一、發(fā)病原因
現(xiàn)已明確，糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展是多種因素縮合作用所致。糖代謝紊亂，腎血流動力學(xué)異常，多種活性細胞因子以及遺傳因素等在本病的發(fā)生中均有重要作用。
二、發(fā)病機制
1.發(fā)病機制
(1)遺傳：
長期以來，人們在注意到血糖長期失控易并發(fā)腎臟病變等各種慢性并發(fā)癥的同時亦發(fā)現(xiàn)以下一些事實，提示可能存在著遺傳因素的影響。
盡管40%～50%的IDDM患者最終可發(fā)生明顯的臨床腎病，但仍有半數(shù)以上的患者不管血糖控制如何終身不發(fā)生腎病，這種異質(zhì)性不能用代謝調(diào)節(jié)的差異來解釋，IDDM新病例年發(fā)病率在病程20年左右達到最高峰，而病程30年后呈急劇下降態(tài)勢。
DN的發(fā)生和發(fā)展與病程及代謝控制程度缺乏一致性，部分糖尿病病人盡管長期血糖失控從不會發(fā)生腎病，而約5%的糖尿病病人在發(fā)病短期盡管血糖控制良好，卻發(fā)生嚴重的DN。
?、貯CE基因遺傳多態(tài)與DN：
已經(jīng)明確血管緊張素I轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因第16內(nèi)含子上一段287bp插入/缺失(I/D)多態(tài)與冠心病發(fā)病有關(guān)，基因型DD是冠心病心肌梗死的獨立風(fēng)險因子，近年少數(shù)研究開始注意ACE基因I/D多態(tài)與DN等微血管病變的關(guān)系，已經(jīng)證實ACE基因I/D多態(tài)變化可通過影響血管緊張素Ⅱ和血管舒張肽緩激肽而影響系統(tǒng)性和腎內(nèi)的血管舒縮及血流動力學(xué)改變，這可能增加腎灌注壓及GFR，從而促使腎病的發(fā)生。
?、诩t細胞膜Na /Li 逆轉(zhuǎn)運(SLC)活性：
紅細胞膜上SLC活性增高是原發(fā)性高血壓遺傳易感性的標志，不少研究報道，DN患者紅細胞膜上SLC活性明顯高于不伴腎病的糖尿病患者，Carr等報道IDDM患者于出現(xiàn)腎病以前即發(fā)現(xiàn)細胞膜SLC活性增高，還發(fā)現(xiàn)SLC活性增高者的腎小球濾過率明顯升高，而腎病早期表現(xiàn)為腎小球濾過率增高，故紅細胞SLC是早期檢測NIDDM患者并發(fā)腎病的一個有用指標。
?、跱-乙酰轉(zhuǎn)移酶(NAT2)基因：
硫酸肝素蛋白多糖(HS-PG)系腎小球毛細血管基底膜，系膜及血管壁葡萄胺聚糖的主要成分，在維護其結(jié)構(gòu)完整性上起重要作用，NAT2是HS-PG硫酸化的關(guān)鍵酶，NAT2有遺傳多態(tài)現(xiàn)象，有的對高血糖的反應(yīng)敏感，活性易受抑制，從而抑制HS-PG的合成，影響腎小球基膜的完整性，易出現(xiàn)蛋白尿，另一些NAT2基因表達的NAT2不易受高血糖等因素的影響，因而不易出現(xiàn)蛋白尿，有報道NAT2基因的點突變可引起乙?；^程變慢，與IDDM患者的微量白蛋白尿有關(guān)聯(lián)。
④醛糖還原酶基因：
高血糖導(dǎo)致多元醇活性通路上的第1個關(guān)鍵酶為醛糖還原酶(AR)，在相同高血糖條件下，伴高AR活性的糖尿病患者對包括DN在內(nèi)的慢性并發(fā)癥易感，Hamado等報道糖尿病患者紅細胞內(nèi)AR活性變異很大，短期內(nèi)發(fā)生糖尿病微血管并發(fā)癥的糖尿病患者紅細胞內(nèi)AR活性明顯高于病程>25年卻不伴明顯糖尿病并發(fā)癥的患者，AR基因表達水平可部分地影響多元醇產(chǎn)物的生成速率，故推測因AR基因異常而造成AR活性差異可能與DN等微血管病變的發(fā)生有一定聯(lián)系。
