非霍奇金淋巴瘤一般治療
非霍奇金淋巴瘤西醫(yī)治療
一、治療：
1.治療的原則和策略
NHL的治療在很大程度上取決于分型，特別是內(nèi)來(lái)源于B細(xì)胞的NHL除高度惡性外大多對(duì)化放療敏感，緩解期較長(zhǎng)，治愈率也較高;而T細(xì)胞來(lái)源的NHL除低度惡性外，雖然對(duì)放化療敏感，但較難長(zhǎng)期控制，生存率已較低。但這只是就目前的常規(guī)治療而言，高度惡性NHL由于增殖比較高，對(duì)化放療敏感程度也高，如能通過(guò)骨髓或造血干細(xì)胞移植和應(yīng)用集落刺激因子，采取強(qiáng)化治療，治愈可在相當(dāng)程度上提高。
我們可以將治療過(guò)程歸納為：
①第1階段盡可能除去腫瘤;
②此后進(jìn)入第2階段重點(diǎn)使病體力各方面得到恢復(fù)，特別看重免疫和骨髓功能;
③以后視情況再進(jìn)行強(qiáng)化治療;
④治療后同樣還是需要不斷提高病人的機(jī)體免疫狀況。而在治療腫瘤即祛邪的同時(shí)，注意保護(hù)病人的機(jī)體特別是免疫和骨髓功能、肝腎功能也是十分重要的。
治療失敗的主要原因：
①局部治療不徹底，或在不成功的治療后局部復(fù)發(fā);
②廣泛侵犯重要臟器;
③機(jī)體免疫功能嚴(yán)重受損給復(fù)發(fā)播散創(chuàng)造有利條件。
2.NHL治療方式
1)對(duì)于比較局限的腫瘤：特別是原發(fā)于某些臟器的結(jié)外NHL，可先進(jìn)行手術(shù)和(或)區(qū)域性放射治療，以后根據(jù)情況加用化療或生物治療。對(duì)于多數(shù)Ⅰ、Ⅱ期B細(xì)胞淋巴瘤和Ⅰ期T細(xì)胞淋巴瘤這一模式均可取得較高的治愈率。
2)對(duì)于已有播散的Ⅲ：Ⅳ期B細(xì)胞淋巴瘤或有明顯播散趨向的Ⅰ、Ⅱ期T細(xì)胞淋巴瘤先行化療比較有利，在播散趨向得到一定控制后，再采取必要的手術(shù)或放療加強(qiáng)局部或區(qū)域性控制。對(duì)于有較大腫塊(一般指腫瘤直徑≥10cm或縱隔腫塊超過(guò)胸腔橫徑的1/3)或空腔臟器如胃、腸等化療后再放療或手術(shù)可明顯降低復(fù)發(fā)及發(fā)生穿孔、出血、梗阻等并發(fā)癥的機(jī)會(huì)，常常是成敗的關(guān)鍵。
3)對(duì)于第1次治療失敗或治療后復(fù)發(fā)的病人：應(yīng)考慮采取強(qiáng)化治療加骨髓或造血干細(xì)胞移植。這些病例只有強(qiáng)化治療(高劑量化療加全淋巴結(jié)照射)才有可能爭(zhēng)取治愈的機(jī)會(huì)。
4)生物治療在NHL的治療具有一定地位：最近的資料說(shuō)明中度惡性NHL在8周CHOP化療中如再加干擾素α-2a可明顯提高5年治愈率。在我國(guó)，扶正中藥配合化放療也在一定程度上提高了遠(yuǎn)期治愈率。單克隆抗體利妥昔單抗(美羅華)對(duì)CD20陽(yáng)性的B淋巴瘤無(wú)論單藥或與CHOP方案聯(lián)合應(yīng)用均有突出療效。是近年來(lái)B淋巴瘤治療的重要進(jìn)展之一。
5)在某些全身性低度惡性NHL病人：機(jī)體免疫和腫瘤處在相對(duì)脆弱的平衡狀態(tài)。過(guò)分的治療不但不能提高治愈率，反會(huì)損傷機(jī)體的免疫功能。在這種情況下。小心觀察等待腫瘤肯定發(fā)展時(shí)再治療，即所謂的watch and wait，可使病人長(zhǎng)期帶瘤生存。
3.NHL的綜合治療方案
1)低度惡性淋巴瘤：
低度惡性的NHL多發(fā)生于高齡病人。典型代表為濾泡性小裂細(xì)胞型，半數(shù)以上進(jìn)展緩慢。
?、?、Ⅱ期病人化療及(或)放療均可收到比較好的療效。但對(duì)于Ⅳ期病人，特別是伴有骨髓受侵的病人，由于目前尚無(wú)肯定根治措施，很多學(xué)者主張觀察等待，待病情發(fā)展時(shí)再開始治療。這些病人有相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間(半數(shù)左右在1～3年，10%可以長(zhǎng)達(dá)5年以上)機(jī)體與疾病處于相對(duì)平衡狀態(tài)。但觀察與等待并不意味著是消極不進(jìn)行任何處理。對(duì)于這樣的病人，一方面盡可能減少對(duì)淋巴系統(tǒng)的刺激(如慢性感染、飲酒等);另一方面應(yīng)注意保護(hù)或提高病人的免疫功能(如避免過(guò)勞、不用能抑制免疫功能的藥物及激素等，適當(dāng)?shù)腻憻挿梅稣兴幖捌渌庖叽龠M(jìn)劑)。國(guó)內(nèi)外專家都有經(jīng)驗(yàn)可使相當(dāng)多的病人保持病情穩(wěn)定，約30%可有部分甚或完全緩解。
（1）治療方法：
A.放射治療：照射受侵的淋巴區(qū)，通常為35～50Gy，如配合全身化療可達(dá)根治性效果。
