一、發(fā)病原因
X連鎖隱性遺傳，通常女性為致病基因攜帶者(雜合子)，其子女再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為：男，50%發(fā)病;女，50%攜帶者。發(fā)病率為1/1000~1/1500，僅次于先天愚型。在所有邏輯性智力低下患者約10%~20~為本病所引起。
有些人的這一基因只有部分變異，這種情況被稱為前突變，一般認(rèn)為這種部分基因變異的個(gè)體健康狀況良好，但是具有脆性X染色體綜合癥前突變的婦女常常在40歲之前就進(jìn)入了絕經(jīng)期。前突變婦女?dāng)y帶者每次懷孕都有50%的機(jī)會將突變基因傳給她的孩子。一些遺傳了突變基因的孩子可能是前突變，孩子不會發(fā)病。但當(dāng)突變基因傳給孩子時(shí)重復(fù)序列也可能擴(kuò)增，產(chǎn)生全突變，孩子就發(fā)病。全突變基因的婦女?dāng)y帶者每次懷孕都有50%的機(jī)會將全突變傳給下一代。絕大多數(shù)遺傳了全突變的男孩會發(fā)病，而遺傳了全突變的女孩中大約僅有一半的會發(fā)病。
FMR-1基因前突變的男性也能成為不發(fā)病的攜帶者，他會將前突變傳給他的所有的女兒但不會傳給他的兒子，而他的女兒通常不發(fā)病，但會成為前突變的攜帶者并將前突變傳給她們的下一代。與女性不同，前突變的男性在將前突變傳給女兒時(shí)，CGG重復(fù)序列通常不會再次擴(kuò)增。
脆性X染色體的遺傳特征：過去認(rèn)為其典型遺傳方式呈X連鎖隱性遺傳，近年發(fā)現(xiàn)它的遺傳方式非常復(fù)雜，具有與一般遺傳病完全不同的特殊遺傳規(guī)律： ①是通過無異常表型的男性攜帶者又稱外顯不能(NP)傳遞的，他們所生的脆性X女兒無異常表現(xiàn);②在fra(X)家系中智力低下男性患者約占20%，分離率0.4;③表型異常脆性X女性所生的兒子中，分離率為0.5;④表型異常女性的脆性X來自她們的母親，而非來自父親;⑤約35%女性攜帶者出現(xiàn)智力低下;⑥NP男性脆性X母親一般表型都正常，NP男性子女中出現(xiàn)表型異常的脆性X患者的危險(xiǎn)性較低;⑦幾乎所有脆性X綜合征患兒的母親都攜帶脆性X;⑧同胞中的外顯程度不一。
現(xiàn)今在X脆性已發(fā)現(xiàn)了致病基因FMR-1，它含有(CGC)n 三核甘酸重復(fù)序列，后者在正常人約為30拷貝，而在正常男性傳遞者和女性攜帶者增多到150~500bp，稱為小插入，相鄰的Cpg 島未被甲基化，這種前突變(premutation )無或只有輕微癥狀。女性攜帶者的CGG區(qū)不穩(wěn)定，在向受累后代傳遞過程中擴(kuò)增，以致在男性患者和脆性部位高表達(dá)的女性達(dá)到1000~3000bp，相鄰的CpG島也被甲基化。這種全突變(full mutation)可關(guān)閉相鄰基因的表達(dá)。本病征X染色體長臂末端脆性位點(diǎn)的發(fā)生可能DNA合成代謝過程中的脫氧胸苷-磷酸不足有關(guān)，而脆性位點(diǎn)為富有DNA的節(jié)段，當(dāng)脫氧胸苷-磷酸減少時(shí)，脫氧胸苷三磷酸減少，這樣使在有絲分裂時(shí)這一節(jié)段不能緊密折疊，甚至出現(xiàn)裂隙或斷裂，表現(xiàn)了脆性。
以往對脆性X染色體的研究大多側(cè)重于細(xì)胞遺傳學(xué)水平。隨著分子生物學(xué)研究的不斷深入以及在該病中一些特殊遺傳規(guī)律的發(fā)現(xiàn)，在對脆性部位的分類，脆性X染色體的特殊遺傳方式及其產(chǎn)生機(jī)制方面的研究中取得了許多重要進(jìn)展，形成了一些新的概念和理論，使人們開始從一個(gè)新的水平和角度認(rèn)識本病。
二、發(fā)病機(jī)制
脆性X染色體病人Xq27.3區(qū)帶存在脆性位點(diǎn)(FRAXA)是其典型的細(xì)胞遺傳學(xué)特征。1993年脆性X染色體編碼基因cDNA被克隆，發(fā)現(xiàn)(CGG)n結(jié)構(gòu)中n拷貝數(shù)由正常6～52擴(kuò)增至≥230時(shí)，是脆性X染色體患者發(fā)病的分子基礎(chǔ)，異常擴(kuò)增的(CGG)n結(jié)構(gòu)位于FMR-I基因翻譯區(qū)外顯子1。至今已知FMRI基因的錯(cuò)義突變和缺失突變攜帶者也表現(xiàn)出FMRI基因動(dòng)態(tài)突變相同的臨床癥狀，從而顯示出脆性X染色體臨床癥候的患者具有高度的遺傳異質(zhì)性，進(jìn)而使這些患者及其家庭成員的基因診斷進(jìn)一步復(fù)雜化。
X脆性部位產(chǎn)生的機(jī)制尚不完全清楚，目前認(rèn)為與DNA的合成代謝過程有關(guān)。已發(fā)現(xiàn)在缺乏葉酸或用較大劑量的5-氟尿嘧啶(5-FU)等條件下處理，可致使胸腺核苷合成部分受到抑制，染色體結(jié)構(gòu)就可能在某些特定的部位上產(chǎn)生裂隙或斷裂。
1969年Lubs首先在邏輯性智力低下患者及其女性親屬中發(fā)現(xiàn)了長臂具有“隨體和呈細(xì)絲狀次縊痕”的X染色體。后來，Sortherland 證明細(xì)絲位位于X染色體長臂2區(qū)7帶(Xq27)。它在低葉酸培養(yǎng)條件下表達(dá)，并提出了脆性部位(franile site)的概念?，F(xiàn)今人們把在Xq27處有脆性部位的X染色體稱為脆性X染色體(fragile X，fra X)，而它所導(dǎo)致的疾病稱為脆性X染色體綜合征。
研究負(fù)責(zé)人、佛蘭德斯生物技術(shù)研究機(jī)構(gòu)的bassem hassan博士和同事利用果蠅對x染色體綜合征的發(fā)病機(jī)理進(jìn)行了研究。目前研究已證明了fmrp蛋白(fragile x mental retardation protein)是發(fā)病的關(guān)鍵，它可以調(diào)控許多其他基因的表達(dá)，但是它的作用模型仍不清楚。除了果蠅中表達(dá)dfmrp蛋白的基因，果蠅的行為開始表現(xiàn)異常。他們發(fā)現(xiàn)在果蠅中缺失了dfmrpnhrrr 蛋白會使微絲結(jié)合蛋白(profilin)表達(dá)量異常升高。微絲結(jié)合蛋白可以調(diào)控肌動(dòng)蛋白的動(dòng)量平衡，而肌動(dòng)蛋白是維持細(xì)胞形態(tài)的重要功能使者，如果它不能正常行使功能，許多細(xì)胞都會表現(xiàn)異常，這包括神經(jīng)元。hassan博士帶領(lǐng)的研究小組第一次證明，果蠅中dfmrp可以起到調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白骨架作用。