?、萜渌z傳因素：
除以上一些遺傳因素或基因以外，學(xué)者們尚對其他一些遺傳因素進行了探索，Ronningen研究114例病程大于15年的IDDM患者的HLA-DR，-DQ基因和胰島素基因，并未發(fā)現(xiàn)微量白蛋白尿與HLAⅡ類抗原基因區(qū)有任何關(guān)聯(lián)，亦未見到與胰島素基因多態(tài)有關(guān)，個別研究報道了膠原(collagen)IVla基因HindⅢ酶切多態(tài)與NIDDM伴發(fā)腎病菌和視網(wǎng)膜并發(fā)癥有一定關(guān)聯(lián)，Mimura在NIDDM中研究紅細胞Na /K -ATPase活力與DN的關(guān)系。
發(fā)現(xiàn)伴微量白蛋白尿組的紅細胞Na /K -ATPase顯著低于未合并微量白蛋白尿組，近年有人在5例糖尿病伴有肌萎縮，腎病或慢性腎衰患者中發(fā)現(xiàn)有線粒體基因5778bp的缺失，并認為這可能是因機體有關(guān)組織氧化磷酸化障礙所造成。
DN的遺傳機制并未最后闡明，學(xué)者們從各個角度以及從腎臟病變病理生理過程的各個可能環(huán)節(jié)進行研究，發(fā)現(xiàn)了一些遺傳因素，因為糖尿病就其絕大多數(shù)而言是多基因，多因子疾病，故其腎臟病變的遺傳問題亦可能是多基因，多因素綜合影響的結(jié)果，尋找出主要的影響基因，發(fā)現(xiàn)遺傳易感性并加以早期干預(yù)才能進一步改善糖尿病的預(yù)后。
(2)生化代謝紊亂：
①多元醇途徑：
近20年來大量的研究證明糖代謝的多元醇途徑激活是糖尿病慢性并發(fā)癥的重要發(fā)病機制之一，醛糖還原酶(AR)和山梨醇脫氫酶組成多元醇的代謝途徑，在此通路中，AR以NADPH作為輔酶，將葡萄糖還原為糖醇-山梨醇，再經(jīng)山梨醇脫氫酶作用將其氧化。
AR是多元醇通路中的主要限速酶，AR廣泛存在于多種組織和細胞(如肝臟，視網(wǎng)膜，晶體及腎上腺等)，腎臟多種組織細胞如腎小球基膜，系膜細胞，上皮細胞及足細胞等亦擁有豐富的AR，體內(nèi)通過NADPH/NADP 比例和周圍葡萄糖濃度調(diào)節(jié)，控制AR活性而影響山梨醇和果糖的產(chǎn)生速度，AR催化反應(yīng)時需要NADPH提供氫，NADP 對AR活性有抑制作用，高血糖時，NADPH增高>NADP ，AR活性增加，正常情況下，血糖正常時，AR與己糖激酶競爭葡萄糖的代謝，因己糖激酶對葡萄糖的親和力(Km=0.1mmol/L)遠高于AR(Km=70mmol/L)，AR活性抑制，山梨醇生成很少，葡萄糖主要經(jīng)糖酵解通路代謝，糖尿病高血糖時，己糖激酶趨于飽和，AR活性升高致山梨醇生成增多，糖尿病易損害組織(如晶體，神經(jīng)，視網(wǎng)膜和腎臟等)的一個共同特點就是其細胞內(nèi)葡萄糖水平不受胰島素調(diào)控，在高血糖時，這些組織細胞內(nèi)葡萄糖濃度與血糖水平相平行，高血糖致AR活性增高，多元醇代謝通路活化。