B.化學(xué)治療：主要根據(jù)是低度惡性的NHL在一定時(shí)間內(nèi)可轉(zhuǎn)化為惡性程度較高的類型，如大細(xì)胞或免疫母細(xì)胞型。在確診后6年有半數(shù)可發(fā)生這種轉(zhuǎn)化，尸檢資料可見(jiàn)90%的病例有部分病灶轉(zhuǎn)化為其他類型。故在病情進(jìn)展時(shí)應(yīng)給予適當(dāng)化療。
可選用的化療方案為COP、COPP，必要時(shí)可用CHOP，有效率為60%～90%。加用局部照射后相當(dāng)多的病人可長(zhǎng)期生存。前已述及Ⅰ、Ⅱ期病人絕大多數(shù)
可通過(guò)綜合治療治愈。Ⅲ期病人5年生存率在70%～75%，5～10年生存率60%，中數(shù)生存期7～8年。Ⅳ期病人預(yù)后較差。目前尚無(wú)充分資料證明通過(guò)化療能使生存率進(jìn)一步提高，但在病情發(fā)展時(shí)，為了緩解癥狀，應(yīng)及早給予化療及必要的其他治療。
C.干擾素及阿地白介素(白細(xì)胞介素-2)：已有資料說(shuō)明干擾素α和阿地白介素(白細(xì)胞介素-2)對(duì)低度惡性NHL有效，可以首選或在化療失敗時(shí)選用。由于有的研究說(shuō)明干擾素除通過(guò)免疫調(diào)節(jié)以外還具有促分化和細(xì)胞毒作用，所以也可與化療并用。
D.輔助應(yīng)用單克隆抗體：針對(duì)B淋巴瘤細(xì)胞表面CD20研制的單克隆抗體利妥昔單抗(美羅華)已經(jīng)在各國(guó)包括我國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并取得令人鼓舞的結(jié)果。我們?cè)?0例CD20 的NHL中應(yīng)用利妥昔單抗(美羅華)375mg/m2，每周滴注1次，連續(xù)4周后，14例PR，有效率46%。國(guó)外應(yīng)用利妥昔單抗(美羅華)和CHOP并用，在166位淋巴瘤病人中有效率在96%以上，生存時(shí)間也有延長(zhǎng)。新發(fā)展的單克隆抗體zevalin療效甚至超過(guò)利妥昔單抗(美羅華)，目前正在臨床試驗(yàn)中。
?。?）治療效果：如前所述，對(duì)低度惡性淋巴瘤不同專家對(duì)治療持不同意見(jiàn)。Rosenberg認(rèn)為對(duì)這類病人實(shí)際上任何治療都難達(dá)到完全治愈。但多數(shù)學(xué)者主張?jiān)谠缙?Ⅰ、Ⅱ期)應(yīng)首先采用放療。Ⅰ期照射受侵淋巴結(jié)區(qū)，Ⅱ期作全淋巴結(jié)照射，10年治愈率可達(dá)83%。Stanford大學(xué)對(duì)于Ⅲ期病人治療的報(bào)告也很受重視。他們對(duì)病人進(jìn)行仔細(xì)的分期檢查(半數(shù)作了開腹探查)，并進(jìn)一步將病人分為局限Ⅲ期(無(wú)B癥狀、侵犯部位小于5處、最大腫塊<10cm)和廣泛期。通過(guò)全淋巴結(jié)照射和部分病人全身照射 自體骨髓移植，局限期病人15年無(wú)病生存率達(dá)88%。其根據(jù)是復(fù)發(fā)病人多發(fā)生于淋巴結(jié)區(qū)，故全淋巴結(jié)照射可使病人治愈。但廣泛Ⅲ期的15年生存率則只有30%。
Bitran等應(yīng)用COPP治療34例，50%達(dá)完全緩解。CHOP方案對(duì)這一類病人的效果也較好，Mekelvey等最初報(bào)告，完全緩解率結(jié)節(jié)性低分化淋巴細(xì)胞型為76%，結(jié)節(jié)性混合細(xì)胞型為78%。而CHOP方案的結(jié)果則分別為71%和64%。Cabanillias等報(bào)告美國(guó)MD Aaderson醫(yī)院的結(jié)果，經(jīng)CHOP誘導(dǎo)緩解并給鞏固治療的病人5年無(wú)病生存率為67%，認(rèn)為較強(qiáng)的聯(lián)合化療比單藥或其他比較保守的治療要好。CHOP化療加放療，5年生存率為64%，而單放療的只有37%。
中晚期(Ⅲ、Ⅳ期)病人過(guò)去20年間已積累了很多經(jīng)驗(yàn)，這組病人應(yīng)以化療為主，而且通過(guò)強(qiáng)烈化療可使相當(dāng)部分病人得以治愈，但適當(dāng)配合放療，尤其是有較大腫塊的病人，仍然是成功的關(guān)鍵之一。美國(guó)NCI的首選方案是Pro-MACE/MOPP，然后再給達(dá)到完全緩解(CR)的病人全淋巴結(jié)照射24Gy，有78%的病人可達(dá)CR。CR病人4年無(wú)病生存率為86%，但有14%復(fù)發(fā)。C-MOPP，也是一個(gè)比較常用的方案，對(duì)于濾泡性混合細(xì)胞型的病人CR率為72%，中位緩解期為7年左右。先給CHOP-B以后再照射受侵淋巴結(jié)區(qū)的Ⅲ期病人CR率為74%，Ⅳ期為57%。4年生存率Ⅲ期病人為64%，Ⅳ期為48%。M-BACOD對(duì)于晚期濾泡性小裂細(xì)胞型的療效也較好，5年生存率為40%。
