帕金森病性癡呆疾病病因
(一)發(fā)病原因
迄今為止，原發(fā)帕金森病的病因仍不完全清楚，一般認為主要與年齡老化、遺傳和環(huán)境等綜合因素有關。病理改變主要是紋狀體中DA(多巴胺)含量明顯降低，引起DA系統(tǒng)與膽堿能系統(tǒng)平衡失調(diào)，膽堿能系統(tǒng)活動占相對優(yōu)勢，產(chǎn)生主要以黑質(zhì)、蒼白球、尾狀核與殼核及藍斑為主的腦損害。
1.遺傳因素 部分病例(10%～15%)為常染色體顯性遺傳模式。但盡管基因研究已有所發(fā)現(xiàn)，學術界仍存在較多爭議，可能與多基因遺傳有關，目前尚難定論，有待進一步研究。
2.自由基損傷和氧化磷酸化缺失 目前實驗證明帕金森病人組自由基較對照組明顯升高，且線粒體復合體1氧化磷酸化缺陷，這些均與造成線粒體DNA以及其他大分子的損傷有關。
3.環(huán)境的危險因素 臨床和實驗研究證明一種叫1-甲基-4-苯基-1，2，3，6四氫吡啶(簡稱MPTP) 的物質(zhì)中毒與帕金森病發(fā)病有關，目前已用NPTP制作帕金森病模型進行實驗研究。
總之，關于帕金森病發(fā)病機制的研究，雖然目前以黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元中65%～70%的變性、減少、脫失，造成紋狀體的多巴胺遞質(zhì)減少，使紋狀體的多巴胺和乙酰膽堿(ACh)平衡失調(diào)而發(fā)病為主，但亦有研究證實腦內(nèi)其他神經(jīng)遞質(zhì)如去甲腎上腺素(NE)5-羥色胺(5-HT)，γ-氨基丁酸(GABA)等也參與了發(fā)病過程。
(二)發(fā)病機制
由于帕金森病的病因迄今不明，則發(fā)病機制亦未十分清楚。目前認為主要是黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元變性、減少、脫失，使作用于紋狀體的DA遞質(zhì)減少，造成紋狀體的DA和Ach平衡失調(diào)而發(fā)病。生化研究發(fā)現(xiàn)PD病人紋狀體中DA含量明顯減少。進一步研究表明，病人出現(xiàn)震顫麻痹癥狀與DA和Ach兩種神經(jīng)遞質(zhì)間平衡失調(diào)、膽堿能活動占優(yōu)勢有關。神經(jīng)病理學家認為改變主要在中腦黑質(zhì)致密部和腦橋藍斑。他們發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)和藍斑顏色變淺、變淡。顯微鏡下發(fā)現(xiàn)色素神經(jīng)元變性、減少、脫失，并可見到游離的色素顆粒和星形細胞增生。具有特征性診斷意義的是于殘留的色素神經(jīng)元見到細胞內(nèi)包涵體——路易體(Lewy體)。其形態(tài)特點是在神經(jīng)細胞內(nèi)嗜伊紅的中心部周邊，圍以淺淡月暈樣結(jié)構(gòu)。研究證明路易體包涵體是由細胞骨架蛋白異常所致泛素蛋白(Ubiquitin)和αβ晶格狀微絲蛋白等免疫細胞化學染色陽性物質(zhì)。特別泛素蛋白染色陽性神經(jīng)絲不僅見于黑質(zhì)，也見于海馬CA2、3區(qū)，迷走神經(jīng)背核、Meynert基底核和杏仁核。
近年來研究證實，多巴胺在胞質(zhì)內(nèi)蓄積可導致神經(jīng)元死亡，囊泡單胺轉(zhuǎn)運蛋白對多巴胺神經(jīng)元具有保護作用。研究人士利用大鼠動物模型和細胞培養(yǎng)、蛋白電泳技術進行實驗研究，結(jié)果證實，神經(jīng)毒性物質(zhì)MPP 與突觸前膜內(nèi)的囊泡單胺轉(zhuǎn)運體有較強的親和力，它影響多巴胺在突觸囊泡的貯存，造成突觸體胞質(zhì)的多巴胺增多，多巴胺通過自身氧化產(chǎn)生大量的自由基和醌類物質(zhì)，導致多巴胺能神經(jīng)元的退行性改變甚至死亡。然而，如果多巴胺與囊泡單胺轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合后進入酸性的分泌囊泡可以避免多巴胺的自身氧化。這個過程在神經(jīng)保護機制上起了重要作用。研究人士又給大鼠腹腔內(nèi)注射一定劑量的利舍平后可使其出現(xiàn)類帕金森病的癥狀，如骨骼肌僵硬強直、運動遲緩，這是由于利舍平抑制了囊泡單胺轉(zhuǎn)運蛋白的活動和功能。由此可推論囊泡單胺轉(zhuǎn)運蛋白的活動和功能受到抑制與帕金森病發(fā)病相關。為進一步證實上述研究結(jié)果，將其實驗室克隆的囊泡單胺轉(zhuǎn)運蛋白基因轉(zhuǎn)錄進成纖維細胞CHO內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，表達囊泡單胺轉(zhuǎn)運蛋白的成纖維細胞CHO能抵抗神經(jīng)毒性物質(zhì)MPP 的毒性，給神經(jīng)介質(zhì)多巴胺后，表達囊泡單胺轉(zhuǎn)運蛋白的成纖維細胞CHO胞質(zhì)內(nèi)多巴胺很少蓄積，細胞死亡率明顯低于未轉(zhuǎn)錄囊泡單胺轉(zhuǎn)運蛋白基因的成纖維細胞CHO。這些實驗研究結(jié)果進一步證實了多巴胺在胞質(zhì)內(nèi)的蓄積多少與神經(jīng)元死亡率呈正相關，多巴胺在胞質(zhì)內(nèi)的蓄積可導致神經(jīng)元死亡，可能與帕金森病的發(fā)病有關。而囊泡單胺轉(zhuǎn)運蛋白的功能與多巴胺在神經(jīng)元的蓄積相關，它對多巴胺神經(jīng)元具有保護作用。此研究為帕金森病的治療提供了新的理論依據(jù)，并對傳統(tǒng)的左旋多巴治療帕金森病提出了質(zhì)疑。
