老年人糖尿病腎病檢查
1.微量白蛋白尿(UAER)
老年人UAER變異較大，老年男性(11.4±2.6)μg/min，女性(8.2±2.2)μg/min。其他情況如糖尿病失控、酮癥酸中毒、尿路感染、腎炎、高血壓等亦可引起一過(guò)性或持續(xù)微量白蛋白尿，故應(yīng)排除這些情況。約80%微量白蛋白尿的IDDM患者和20%的NIDDM患者10年內(nèi)進(jìn)展為臨床期腎病，此外，該指標(biāo)敏感性約78%，特異性約98%，故持續(xù)性微量白蛋白尿是臨床腎病尤其IDDM臨床腎病很好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。DN的微量白蛋白尿期尚存在可逆性，在此階段如能干預(yù)治療，去除不利因素，則腎病變有可能逆轉(zhuǎn)和恢復(fù)，故近年大量研究集中該期及該期以前的檢出和確定。WHO建議病程超過(guò)5年的IDDM和所有NIDDM患者均應(yīng)每年測(cè)1次UAER。如UAER升高，6個(gè)月內(nèi)應(yīng)連續(xù)測(cè)3次UAER，確定是否為早期DN。微量白蛋白尿的產(chǎn)生是由于腎小球基膜上負(fù)電荷發(fā)生改變，加之腎小球、毛細(xì)血管內(nèi)已經(jīng)存在著的高濾過(guò)狀態(tài)促使有高度選擇性的小分子白蛋白尿。 測(cè)定白蛋白尿最好留取24h尿樣。因?yàn)?天中白蛋白排出并非持續(xù)和均勻，且最好間隔一段時(shí)間后重復(fù)，以除外某些因素，如尿路感染等的影響。但門(mén)診患者留取24h尿多不便，經(jīng)過(guò)比較發(fā)現(xiàn)盡管過(guò)夜12h尿確定早期DN的敏感性略低，但基本上可取代24h尿作UAER測(cè)定用于糖尿病受累的診斷分期，晨尿白蛋白濃度測(cè)定可首先用于DN的常規(guī)篩選檢查，對(duì)>30μg/L者可進(jìn)一步做過(guò)夜12h或24h UAER測(cè)定。
2.微量轉(zhuǎn)鐵蛋白尿
1988年由BeRNArd等提出微量轉(zhuǎn)鐵蛋白尿亦可作為DN的早期診斷指標(biāo)，有的研究提示轉(zhuǎn)鐵蛋白(TRF)排泄率(TER)可能較UAER更敏感。但目前尚未作為正式的早期診斷指標(biāo)。
TRF與白蛋白相對(duì)分子量相近，為77000，但其所帶負(fù)荷比白蛋白少。DN極早階段，腎小球?yàn)V過(guò)膜上所帶負(fù)電荷已減少，而裂孔尚未變化，此時(shí)白蛋白尚不易濾出，而TRF已可能濾出，故數(shù)個(gè)研究報(bào)道認(rèn)為T(mén)RF是DN較好的早期診斷指標(biāo)，可能比UAER更為敏感。國(guó)內(nèi)齊穎等比較了尿微量白蛋白和尿微量轉(zhuǎn)鐵蛋白對(duì)DN早期診斷意義，發(fā)現(xiàn)43.4%的患者見(jiàn)TER增高，而AER升高的患者僅為32.9%。
3.尿唾液酸
唾液酸(SA)又稱(chēng)N-乙酰神經(jīng)氨酸(NANA)，為腎小球毛細(xì)血管膜、基膜以及其他一些細(xì)胞膜的成分之一，相對(duì)分子量309.3，多以唾液酸的結(jié)合形式存在，主要分2種：與糖蛋白結(jié)合的唾液酸為PSA，與糖脂(主要為神經(jīng)節(jié)苷脂)結(jié)合者為L(zhǎng)SA。腎小球毛細(xì)血管膜和腎小球基膜上富含唾液酸。唾液酸正常情況下在基膜上其電荷的屏障作用可防止血漿內(nèi)小分子白蛋白漏出。DN早期，膜上的唾液酸丟失，破壞了基膜上的電荷屏障，引起尿內(nèi)唾液酸排量的明顯增加。日本石川及國(guó)內(nèi)學(xué)者等研究證實(shí)了尿唾液酸在早期DN中的診斷價(jià)值：①尿總唾液酸(UTSA)、UPSA、ULSA在微量白蛋白尿組較對(duì)照組及無(wú)尿白蛋白增多的糖尿病組顯著增多;②部分病人在尿蛋白異常以前，即存在基膜等的損害，造成尿唾液酸的增高;③UPSA、ULSA及VISA三者間存在正相關(guān)，前兩者測(cè)定操作過(guò)程復(fù)雜昂貴，而UTSA測(cè)定較簡(jiǎn)單價(jià)廉，適合于常規(guī)篩查。同時(shí)，隨著病情進(jìn)展UTSA增加，表明在一定程度上UTSA可反映腎臟的損傷程度。