近年來(lái)有些新藥對(duì)低度惡性淋巴瘤有效。其他如Hainsworth等報(bào)告口服依托泊苷(鬼臼乙叉甙、VP-16)50mg/m2，1次/d，連用21天有效率達(dá)67%，中數(shù)緩解期為8個(gè)月。Similar等應(yīng)用口服蒽環(huán)類藥物伊達(dá)比星(4-去甲氧基柔紅霉素)治療低度惡性淋巴瘤均受到重視，可在對(duì)常用化學(xué)治療藥物耐藥時(shí)選用。
2)中度惡性淋巴瘤：
中度惡性淋巴瘤可占NHL的60%，比較典型的代表是彌漫性大細(xì)胞淋巴瘤。在西方國(guó)家大部分為B細(xì)胞來(lái)源，但可有20%為T細(xì)胞來(lái)源，這些病人有時(shí)被稱之為“外周T細(xì)胞淋巴瘤”。在這組病人中T、B來(lái)源并不是決定預(yù)后的主要因素。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，影響進(jìn)展性NHL預(yù)后的重要因素有：病人的一般狀況，腫塊是否超過(guò)10cm(特別是消化道的NHL)，多處(如2～3處)結(jié)外器官受侵、B癥狀(指發(fā)熱、盜汗及體重減輕)及血清乳酸脫氫酶是否超過(guò)4μmol(S.L)。年齡也是一個(gè)影響預(yù)后的因素，可能與對(duì)治療的耐受性有關(guān)。
傳統(tǒng)上對(duì)于局限期病人首先給予放療(35～40Gy/4～5周)，但英、美的權(quán)威單位都認(rèn)為即使照射45～50Gy，仍會(huì)有相當(dāng)多的病人在照射野內(nèi)復(fù)發(fā)。對(duì)于臨床分期為Ⅰ、ⅠE的病人，放療的5年生存率為65;對(duì)Ⅱ、ⅡE的病人則只有25%。經(jīng)過(guò)CT檢查或剖腹探查確定為Ⅰ期的病人，治愈率可達(dá)75%～100%。目前多數(shù)學(xué)者同意這組病人以綜合治療為主，放射加化療可在相當(dāng)程度上提高治愈率。
?。?）放射治療：在NCL對(duì)中、高度惡性淋巴瘤的改進(jìn)分期中，Ⅰ期病人根治性放射治療占有重要地位。所謂根治性照射是指腫瘤所在區(qū)域的照射劑量達(dá)到45～50Gy，并加下一淋巴區(qū)的預(yù)防性照射35～40Gy。對(duì)于Ⅱ、Ⅲ期病人則應(yīng)在化學(xué)治療之后作為鞏固治療，或在化學(xué)治療失敗時(shí)作為解救治療。
?。?）化學(xué)治療：
A.中度惡性的NHL的化療方案：一般完全緩解率在50%～80%，
與病人的病期、既往治療及各亞型有關(guān)。對(duì)于彌漫性組織細(xì)胞型，CHOP、COMA或COMLA方案的療效較好。其他如ProMACE-MOPP、CVP-ABP二組互不交叉耐藥的方案交替使用，以及BACOP等也都有很好的療效。
其他方案，如所謂的“第三代化療方案”——m-BACOD、COP-BLAM、MACOP-B及Pro-MAC/CytaBOM等療效也都比較肯定。但較近有不少資料說(shuō)明這些新方案的遠(yuǎn)期結(jié)果并不一定優(yōu)于CHOP和BACOP。近年來(lái)，很多研究單位對(duì)各種化療方案的近期和遠(yuǎn)期結(jié)果作了對(duì)比研究。
對(duì)晚期(Ⅲ、Ⅳ期)病人近十余年來(lái)在治療上也有較大的進(jìn)步，通過(guò)積極治療有50%以上可得治愈。常用方案為C-MOPP、BACOP及COMLA(或ACOMLA)。在治療策略上首先應(yīng)選用細(xì)胞周期非特異性藥物誘導(dǎo)緩解，以后再給細(xì)胞周期特異性的抗代謝物以清除骨髓中殘存的瘤細(xì)胞，這樣可使病人長(zhǎng)期完全緩解(CR)。比較新的化療方案尚有HOAP-bleo(阿糖胞苷、長(zhǎng)春新堿、多柔比星(阿霉素)、潑尼松及博來(lái)霉素)，主要用于CHOP治療后不能達(dá)CR的病人，在CHOP和HOAP-bleo以后也可換用IMVP16(異環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、依托泊苷(鬼臼乙叉甙))以進(jìn)一步鞏固及消除殘存的腫瘤細(xì)胞。
B.化療的劑量強(qiáng)度(dose intensity)：近年來(lái)對(duì)化療的劑量強(qiáng)度，即在一定時(shí)間內(nèi)按體表面積所給予的總劑量與療效的關(guān)系討論很多。費(fèi)施爾(Fisher)等對(duì)幾種化療方案CHOP、M-BACOD、MACOF和ProMACE-CytaBOM作了隨機(jī)對(duì)比研究，認(rèn)為這些方案對(duì)中度惡性淋巴瘤的療效差別不大。但Meyer等通過(guò)溫習(xí)以往大量文獻(xiàn)報(bào)告，14組共2300例淋巴瘤治療的結(jié)果，認(rèn)為化療藥物的劑量強(qiáng)度是最重要的決定因素，并且與遠(yuǎn)期生存相關(guān)。