多元醇通路活化通過多種機制加速糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生：①組織細胞內(nèi)山梨醇濃度增加，山梨醇是一極性很強的化合物，不能自由進出細胞，于是造成它在細胞內(nèi)堆積，一方面造成細胞滲透性水腫，另一方面破壞細胞結(jié)構(gòu)和功能的完整性，肌醇攝取減少，丟失增加，從而影響磷脂酰肌醇的代謝，肌醇二磷酸轉(zhuǎn)變成三磷酸肌醇不足，致Na /K -ATPase活性下降，進一步加重細胞代謝和功能的損害，產(chǎn)生病變，②山梨醇途徑活化，NADPH消耗增加，體內(nèi)還原型谷胱甘肽的生成亦需NADPH提供氫，AR與谷胱甘肽還原酶競爭利用NADPH，一旦NADPH不能滿足需要，還原型谷胱甘肽生成減少，細胞內(nèi)氧化還原失平衡，機體抗氧化能力降低，自由基清除減少，損害組織和細胞功能;③細胞內(nèi)增多的山梨醇在山梨醇脫氫酶作用下進一步還原為果糖，組織蛋白果糖化增加危害其功能，動物實驗報道糖尿病動物腎組織ARmRNA表達增加，山梨醇含量明顯高于對照組，肌醇減少和Na /K -ATPase活性下降，而AR抑制藥可預(yù)防和糾正上述變化，有作者應(yīng)用AR抑制藥——Sorbinil治STZ糖尿病大鼠可明顯降低尿蛋白排泄，防止或減輕GBM增厚，目前多數(shù)學(xué)者認為多元醇通路活化在DN的發(fā)生發(fā)展中起著相當(dāng)重要的作用，早期應(yīng)用AR抑制藥對糖尿病慢性并發(fā)癥有一定的防治作用，一旦并發(fā)癥已經(jīng)發(fā)生，組織細胞常已發(fā)生不可逆損害，則效果不佳，國內(nèi)有學(xué)者報道一些中藥，如槲皮素及水飛薊賓等亦可抑制AR。
?、诘鞍踪|(zhì)非酶糖化：
葡萄糖分子和蛋白質(zhì)的非酶促糖化反應(yīng)已被人們普遍認識，它在糖尿病多種慢性并發(fā)癥的病因?qū)W方面起相當(dāng)重要的作用，蛋白質(zhì)非酶促糖化系糖類(主要為葡萄糖，其他尚有果糖，半乳糖及丙糖等)，醛基與各種蛋白質(zhì)N端游離氨基酸或賴氨酸殘基的ε-氨基團間的親核添加聚合過程，亦稱添加反應(yīng)或Maillard反應(yīng)，葡萄糖分子先與蛋白質(zhì)氨基酸形成不穩(wěn)定的糖化產(chǎn)物(Schiff反應(yīng))，其形成速率(K1)=離解速率(K-1)，幾小時就可達到平衡，在早期，蛋白質(zhì)非酶促糖化量隨血糖升高及蛋白質(zhì)和葡萄糖接觸時間的延長而增加，血糖恢復(fù)正常時可逆轉(zhuǎn)，但在持續(xù)高血糖情況下，早期糖化產(chǎn)物進一步經(jīng)過緩慢的化學(xué)結(jié)構(gòu)重排(一般數(shù)周)，形成一種比較穩(wěn)定的糖-蛋白質(zhì)產(chǎn)物，即Amadori產(chǎn)物(酮胺化合物)，Amadori產(chǎn)物也是可逆平衡的，一般經(jīng)過4周達平衡，所形成的Amadori產(chǎn)物大部分再經(jīng)過脫水和分子重排，形成復(fù)雜和生理轉(zhuǎn)損率低的大分子糖化終末產(chǎn)物(advanced glycation and products AGEs)而堆積在半衰期長的蛋白質(zhì)(如膠原蛋白，晶體蛋白及彈性蛋白等)及血管壁上，并隨著時間的延長而累積，此時即使有效地糾正高血糖，被糖化的蛋白質(zhì)亦不能恢復(fù)正常。
?。?）蛋白質(zhì)非酶促糖化導(dǎo)致蛋白質(zhì)理化性質(zhì)
功能及結(jié)構(gòu)改變，通過多種途徑促進糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生。
