一、發(fā)病原因
膽囊癌的病因尚不清楚，臨床觀察膽囊癌常與膽囊良性疾患同時(shí)存在，最常見(jiàn)是與膽囊結(jié)石共存。多數(shù)人認(rèn)為膽囊結(jié)石的慢性刺激是重要的致病因素。Moosa指出“隱性結(jié)石”5～20年后，發(fā)生膽囊癌者占3.3%～50%。國(guó)內(nèi)大宗資料報(bào)告20%～82.6%的膽囊癌合并有膽結(jié)石，國(guó)外報(bào)告則高達(dá)54.3%～100%。癌腫的發(fā)生與結(jié)石的大小關(guān)系密切，結(jié)石直徑小于10mm者癌發(fā)生的幾率為1.0，結(jié)石直徑20～22mm者的幾率為2.4，結(jié)石直徑、在30mm以上者的幾率可高達(dá)10%。還有人提出膽囊癌的發(fā)生可能與病人的膽總管下端和主胰管的匯合連接處存在畸形有關(guān)，因有此畸形以致胰液進(jìn)入膽管內(nèi)，使膽汁內(nèi)的胰液濃度提高，引起膽囊的慢性炎癥，粘膜變化生，最后發(fā)生癌變。膽囊癌的病因尚不清楚，可能與以下因素有關(guān)：
1.膽石病與膽囊癌的關(guān)系
膽囊癌患者常合并有膽囊結(jié)石，其合并率在歐美為70%～80%，日本為58.8%，我國(guó)為80%。膽囊癌好發(fā)于易被結(jié)石撞擊的膽囊頸部，并多發(fā)于患結(jié)石時(shí)間10年以上，故認(rèn)為膽囊結(jié)石與膽囊癌關(guān)系密切。結(jié)石直徑大于3cm者，膽囊癌發(fā)病的危險(xiǎn)性比直徑小于1cm者大10倍。有人認(rèn)為膽石中含有致癌因子，但缺乏確切的證據(jù)，且膽石癥患者中膽囊癌發(fā)生率僅1%～2%。因此，膽石與膽囊癌之間有無(wú)明確的因果關(guān)系，目前尚不明確。
Strauch從18篇文獻(xiàn)中統(tǒng)計(jì)膽囊癌與膽石的關(guān)系為54.3%～96.9%。Jones報(bào)告3/4膽囊癌伴有膽石，Balaroutsos等報(bào)告膽囊癌病例77%伴有膽石。Priehler與Crichlow復(fù)習(xí)文獻(xiàn)2000例膽囊癌伴有膽石者占73.9%。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明從膽酸、去氧膽酸、膽固醇制備的甲基膽蒽(Methyl- cholanthrene)做成丸劑植入貓的膽囊，可以形成膽囊癌。Lowenfels認(rèn)為膽道腫瘤的發(fā)生，與這些臟器的梗阻、感染，致使膽酸轉(zhuǎn)化為更活躍的物質(zhì)有關(guān)。Hill等在2/3的膽石中發(fā)現(xiàn)梭狀芽孢桿菌，這種細(xì)菌可使膽酸脫氧化后轉(zhuǎn)化為去氧膽酸和石膽酸，二者是與多環(huán)芳香碳?xì)浠镏掳┮蛩赜嘘P(guān)物質(zhì)。膽石可引起慢性炎癥，膽囊鈣化的瓷膽囊(procellaneous gallbladder)惡變率高。但是，膽囊結(jié)石的長(zhǎng)期慢性刺激，是否誘發(fā)膽囊癌，尚未得到充分的證明，只可以說(shuō)膽石可使膽囊癌發(fā)病率增多。美國(guó)印第安人婦女膽石病20年，膽囊癌發(fā)病率由0.13%上升至1.5%。Nervi等應(yīng)用Logistic回歸模式計(jì)算出膽石患者膽囊癌發(fā)生率比無(wú)結(jié)石者高出7倍。