同樣，Kwak等復(fù)習(xí)美國(guó)斯坦福大學(xué)應(yīng)用CHOP、M-BACOP或MACOP-B等方案治療的115例，指出在前12周內(nèi)阿霉素的劑量強(qiáng)度與療效及遠(yuǎn)期生存相關(guān)。自體骨髓及造血干細(xì)胞移植對(duì)中度惡性淋巴瘤的治療有一定適應(yīng)證。一般在首次誘導(dǎo)達(dá)到完全緩解后開始效果最好。病人可得到高劑量強(qiáng)度的化學(xué)治療和全淋巴結(jié)照射或全身照射，提高治愈率。對(duì)于復(fù)發(fā)或治后達(dá)不到完全緩解的病例，也可通過(guò)自體骨髓移植或造血干細(xì)胞輸注給予高劑量化療及全淋巴結(jié)照射，從而達(dá)到較好的療效。集落刺激因子的廣泛應(yīng)用對(duì)劑量強(qiáng)度的提高也相當(dāng)有益。
C.輔助應(yīng)用干擾素：另一重要研究是Smalley等(1992)應(yīng)用CHOP加干擾素α2a(在每28天1周期的CHOP中于第22天給予600萬(wàn)U/m2，1次/d)治療晚期中度惡性NHL的對(duì)比研究，完全緩解率CHOP為29%，Ⅰ-CHOP為32%;2年生存率CHOP為46%，療效與遠(yuǎn)期生存相關(guān)。對(duì)于復(fù)發(fā)或治療后達(dá)到完全緩解的病例，可通過(guò)自體骨髓移植或造血干細(xì)胞輸注給予高劑量化療及全淋巴結(jié)照射，從而達(dá)到較好的療效。集落刺激因子的百分?jǐn)?shù)，Ⅰ-CHOP為71%;總生存率CHOP為79%，Ⅰ-CHOP為87%。在一定程度上說(shuō)明加用干擾素對(duì)近期和遠(yuǎn)期療效有益，但需進(jìn)一步觀察。
D.手術(shù)治療：對(duì)于消化道和泌尿生殖系統(tǒng)的中度惡性淋巴瘤如有可能仍主張采取手術(shù)治療。一方面可以消除大的腫塊減輕腫瘤負(fù)荷有利于進(jìn)一步化療;另一方面可避免穿孔、出血、高血尿酸等并發(fā)癥。
3)高度惡性淋巴瘤：
?。?）化學(xué)治療：高度惡性淋巴瘤以化療為主(表5)。Longo等對(duì)比了Pro MACE-MOPP和ProMACE-CytaBOM治療晚期彌漫性進(jìn)展型NHL的結(jié)果，認(rèn)為Pro MACE-CytaBOM的近期和遠(yuǎn)期結(jié)果均優(yōu)于前者。Carde等對(duì)比了CHVmP加放療和CHVmP-OB加放療，治療Ⅲ、Ⅳ期中度和高度惡性NHL的結(jié)果后者的完全緩解率較高，但生存率無(wú)差別。Fisher發(fā)表的多中心對(duì)比研究說(shuō)明第三代化療方案的療效與CHOP對(duì)比，并無(wú)顯著優(yōu)越性。在國(guó)際工作分類中Ⅰ.淋巴母細(xì)胞型和J.小無(wú)裂細(xì)胞型當(dāng)前治療比較困難。多數(shù)病人就診時(shí)已屬Ⅱ、Ⅲ期。治療上應(yīng)以化療為主，如第三代化療方案ProMACE-CytaBOM、CHOMP、APO等。淋巴母細(xì)胞型多數(shù)或早或晚將合并急性淋巴細(xì)胞白血病，應(yīng)按急性淋巴細(xì)胞白血病治療，采用LSA2-L2方案。
由于高度惡性NHL很多伴有中樞神經(jīng)受侵，故應(yīng)注意給予預(yù)防性鞘內(nèi)注射或全顱加全脊髓照射。自體骨髓移植及造血干細(xì)胞輸注在有條件時(shí)也可開展，在一定程度上提高了遠(yuǎn)期治愈率。
成人高度惡性淋巴瘤治療相當(dāng)困難，但化學(xué)治療對(duì)兒童病人療效較好，有效率可達(dá)85%～95%，大多在1年內(nèi)復(fù)發(fā)。目前較好的方案是LSA2-L2，對(duì)比較局限的病人可使90%長(zhǎng)期生存，廣泛期也有60%～80%長(zhǎng)期生存。另一方案APO療效也較好，2年生存率可達(dá)82%。但成人患者的療效則遠(yuǎn)遜于兒童。APO方案可使95%～98%患者達(dá)到CR，60%～75%長(zhǎng)期無(wú)病生存。Levine等將LSA2-L2方案做了適當(dāng)改進(jìn)，對(duì)成人淋巴母細(xì)胞淋巴瘤患者的CR率為73%，但有36%的CR病人可復(fù)發(fā)，中數(shù)生存期為3.5年。在化療后對(duì)受侵淋巴結(jié)區(qū)給予照射也正在研究，3年生存率可達(dá)56%。