?、俚鞍踪|(zhì)調(diào)節(jié)功能改變：如血紅蛋白糖化后，致其與2，3-二磷酸甘油結(jié)合力下降，氧離曲線左移，組織缺氧，微血管擴張;抗凝血酶Ⅲ糖化后，其抗凝作用降低，致血液呈高凝狀態(tài)，AR糖化后，其活性增加，參與多元醇途徑的活化;低密度脂蛋白(LDL)糖化后，與其受體的親和力下降，LDL清除減少，致血漿中LDL濃度升高，滲入血管壁，經(jīng)巨噬細胞清道夫途徑清除增加，形成泡沫細胞，促進血管并發(fā)癥發(fā)生。
?、谘芡獍胨テ陂L的不可溶性基質(zhì)蛋白(如血管基質(zhì)，腎小球基膜，神經(jīng)髓鞘，晶體蛋白及皮膚膠原蛋白等)可通過AGEs相互交聯(lián)，交聯(lián)后的蛋白質(zhì)對蛋白水解酶的降解作用抵抗，清除減少，這可能與血管壁增厚，彈性降低及GBM增厚有關(guān);交聯(lián)后基膜本身三維結(jié)構(gòu)變形，分子間的交聯(lián)度明顯減少約40%，膜中裂孔增大，通透性增加，蛋白質(zhì)濾出增加，此外，糖化的蛋白質(zhì)與基膜中重要的陰離子蛋白聚糖成分硫酸乙酰肝素的親和力降低，清除增加，一方面損傷基膜的電荷屏障，同時喪失抑制基膜及系膜增生的作用而致基膜及系膜增生，最終血管腔閉塞和系膜區(qū)擴張。
?、厶腔蟮难芑|(zhì)蛋白可通過AGEs捕獲滲出血管外的可溶性血漿蛋白，如富含膽固醇的LDL捕獲增加，致LDL在局部堆積，促進動脈硬化;捕獲免疫球蛋白，如IgG和白蛋白等增加可引致毛細血管基膜進行性增厚和血管閉塞。
④AGEs與特異性AGEs受體結(jié)合，引起細胞因子如白細胞介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF)釋放增加，這些細胞因子進一步刺激附近間皮細胞合成和釋放膠原酶及其他細胞外蛋白水解酶，使AGE-蛋白質(zhì)降解清除，但在長期高血糖狀態(tài)下，AGEs在基質(zhì)蛋白質(zhì)上不斷堆積，單核巨噬細胞，腎小球系膜細胞及內(nèi)皮細胞膜上AGEs特異性受體不斷與AGEs結(jié)合而釋放大量的細胞因子如IL-1和TNF等，在局部引起一系列代謝變化，如IL-1可使成纖維細胞，平滑肌細胞，系膜細胞及內(nèi)皮細胞增殖，增加腎小球膠原蛋白合成;TNF與胰島素有協(xié)同促生長作用，并增加靶細胞對其他生長因子的反應(yīng)性和刺激血小板釋放血小板衍生的生長因子等，上述細胞因子尚可損傷內(nèi)皮細胞及促進多陰離子蛋白多糖降解，致血管壁通透性增加。
⑤最后蛋白質(zhì)非酶糖化尚可促進自由基產(chǎn)生增加，參與糖尿病氧化應(yīng)激，此亦加速慢性并發(fā)癥發(fā)生。
蛋白質(zhì)非酶促糖化通過多種途徑促進糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展，因此良好的血糖控制或應(yīng)用一些化合物阻斷非酶促糖化過程則可逆轉(zhuǎn)上述病理過程，最近研究發(fā)現(xiàn)氨基胍為一無毒親核肼類化合物，可競爭性抑制AGEs形成，同時亦進一步證實蛋白質(zhì)非酶促糖化在DN發(fā)生發(fā)展中起重要作用。
?、壑|(zhì)代謝紊亂：糖尿病患者除主要表現(xiàn)為糖代謝紊亂外，常存在脂質(zhì)代謝的異常，血膽固醇，TG，LDL及APOB升高，HDL和APOA1水平降低或正常，伴DN時，上述變化更加明顯，脂質(zhì)代謝異?？蓳p害腎臟，促進腎小球硬化發(fā)生發(fā)展。
（四）血脂異常損傷腎臟
促進腎小球硬化的可能機制一般認為如下：