4.運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)
有的糖尿病患者安靜狀態(tài)或一般活動(dòng)時(shí)不能檢出有尿蛋白排出量增高，但于劇烈運(yùn)動(dòng)后尿蛋白排出量增高，這大致相當(dāng)于DNⅡ期，Christensen發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)量400～500Kpm/min對(duì)正常人并不影響尿蛋白排出量，而對(duì)某些糖尿病病人已可使其尿蛋白排量增高。國(guó)內(nèi)王曉南等報(bào)道使用國(guó)產(chǎn)自行車(chē)心臟功能機(jī)做運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)觀(guān)察對(duì)DN的早期診斷價(jià)值。運(yùn)動(dòng)前尿蛋白量與健康對(duì)照組無(wú)明顯差異運(yùn)動(dòng)后尿蛋白量明顯增加，并且發(fā)現(xiàn)糖尿病病程可影響結(jié)果。病程>2年的患者運(yùn)動(dòng)后，尿蛋白量較運(yùn)動(dòng)前明顯增加;而病程<2年的患者，尿蛋白量與運(yùn)動(dòng)前比較，增加不明顯。
5.腎小球早期血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)改變
以上一些早期診斷指標(biāo)主要定位于Ⅲ期，部分可達(dá)Ⅱ期，即腎小球出現(xiàn)結(jié)構(gòu)損害，運(yùn)動(dòng)激發(fā)后，尿中蛋白排量增加。在此以前于Ⅰ期已經(jīng)出現(xiàn)以高濾過(guò)GFR增高為特征的腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變。近年研究表明腎小球血流動(dòng)力學(xué)改變是DN發(fā)生和發(fā)展的主要原因之一，因此如能在蛋白尿出現(xiàn)階段以前發(fā)現(xiàn)腎臟血流動(dòng)力學(xué)的變化(大致相當(dāng)于Ⅰ和Ⅱ期，GFR于第Ⅲ期大致恢復(fù)正常)可提示腎臟受損的開(kāi)始，如在此期進(jìn)行干預(yù)，則更易使其逆轉(zhuǎn)。近年研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病限制蛋白質(zhì)攝入后，腎小球?yàn)V過(guò)率降低，腎小球硬化發(fā)生率明顯下降，提示腎小球高濾過(guò)是腎病發(fā)生的危險(xiǎn)因素。少數(shù)研究已證明在伴微量白蛋白尿的糖尿病患者，腎小球高濾過(guò)可作為腎病的預(yù)測(cè)指標(biāo)，尤其是伴高血壓的患者。Sampson等報(bào)道6例腎小球高濾過(guò)患者中5例發(fā)生DN。升高的GFR與患者的腎臟大小變化、腎血流量及糖化血紅蛋白水平呈正相關(guān)，GFR升高狀況隨腎臟受損的進(jìn)展而呈動(dòng)態(tài)變化，持續(xù)性微量白蛋白尿出現(xiàn)后可以下降至正常以下，并隨病程增加而繼續(xù)下降。有人對(duì)IDDM的10年隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，GFR>150ml/min患者，其病情進(jìn)展發(fā)生率顯著高于GFR正?；蚵愿哒撸噬叩腉FR可作為DN的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。對(duì)DN早期血流動(dòng)力學(xué)改變的研究多在IDDM中進(jìn)行。