淋巴母細(xì)胞型淋巴瘤大多是T細(xì)胞淋巴瘤，常發(fā)生于青少年和壯年，在病程中較早有骨髓受侵，發(fā)展迅速。常并有縱隔大腫塊和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵。其治療應(yīng)按預(yù)后不佳的急性淋巴細(xì)胞白血病(原淋巴細(xì)胞型)處理，即強(qiáng)烈化療誘導(dǎo)緩解，并給予較大腫塊以局部照射;以后在2～3年內(nèi)多次鞏固化療，以爭(zhēng)取及維持完全緩解，并最好給予預(yù)防性顱照射或脊髓腔內(nèi)甲氨蝶呤治療。例如Weinstein等先用長(zhǎng)春新堿、多柔比星(阿霉素)、潑尼松誘導(dǎo)緩解，以后每3周給予長(zhǎng)春新堿、多柔比星(阿霉素)、潑尼松、巰嘌呤(6-巰基嘌呤)、門冬酰胺酶及鞘內(nèi)甲氨蝶呤作為鞏固治療直到完全緩解，共維持到24個(gè)月。他們并同時(shí)給顱照射，在19例中18例達(dá)完全緩解，8例并曾作過(guò)縱隔照射。隨訪時(shí)間最短20個(gè)月，最長(zhǎng)72個(gè)月，只有3例中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)。估計(jì)2～6年生存率為63%。
Burkitt淋巴瘤原來(lái)發(fā)現(xiàn)于非洲，目前在世界各地均有散發(fā)病例。病人多為兒童，易侵犯面頸部和卵巢、骨及骨髓、腸道等。病程急驟，如不治療可迅速致命。Burkitt淋巴瘤屬于B細(xì)胞淋巴瘤。無(wú)論早、晚期最好的治療是化學(xué)治療。比較突出的方案是COM和COMP方案。如有腹部腫塊應(yīng)給予局部照射。齊勒(Ziegler)等報(bào)告完全緩解率為95%，其中半數(shù)以上可得治愈。
彌漫小無(wú)裂淋巴瘤(非Burkitt)也屬高度惡性，約占彌漫性淋巴瘤的百分之幾。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所主要應(yīng)用ProMACE方案治療，完全緩解84%，其中有14%后來(lái)復(fù)發(fā)，長(zhǎng)期生存率為67%。但這種小無(wú)裂淋巴瘤與Burkitt在病理上殊難鑒別。其要點(diǎn)是Burkitt淋巴瘤細(xì)胞高度均一，而此種則不均一。兩者臨床進(jìn)展都較快，增殖比例大。通過(guò)分子生物學(xué)檢查可進(jìn)一步鑒別，Burkitt淋巴瘤大都有(17/18)myc基因的重組，而非Burkitt小無(wú)裂淋巴瘤則無(wú)(0/11)。
皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的治療近來(lái)亦有一定進(jìn)展。Winkler和Bunn曾統(tǒng)計(jì)各種單藥和聯(lián)合化療方案對(duì)這類腫瘤的療效。但各種不同類型間差異很大。
目前認(rèn)為，對(duì)于局部病變以氮芥局部涂抹和電子束治療可以取得良好的效果，但對(duì)于皮損較重或有淋巴結(jié)、內(nèi)臟受侵的病人應(yīng)給予全身化療和必要的放射治療。美國(guó)NCI對(duì)于Ⅰ-Ⅱ期病例均先給局部氮芥涂抹(氮芥10mg溶于50ml水中涂于患處)或作電子束照射，總量3200cGy。對(duì)于Ⅲ-Ⅳ期病變則給電子束照射及CAPO化療。本院的方案亦相近，Ⅰ、Ⅱ期病變給予局部涂氮芥，1次/d，1年后改為隔天1次。如達(dá)完全緩解則只給予中藥扶正。如只達(dá)部分緩解則繼續(xù)涂藥，若病情發(fā)展則給COPP化療。Ⅲ-Ⅳ期病人的治療是局部氮芥加COPP化療共6周期。對(duì)完全緩解病人則只給中藥扶正，部分緩解病人則繼續(xù)給予COPP治療。我國(guó)創(chuàng)制的抗癌藥物嘧啶苯芥(合520，嘧啶苯芥)對(duì)皮膚T細(xì)胞淋巴瘤也有相當(dāng)好的療效，局部及全身給藥可使半數(shù)以上病人達(dá)到完全緩解。甘磷酰芥(M-25)對(duì)此病也有效，目前尚在進(jìn)一步觀察中。
高度惡性的淋巴瘤雖然對(duì)化療敏感，但有的遠(yuǎn)期療效不佳。大細(xì)胞免疫母細(xì)胞型的治療一般認(rèn)為和前述彌漫性組織細(xì)胞型(彌漫性大細(xì)胞型)的治療相同，療效也較好。因之目前較多的學(xué)者認(rèn)為，應(yīng)移入中度惡性組中去。
原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的淋巴瘤約占腦腫瘤的2%，也占全部淋巴瘤的2%。與免疫功能缺損有關(guān)的淋巴瘤侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)的較多，其中包括AIDS引起的淋巴瘤，應(yīng)歸入高度惡性。多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤為B細(xì)胞來(lái)源，常侵犯額葉或深部腦組織，可為多發(fā)性。臨床表現(xiàn)主要是頭痛、視力障礙(視物不清、復(fù)視等)、記憶力減退、惡心嘔吐、抽搐等。檢查可見(jiàn)視盤水腫，一側(cè)無(wú)力，視野缺損和腦神經(jīng)障礙。腦脊液蛋白增高，但細(xì)胞正常，CT或磁共振可顯示病灶。最好的治療是全顱照射40Gy，在原發(fā)病灶再加15Gy，由于脊髓受侵的機(jī)會(huì)只有4%，所以多數(shù)學(xué)者不主張脊髓預(yù)防性照射。但可加做全身化療如CHOP、高劑量甲氨蝶呤、DHAP(地塞米松、高劑量阿糖胞苷、順鉑)及羥基脲、丙卡巴肼(甲基芐肼)、洛莫司汀(CCNU)和潑尼松等。
