺傳模式。但盡管基因研究已有所發(fā)現(xiàn)，學術界仍存在較多爭議，可能與多基因遺傳有關，目前尚難定論，有待進一步研究。
2.自由基損傷和氧化磷酸化缺失 目前實驗證明帕金森病人組自由基較對照組明顯升高，且線粒體復合體1氧化磷酸化缺陷，這些均與造成線粒體DNA以及其他大分子的損傷有關。
3.環(huán)境的危險因素 臨床和實驗研究證明一種叫1-甲基-4-苯基-1，2，3，6四氫吡啶(簡稱MPTP) 的物質中毒與帕金森病發(fā)病有關，目前已用NPTP制作帕金森病模型進行實驗研究。
總之，關于帕金森病發(fā)病機制的研究，雖然目前以黑質多巴胺神經元中65%～70%的變性、減少、脫失，造成紋狀體的多巴胺遞質減少，使紋狀體的多巴胺和乙酰膽堿(ACh)平衡失調而發(fā)病為主，但亦有研究證實腦內其他神經遞質如去甲腎上腺素(NE)5-羥色胺(5-HT)，γ-氨基丁酸(GABA)等也參與了發(fā)病過程。
(二)發(fā)病機制
由于帕金森病的病因迄今不明，則發(fā)病機制亦未十分清楚。目前認為主要是黑質多巴胺神經元變性、減少、脫失，使作用于紋狀體的DA遞質減少，造成紋狀體的DA和Ach平衡失調而發(fā)病。生化研究發(fā)現(xiàn)PD病人紋狀體中DA含量明顯減少。進一步研究表明，病人出現(xiàn)震顫麻痹癥狀與DA和Ach兩種神經遞質間平衡失調、膽堿能活動占優(yōu)勢有關。神經病理學家認為改變主要在中腦黑質致密部和腦橋藍斑。他們發(fā)現(xiàn)黑質和藍斑顏色變淺、變淡。顯微鏡下發(fā)現(xiàn)色素神經元變性、減少、脫失，并可見到游離的色素顆粒和星形細胞增生。具有特征性診斷意義的是于殘留的色素神經元見到細胞內包涵體——路易體(Lewy體)。其形態(tài)特點是在神經細胞內嗜伊紅的中心部周邊，圍以淺淡月暈樣結構。研究證明路易體包涵體是由細胞骨架蛋白異常所致泛素蛋白(Ubiquitin)和αβ晶格狀微絲蛋白等免疫細胞化學染色陽性物質。特別泛素蛋白染色陽性神經絲不僅見于黑質，也見于海馬CA2、3區(qū)，迷走神經背核、Meynert基底核和杏仁核。
近年來研究證實，多巴胺在胞質內蓄積可導致神經元死亡，囊泡單胺轉運蛋白對多巴胺神經元具有保護作用。研究人士利用大鼠動物模型和細胞培養(yǎng)、蛋白電泳技術進行實驗研究，結果證實，神經毒性物質MPP 與突觸前膜內的囊泡單胺轉運體有較強的親和力，它影響多巴胺在突觸囊泡的貯存，造成突觸體胞質的多巴胺增多，多巴胺通過自身氧化產生大量的自由基和醌類物質，導致多巴胺能神經元的退行性改變甚至死亡。然而，如果多巴胺與囊泡單胺轉運蛋白結合后進入酸性的分泌囊泡可以避免多巴胺的自身氧化。這個過程在神經保護機制上起了重要作用。研究人士又給大鼠腹腔內注射一定劑量的利舍平后可使其出現(xiàn)類帕金森病的癥狀，如骨骼肌僵硬強直、運動遲緩，這是由于利舍平抑制了囊泡單胺轉運蛋白的活動和功能。由此可推論囊泡單胺轉運蛋白的活動和功能受到抑制與帕金森病發(fā)病相關。為進一步證實上述研究結果，將其實驗室克隆的囊泡單胺轉運蛋白基因轉錄進成纖維細胞CHO內，結果發(fā)現(xiàn)，表達囊泡單胺轉運蛋白的成纖維細胞CHO能抵抗神經毒性物質MPP 的毒性，給神經介質多巴胺后，表達囊泡單胺轉運蛋白的成纖維細胞CHO胞質內多巴胺很少蓄積，細胞死亡率明顯低于未轉錄囊泡單胺轉運蛋白基因的成纖維細胞CHO。這些實驗研究結果進一步證實了多巴胺在胞質內的蓄積多少與神經元死亡率呈正相關，多巴胺在胞質內的蓄積可導致神經元死亡，可能與帕金森病的發(fā)病有關。而囊泡單胺轉運蛋白的功能與多巴胺在神經元的蓄積相關，它對多巴胺神經元具有保護作用。此研究為帕金森病的治療提供了新的理論依據，并對傳統(tǒng)的左旋多巴治療帕金森病提出了質疑。