上海醫(yī)科大學(xué)華山醫(yī)院于1990年用放射性核素131I-OIH測(cè)定GFR、有效腎血漿流量(ERPF)及濾過(guò)分值(FF)研究NIDDM的腎血流動(dòng)力學(xué)情況，亦發(fā)現(xiàn)在出現(xiàn)蛋白尿以前已經(jīng)存在腎小球高濾狀態(tài)，表現(xiàn)為GFR及ERPF增高，但出現(xiàn)蛋白尿以后GFR及ERPF不再增高，且隨蛋白尿程度呈下降趨勢(shì)。盡管單純的高濾過(guò)狀態(tài)并非必然進(jìn)行性發(fā)展為腎病，但是作為DN產(chǎn)生和發(fā)展的重要原因，血流動(dòng)力學(xué)的一些參數(shù)改變值得作為腎病將會(huì)出現(xiàn)的高危指標(biāo)，而且這些參數(shù)有動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，可以作為治療后的隨訪(fǎng)觀(guān)察指標(biāo)。近年國(guó)內(nèi)學(xué)者等應(yīng)用99mTc-DTPA腎動(dòng)態(tài)顯像測(cè)定GFR，提出GFR>140ml/min可作為DN發(fā)生的預(yù)兆指標(biāo)。
6.腎小管功能不全的早期指標(biāo)
尿中白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白或NAG(N-乙酰-B-D氨基葡萄糖苷酶)的出現(xiàn)提示腎小球損害，而更早期出現(xiàn)的以腎小球高濾過(guò)為主的血流動(dòng)力學(xué)變化為腎小球功能性改變。糖尿病腎臟病變不僅表現(xiàn)為腎小球的受損，亦反映在腎小管的功能性和實(shí)質(zhì)性損害。因此不少研究探索早期腎小管受損的指標(biāo)，以早期診斷DN。目前能反映腎小管受損的主要有以下幾種指標(biāo)：
(1)NAG：
NAG是體內(nèi)一種重要的溶菌體水解酶，在近曲小管上皮細(xì)胞中含量較高。NAG相對(duì)分子量較大(130000～140000)，不能由腎小球?yàn)V過(guò)，在腎臟受損時(shí)由細(xì)胞內(nèi)釋放至腎小管中。DN早期時(shí)，由于濾過(guò)壓增高，濾過(guò)膜負(fù)電荷減少，裂孔變化，小分子白蛋白由腎小球?yàn)V出增加，在近曲小管被重吸收后，尿白蛋白排泄可不增加，但此時(shí)，因細(xì)胞溶酶體被激活，可致NAG升高，且發(fā)現(xiàn)NAG/尿肌酐比值增高，先于尿蛋白排泄量的變化，故有人認(rèn)為尿NAG比尿白蛋白有更早的預(yù)測(cè)價(jià)值。Mocan等(1994)報(bào)道NAG活性曲線(xiàn)于NIDDM發(fā)病第3年開(kāi)始上升，3～10年內(nèi)為一平坦段，10年后再次迅速呈上升曲線(xiàn)。伴早期腎小球高濾過(guò)糖尿病病人的NAG活性顯著高于不伴腎小球高濾過(guò)的糖尿病病人，而此時(shí)β2-微球蛋白無(wú)變化，故作者認(rèn)為尿NAG活性測(cè)定為糖尿病腎病早期診斷的一個(gè)良好指標(biāo)。而另一研究對(duì)36例IDDM追蹤觀(guān)察NAG的變化，其中9例發(fā)展為臨床DN，發(fā)現(xiàn)進(jìn)展為腎病和未進(jìn)展為腎病的2組在整個(gè)觀(guān)察期間NAG活性均無(wú)顯著差異，認(rèn)為NAG與DN的發(fā)展無(wú)關(guān)。
(2)尿視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)：
相對(duì)分子量21000，為一種低分子量蛋白。正常時(shí)RBP尿排量少，約100μg/24h，但近曲小管受損時(shí)，尿RBP排出量迅速增加。近年來(lái)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)RBP尿排量增多可作為腎臟近曲小管受損的指標(biāo)。尿RBP常用放射免疫測(cè)定法測(cè)定，亦可采用酶聯(lián)免疫測(cè)定。