?。?）放射治療：目前一般主張按以下原則實(shí)施放射治療。
A.發(fā)生于鼻咽和扁桃體的患者：應(yīng)照射整個(gè)咽淋巴環(huán)、雙頸淋巴區(qū)。鼻咽部惡性淋巴瘤還應(yīng)包括顱底。如中下頸部受侵，則加照同側(cè)或雙側(cè)腋下淋巴引流區(qū)。5～6周總劑量45～55Gy。發(fā)生于咽淋巴環(huán)的惡性淋巴瘤，約1/3可有腹腔內(nèi)淋巴結(jié)受侵;中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤防治研究所統(tǒng)計(jì)侵犯咽淋巴環(huán)的NHL100例，腹腔受侵的為34%。因此這類患者有必要加腹部照射或化療。
B.少數(shù)發(fā)生于消化道、泌尿道或脾臟的惡性淋巴瘤，在手術(shù)切除后也可照射局部、脾臟及鄰近淋巴區(qū)。單獨(dú)手術(shù)的療效很差，應(yīng)加用化療及放療。
C.發(fā)生于縱隔的腫瘤，往往易侵犯肺組織，應(yīng)首先開胸探查以明確侵犯范圍及病理類型，盡可能切除腫瘤。照射野除腫瘤所在區(qū)域外，還應(yīng)包括周圍一部分肺組織。在瘤體縮小后，應(yīng)適當(dāng)縮小照射野。
D.發(fā)生于骨的惡性淋巴瘤無(wú)論單發(fā)或多發(fā)，均可進(jìn)行放療。照射野包括受侵骨骼的全長(zhǎng)，但不超過(guò)關(guān)節(jié)面。
E.發(fā)生于神經(jīng)系統(tǒng)的惡性淋巴瘤，應(yīng)首先進(jìn)行探查明確病變范圍，并作減壓術(shù)。以后按受侵部位照射，一般因其向外轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)很少，可不作淋巴引流區(qū)照射。
F.蕈樣霉菌病應(yīng)用高能電子流全身照射效果亦很好，一般選用4Me(2～6Mev)，源皮距3m，在皮下0.5cm為最高能量區(qū)，在1cm內(nèi)能量可完全被吸收。每4～5周照射量30～40Gy，分前后野及二側(cè)野照射，每天劑量可由0.5Gy開始，根據(jù)反應(yīng)加至2Gy。照射時(shí)患者站立，足跟墊起，身體重要部位如晶體和指趾甲用1mm厚的鉛罩保護(hù)。全身照射后皮膚皺褶處如腋下、腹股溝、女性乳腺區(qū)、指縫、臀部皮膚皺褶等處劑量可略低，可再用100kV X線機(jī)加照空氣量5～6Gy。
?。?）手術(shù)治療：無(wú)論從患者能夠接受的程度和遠(yuǎn)期結(jié)果來(lái)看，在惡性淋巴瘤的治療中放射和藥物治療都占比較重要的地位，但外科治療仍有一定適應(yīng)證，特別是消化道和胸內(nèi)的淋巴瘤。其他結(jié)外惡性淋巴瘤如骨、腦、脊髓、乳腺等在必要和可能時(shí)，亦可手術(shù)治療。個(gè)別較大的淋巴結(jié)經(jīng)放射或化療縮小到一定程度后，由于大量纖維組織形成，血運(yùn)不佳，中心缺氧，因之很難再繼續(xù)縮小，在觀察一定時(shí)間后可手術(shù)切除。
4.NHL可能發(fā)生的一些特殊情況及其處理
1)上腔靜脈壓迫綜合征：
多發(fā)生于縱隔NHL。急性上腔靜脈壓迫征應(yīng)作為急癥處理，除給予氧吸入、利尿藥及氫化可的松以外，最好給予快作用的周期非特異性藥物，如氮芥、硝卡芥(消瘤芥)、環(huán)磷酰胺或多柔比星(阿霉素)等。最好不先做放療，因放療可能引起充血水腫，以致呼吸壓迫加重。但經(jīng)化療病情緩解后最好加用放療。注射化療藥物最好由下肢沖入，以免因上肢靜脈回流不暢而引起廣泛的靜脈內(nèi)膜炎。
2)椎管內(nèi)壓迫：
可作為首發(fā)癥狀，也可在治療過(guò)程中出現(xiàn)。脊髓急性受壓應(yīng)作為急癥處理。硬脊膜外的惡性淋巴瘤，可伴有或不伴有骨受侵或脊柱旁腫塊?；颊叽蠖喔斜惩础⒅w麻木、四肢無(wú)力、大小便失禁。腰椎穿刺可有壓迫的表現(xiàn)，通過(guò)CT、MRI或脊髓造影可以比較明確地定位。
一般應(yīng)立即進(jìn)行椎板切除，并取活檢，以解除脊髓的壓迫，爭(zhēng)取功能的恢復(fù)。以后給予放療每4周35～40Gy。如無(wú)條件手術(shù)，可給較大劑量的氮芥或環(huán)磷酰胺，以后再做放療。
3)感染：
很多患者到了晚期，免疫狀況低下，而很多抗腫瘤藥物和激素又都是免疫抑制藥，放療也有免疫抑制作用，特別是照射肺部時(shí)可使局部組織抵抗力低下，因之很易并發(fā)感染。比較重要的是一般細(xì)菌感染，真菌感染尤其是常見(jiàn)的白色念珠菌和新型隱球菌，主要好發(fā)部位是肺和腦膜。其次是病毒感染，尤其是青年患者很容易發(fā)生帶狀皰疹。