?、倌I小球脂質(zhì)沉著，滲入腎小球的單核細胞和巨噬細胞吞噬脂質(zhì)增加，變成泡沫細胞。
?、谀I組織膽固醇及膽固醇酯含量絕對增加。
?、勰I內(nèi)脂肪酸結(jié)構(gòu)改變(必需脂肪酸相對缺乏)，致腎內(nèi)縮血管活性物質(zhì)釋放增加，升高腎小球毛細血管內(nèi)壓。
?、芨咧Y增加血漿黏度和紅細胞剛性，改變腎小球血液流變學(xué)。
⑤最近有關(guān)富含膽固醇LDL，尤其是氧化修飾(Ox-LDL)和糖化LDL，在腎小球硬化中的作用受到很大重視，經(jīng)氧化和糖化修飾的LDL，其代謝途徑發(fā)生改變，它似與APOB/APOE受體結(jié)合能降低，血漿中LDL清除降解隨之減少，致LDL血濃度升高，結(jié)果經(jīng)單核細胞和巨噬細胞等清道夫途徑清除增加，實驗報道腎小球系膜細胞有LDL，Ox-LDL及糖化LDL受體表達，而且系膜細胞對Ox-LDL及糖化LDL的攝取強于LDL，LDL不僅刺激系膜細胞增殖，同時刺激系膜細胞產(chǎn)生胞外基質(zhì)及單核細胞趨化因子，直接招致單核巨噬細胞浸潤，通過清道夫途徑吞噬LDL，Ox-LDL及糖化LDL等后變成泡沫細胞，并釋放多種細胞因子和生長因子，如血小板衍生的生長因子CPDGF，IL-1及轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)等，促進系膜細胞進一步增殖和合成基質(zhì)，參與腎小球硬化，糖尿病患者除LDL增高，常伴有Ox-LDL和糖化LDL水平增加。
?、薮送?，有報道血糖控制不佳或伴白蛋白尿的IDDM患者，血LP(α)常增高，LP(α)是一大分子糖蛋白，與纖維蛋白溶酶有相似的同源性，能與纖維蛋白溶酶競爭結(jié)合纖維蛋白和纖維蛋白原，從而抑制纖溶酶活性，導(dǎo)致凝血和血栓形成，糖尿病患者通過良好的血糖控制可明顯改善脂質(zhì)代謝異?；蚴蛊浠謴?fù)正常。
(五)腎小球血流動力學(xué)改變：
?、倌I小球血流動力學(xué)改變對腎病發(fā)生發(fā)展的影響：糖尿病患者早期腎小球濾過率(GFR)顯著升高，尤其是新診斷的IDDM患者其GFR可較正常人增高25%～40%;在新診斷的NIDDM患者中亦可見相似現(xiàn)象，近年來大量的動物實驗證實應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制藥，降低腎小球內(nèi)高壓，改善腎小球血流動力學(xué)可明顯防止糖尿病腎小球硬化，有力提示了腎小球血流動力學(xué)改變對DN的發(fā)生發(fā)展具有重要作用，甚至可能是DN的始發(fā)因素，現(xiàn)一般認為持續(xù)腎小球高濾過，尤其是持續(xù)腎小球內(nèi)高壓，主要通過以下兩方面對腎小球產(chǎn)生損害作用：①持續(xù)腎小球高濾過和腎小球內(nèi)高壓可損害腎小球毛細血管內(nèi)皮細胞，致濾過膜通透性增加，血漿大分子物質(zhì)滲出系膜區(qū)增加，而且糖尿病時系膜細胞清除大分子物質(zhì)的能力降低，致系膜區(qū)阻塞，另外，大分子物質(zhì)在系膜區(qū)積聚過多可刺激系膜細胞增殖，促進系膜基質(zhì)產(chǎn)生增加，以致系膜區(qū)擴大，加速腎小球硬化，②持續(xù)腎小球毛細血管內(nèi)高壓可刺激腎小球濾過膜上皮細胞膠原蛋白合成增加，致GBM增厚，同時亦刺激系膜區(qū)系膜細胞基質(zhì)產(chǎn)生增加，最終促進腎小球硬化，腎小球功能喪失，殘存腎小球代償性高濾過，形成惡性循環(huán)，最后發(fā)生腎功能衰竭。