RBP在腎臟中的處理過(guò)程與β2-MG相似，但兩者的穩(wěn)定性明顯不同，β2-MG降解速度在尿中易受pH、溫度等影響，亦受蛋白水解酶的影響，而RBP在尿pH偏酸時(shí)亦相當(dāng)穩(wěn)定，且受蛋白水解酶的影響很小。由于人尿液pH(5.7～5.8)使β2-MG大量降解，而對(duì)RBP影響很小，故有人認(rèn)為RBP對(duì)腎臟近曲小管的診斷比β2-MG更敏感。研究發(fā)現(xiàn)IDDM的RBP尿排量明顯增加，且隨著UAER增加RBP排量亦增加，而且在持續(xù)性微量白蛋白尿出現(xiàn)以前BRP排量已明顯增加，故有些學(xué)者認(rèn)為RBP尿排量可能是較微量白蛋白尿更敏感的早期診斷指標(biāo)。早期出現(xiàn)BRP尿排量增多亦表明DN早期除腎小球損害外尚有腎小管受損。
(3)Tamm-Horsfall蛋白排泄率：
可作為腎臟遠(yuǎn)曲小管功能的標(biāo)記。Torffvit等研究56例IDDM患者，見(jiàn)到有微量白蛋白尿患者Tamm-Horsfall蛋白排泄率正常;GFR增高患者Tamm-Horsfall蛋白排泄率增高。在代謝控制不良以及在較低UAER范圍內(nèi)排泄白蛋白的患者，其低下的Tamm-Horsfall蛋白排泄率可能提示腎小管功能不全是早期和可逆的。
7.尿液免疫球蛋白G4(IgG4)排量
IgG4是血漿大分子免疫球蛋白G4的亞類(lèi)之一。它在尿液中出現(xiàn)，意味著腎小球基膜上濾孔孔徑的改變。因此，檢測(cè)尿液IgG4水平可以協(xié)助早期DN的診斷。國(guó)內(nèi)有報(bào)道表明早期腎病期，尿液IgG4水平顯著增高，可以作為早期反映糖尿病性腎小球微血管病變的敏感指標(biāo)。
8.遺傳學(xué)標(biāo)記
近年來(lái)對(duì)遺傳基因在DN的發(fā)生中所起的作用逐漸受到重視。目前認(rèn)為遺傳因素在DN，或至少在部分DN發(fā)病中起著重要的作用。故尋找遺傳學(xué)標(biāo)記作為對(duì)高危人群的預(yù)測(cè)或協(xié)助DN的發(fā)病前診斷成為新的熱點(diǎn)。
近年少數(shù)研究開(kāi)始注意ACE基因I/D多態(tài)與DN等微血管病變的關(guān)系。Marre等發(fā)現(xiàn)伴有腎病的Ⅱ型頻率(0.06)明顯低于不伴腎病的對(duì)照組(0.24)。Doria觀(guān)察到糖尿病病人如帶有某個(gè)單倍體，則其發(fā)生腎病的概率增高4倍。近年還發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓的遺傳易感性標(biāo)志——紅細(xì)胞膜Na /Li 逆轉(zhuǎn)運(yùn)(SLC)活性，與DN發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)。Garr等報(bào)道IDDM患者于出現(xiàn)腎病以前即發(fā)現(xiàn)細(xì)細(xì)胞膜上SLC活性增高，SLC活性增高者的腎小球?yàn)V過(guò)率明顯升高。學(xué)者尚對(duì)其他一些可能的有關(guān)基因進(jìn)行研究，如腎小球毛細(xì)血管基膜上硫酸肝素蛋白多糖(KS-PG)硫酸化的關(guān)鍵酶NAT2有遺傳多態(tài)現(xiàn)象，有的對(duì)高血糖的反應(yīng)敏感，活性易受抑制，從而抑制HS-PG的合成，影響腎小球基膜的完整性，易出現(xiàn)蛋白尿，而另一些NAT2則否。又如高血糖導(dǎo)致多元醇活性通路上的第1個(gè)關(guān)鍵酶——醛糖還原酶(AR)基因的表達(dá)水平可部分地影響多元酶產(chǎn)物的生成速率，從而可能影響DN等微血管病變的發(fā)生。
X線(xiàn)和B超顯示腎影增大，有助本病診斷。