處理原則首先是應(yīng)當(dāng)重視扶正治療和皮膚、呼吸道及消化道的衛(wèi)生。一旦發(fā)生，則應(yīng)給予及時(shí)處理。呼吸道的一般感染通常給予中藥野菊花、金銀花、薄荷煎劑霧化吸入，服用或注射根據(jù)病原菌選擇適當(dāng)?shù)目股亍Ｕ婢腥緞t需給予氟康唑或酮康唑等。帶狀皰疹一般主要是預(yù)防繼發(fā)感染，近來(lái)有人報(bào)道干擾素、阿糖胞苷具有抗病毒作用，同時(shí)對(duì)淋巴瘤等亦有抑制作用，對(duì)于惡性淋巴瘤并發(fā)的帶狀皰疹也起到較好的治療作用。
4)發(fā)熱：
惡性淋巴瘤的發(fā)熱有時(shí)在鑒別上很困難，究竟為全身癥狀之一，還是合并感染，需要經(jīng)過(guò)比較全面的檢查(包括細(xì)致的查體和各項(xiàng)常規(guī)檢查、血和尿培養(yǎng)、胸片、腹部CT、肝功能、抗鏈球菌溶血素“O”凝集試驗(yàn)、細(xì)胞免疫檢查等)及觀察始能肯定。
對(duì)于長(zhǎng)期不明原因的發(fā)熱，很多單位試用廣譜抗生素及氫化可的松靜脈滴注，連續(xù)3～5天，以保護(hù)患者避免過(guò)分消耗。小劑量的抗過(guò)敏藥及解熱藥如異丙嗪(非那根)、氯苯那敏(撲爾敏)、吲哚美辛(消炎痛)、孕烯諾龍(抗炎松)等亦可達(dá)到退熱的目的。但這些治療常?？梢匝谏w矛盾，因之只能暫時(shí)應(yīng)用。中藥清熱解毒和滋陰涼血中藥對(duì)退熱有一定的作用。
5)貧血：
惡性淋巴瘤的嚴(yán)重貧血，常常是預(yù)后不佳的表現(xiàn)。處理上除給予輸血以外應(yīng)盡量查明有無(wú)骨髓受侵、溶血等因素，根據(jù)情況給予治療。骨髓受侵時(shí)，可用合并化療，但劑量應(yīng)偏低。有溶血因素時(shí)可給予腎上腺皮質(zhì)激素類藥物治療。如有脾功能亢進(jìn)，則應(yīng)考慮手術(shù)。扶正中藥及睪丸激素對(duì)糾正患者的慢性貧血有益，但根本的治療還是對(duì)腫瘤的充分控制，從而促進(jìn)患者的貧血得到糾正。必要時(shí)可選用紅細(xì)胞生成素(EPO)，對(duì)糾正腫瘤病人的貧血有良好作用。
6)血尿酸升高、尿酸結(jié)晶：
惡性淋巴瘤在晚期或經(jīng)有效治療后可有血尿酸升高和尿內(nèi)排出量增多，甚至在泌尿系統(tǒng)形成結(jié)晶導(dǎo)致梗阻、無(wú)尿。
在治療前應(yīng)當(dāng)常規(guī)檢查腎功能、血尿酸和尿常規(guī)。對(duì)于病變廣泛或血尿酸較高的患者，在治療前及治療中應(yīng)服用別嘌醇100mg，4次/d，并保證有足夠的液體攝入。服用堿性藥物對(duì)防止尿酸結(jié)晶也有幫助。
7)穿孔、出血：
胃腸道惡性淋巴瘤在病情發(fā)展和治療過(guò)程中可發(fā)生穿孔、出血。所以應(yīng)當(dāng)警惕和預(yù)防這種可能。一般治療應(yīng)緩慢進(jìn)行，而不要給予沖擊治療，以促使機(jī)體的修復(fù)跟上腫瘤的崩解。對(duì)于治療前大便隱血即為陽(yáng)性的患者，可適當(dāng)給予止血藥，同時(shí)治療更應(yīng)慎重。一旦發(fā)生穿孔或出血，應(yīng)盡快手術(shù)治療。
8)妊娠和生育：
對(duì)于一般狀況良好治療后處于長(zhǎng)期緩解的患者影響不大。有人統(tǒng)計(jì)3212例病人(其中女性占58%)經(jīng)治療后長(zhǎng)期生存所生3687個(gè)活嬰中，有缺陷的占3.7%。而且對(duì)病情及治療無(wú)不良影響。我們有不少兒童患者治愈，成年后結(jié)婚并正常妊娠，其子女均正常。
但是對(duì)病情尚不穩(wěn)定或正在治療的患者，妊娠常給患者帶來(lái)過(guò)重的負(fù)擔(dān)，甚至促使疾病迅速惡化。從患者的具體情況考慮，如在早妊期間患惡性淋巴瘤應(yīng)引產(chǎn)，因放射和化療可能對(duì)胎兒有影響;如在妊娠后期可觀察，病情加重則引產(chǎn)。治療后應(yīng)避孕至少2年再考慮生育問(wèn)題。男患者經(jīng)放射及大量化療后可有精子缺少，也最好至少避孕1～2年，但以后仍有正常生育能力。
9)胸膜腔及心包積液：
腫瘤發(fā)展侵犯胸膜或心包引起的積液應(yīng)給予化療，有的患者全身用藥即可控制，有的患者需在盡可能抽盡積液后注射氮芥、多柔比星(阿霉素)、順鉑或阿地白介素(白細(xì)胞介素-2)等。劑量一般應(yīng)根據(jù)積液量、發(fā)生的時(shí)間及漿膜吸收情況而定，通常高于常用靜脈注射量。通過(guò)2～4次腔內(nèi)注射大多可收到較好的控制作用。有的患者漿膜積液是由于鄰近組織較大的腫塊，則最好在積液控制后加用放療。
有的患者因放射后或鄰近組織壓迫淋巴回流受阻而有積液，通常為漏出液，應(yīng)與腫瘤侵犯引起的滲出液鑒別。
國(guó)際非霍奇金淋巴瘤預(yù)后指數(shù)，有助于指導(dǎo)選擇治療方案及評(píng)估預(yù)后。高危病例可選擇強(qiáng)化的聯(lián)合化療。
二、預(yù)后：
由于HD和NHL的疾病類型和生物學(xué)行為不同，Ann Arbor分期法并不能準(zhǔn)確反映NHL患者預(yù)后。治療前NHL許多臨床特征與患者的生存期密切相關(guān)，例如診斷時(shí)的年齡、全身(B)癥狀、體力、血清LDH、血清B2微球蛋白、淋巴結(jié)和結(jié)外累及部位的數(shù)量、腫瘤負(fù)荷以及是局限期還是進(jìn)展期。反應(yīng)腫瘤生長(zhǎng)及侵襲能力的臨床特征包括LDH、B2微球蛋白、分期、腫塊大小、淋巴結(jié)和結(jié)外部位的數(shù)量、骨髓浸潤(rùn)等;體力、B癥狀表明患者對(duì)腫瘤的反應(yīng);反映患者對(duì)強(qiáng)烈化療耐受能力的指標(biāo)有體力、骨髓浸潤(rùn)和年齡。臨床治療前上述因素包括了就診時(shí)腫瘤體積和腫瘤浸潤(rùn)程度，可成為患者的預(yù)后因素。
國(guó)際指標(biāo)：美國(guó)、歐洲和加拿大開展的國(guó)際NHL預(yù)后因素研究，結(jié)果表明與生存期相關(guān)的臨床特點(diǎn)包括年齡、LDH、體力、分期和結(jié)外病變部位的數(shù)目。
國(guó)際預(yù)后指標(biāo)是根據(jù)上述特征，將具有不同死亡危險(xiǎn)因素的患者分成不同的亞組(低度、低中度、高中度、高度)。預(yù)計(jì)這4組5年生存率分別為73%、51%、43%和26%。由于年輕和年老患者在治療方案強(qiáng)度上可能有所不同，60歲或年輕的患者有可能被選入更強(qiáng)烈方案治療組，所以對(duì)60歲或更年輕患者建立了年齡校正模型(年齡校正國(guó)際指標(biāo))。年輕患者中，只有分期、LDH、體力與預(yù)后有關(guān)，將60歲以下的患者分為4個(gè)危險(xiǎn)組，預(yù)計(jì)其5年生存率分別是83%、69%、46%、32%。國(guó)際預(yù)后指標(biāo)不僅適用于侵襲性NHL，同時(shí)也適用于惰性淋巴瘤。
近年來(lái)，已發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞增生、免疫表型、黏附分子表達(dá)和真核細(xì)胞異常的細(xì)胞學(xué)和分子學(xué)特性與生存期相關(guān)。這種新識(shí)別的生物學(xué)指標(biāo)將有望最終取代臨床特征，并對(duì)特異性亞群患者基礎(chǔ)治療有指導(dǎo)意義。
NHL的分子生物學(xué)特征是Ign和TCR基因重排以及特異染色體易位。PCR技術(shù)檢測(cè)特異基因重排或染色體易位的敏感性可達(dá)1/100萬(wàn)，因此可用于進(jìn)一步評(píng)價(jià)淋巴系統(tǒng)腫瘤的微小殘留病變(MDR)，并對(duì)確定早期復(fù)發(fā)有幫助。MD Anderson腫瘤中心應(yīng)用PCR技術(shù)研究濾泡型淋巴瘤患者的血液標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)治療3～5個(gè)月內(nèi)t(14;18)陰性的患者與陽(yáng)性患者相比，生存率明顯增高[5年FFS，PCR(-)者為90%，PCR( )者為40%，P=0.008)]。對(duì)200多例行自體骨髓移植接受體外凈化骨髓的患者，分別在凈化前后取骨髓標(biāo)本進(jìn)行PCR分析，114例存在t(14;18)易位，凈化前這114例的骨髓標(biāo)本PCR為陽(yáng)性，凈化后57例PCR陰性，其中僅4例(7%)復(fù)發(fā)。而51例骨髓凈化后PCR檢查為陽(yáng)性的患者中有26例(46%)復(fù)發(fā)。
雖然目前MRD的分子生物學(xué)檢查尚未用于分期和治療，但將來(lái)很有可能影響治療策略。
非霍奇金淋巴瘤辨證論治
非霍奇金淋巴瘤中醫(yī)治療
一、治療：
非霍奇金淋巴瘤是血液系統(tǒng)的惡性腫瘤，是一種全身性疾病。利用中醫(yī)藥的整體觀念，抓住該病虛實(shí)夾雜、本虛標(biāo)實(shí)的特點(diǎn)，在非霍奇金淋巴瘤中藥辨證論治原則的指導(dǎo)下，將扶正與祛邪相結(jié)合，據(jù)患者情況靈活用藥，以期取得良好的治療效果。
非霍奇金淋巴瘤中高度惡性的免疫母細(xì)胞性，淋巴母細(xì)胞性，小無(wú)裂細(xì)胞性，以扶正祛邪，益氣解毒方法。單味可加用黃藥脂，青黛。非霍奇金淋巴瘤侵犯縱隔淋巴，胸腺腫大，以中氣下陷，痰濕凝聚為主。單味可加用青黛。
出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，要注意中草藥的加減：
1. 發(fā)熱：可酌加葛根，青蒿，柴胡，連翹。
2. 盜汗：可酌加白薇，碧桃干，地骨皮，銀柴胡，牡蠣。
3. 皮膚瘙癢：可酌加黃芩，山梔，赤芍，浮萍，絡(luò)石藤等。
非霍奇金淋巴瘤的中藥單獨(dú)使用時(shí)，無(wú)法取效，通常和化療、放療結(jié)合使用，以發(fā)揮出最大功效。