膽囊癌患者中40%～50%有慢性膽囊炎癥。有人研究膽囊切除標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，膽囊慢性炎癥嚴(yán)重組比不嚴(yán)重組的異型細(xì)胞增殖和惡性變的比率高;在非癌部位有很高的腸上皮化生率;在癌灶內(nèi)有類似腸上皮的腫瘤結(jié)構(gòu)，從而認(rèn)為腸上皮化生是發(fā)生癌變的重要病變。膽囊癌的發(fā)生可能是：正常膽囊黏膜 →慢性膽囊炎(含結(jié)石) →腸上皮化生 →分化型膽囊癌(腸型癌)的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。
2.膽囊良性息肉與腺瘤和膽囊癌的關(guān)系
Sawyer報(bào)告29例膽囊良性腫瘤，其中4例惡變。他復(fù)習(xí)了近20年文獻(xiàn)資料，認(rèn)為膽囊腺瘤是癌前病變。膽囊腺瘤多單發(fā)，有蒂，癌變率約10%。若合并膽囊結(jié)石則癌變的危險(xiǎn)性增加。有研究發(fā)現(xiàn)，直徑小于12mm者，多為良性腺瘤;直徑大于12mm者，多為惡性病變。所有原位癌和19%的浸潤(rùn)癌有腺瘤成分，從而認(rèn)為腺瘤有癌變的可能。
Yamagiwa及Tomiyama研究1000例膽囊的組織學(xué)檢查，不含膽石者有4%腸化生現(xiàn)象，含有膽石病例，腸化生者占30.6%，發(fā)育異常者69.8%，膽囊癌占61.1%。36例膽囊癌的組織中，發(fā)育異常與腺瘤分別為22.2%與8.3%。所以認(rèn)為腸化生到發(fā)育異常到膽囊癌，可能有發(fā)病順序的意義。
膽囊腺肌增生癥 以往認(rèn)為膽囊腺肌增生癥無(wú)惡變可能，但近年陸續(xù)有膽囊腺肌增生癥患者發(fā)生膽囊癌的報(bào)道，目前已被確認(rèn)為膽囊癌的癌前病變。
3.膽胰管合流異常與膽囊癌發(fā)病的關(guān)系
Kinoshita及Nagata研究，膽胰管匯合共同通道超過(guò)15mm，出現(xiàn)胰膽反流，稱為膽胰合流異常。許多作者指出膽胰管不正常的匯合，使膽囊癌的發(fā)病率上升。胰膽管匯合部畸形時(shí)，胰液長(zhǎng)期反流使膽囊黏膜不斷破壞，反復(fù)再生，在此過(guò)程中可能發(fā)生癌變。有報(bào)道，ERCP檢查發(fā)現(xiàn)膽囊癌患者中，有16%合并胰-膽管匯合部畸形。Kimura等報(bào)告96例膽囊癌經(jīng)造影證實(shí)65例膽胰管合流異常，同時(shí)觀察65例膽胰合流異常者，16.7%合并膽囊癌，對(duì)照組641例膽胰管匯合正常者，膽囊癌發(fā)生率為8%。另一組報(bào)告膽胰管合流異常者，膽囊癌發(fā)生率為25%，正常匯合組635例，膽囊癌發(fā)病率為1.9%。
4.其他因素
此外，Ritchie等報(bào)告慢性潰瘍性結(jié)腸炎往往伴發(fā)膽囊癌。Mirizzi綜合征患者膽囊癌的發(fā)生率增加，亦可能為病因之一。有報(bào)告膽囊癌發(fā)病與膽囊管異?；蛳忍煨阅懝軘U(kuò)張有關(guān)。
二、發(fā)病機(jī)制
膽囊癌有多種不同的組織類型，但無(wú)一種有其固定的生長(zhǎng)方式和特殊的臨床表現(xiàn)。膽囊癌絕大多數(shù)為腺癌(圖1)，約占80%，其中60%為硬性腺癌，25%為乳頭狀腺癌，15%為黏液腺癌。其余為未分化癌占6%、鱗癌占3%、混合瘤或棘皮瘤占1%。尚有其他罕見(jiàn)的腫瘤包括類癌、肉瘤、黑色素瘤和淋巴瘤等。
肉眼觀察多表現(xiàn)為膽囊壁彌漫性增厚，并侵及鄰近器官，偶見(jiàn)乳頭狀突起向膽囊腔內(nèi)生長(zhǎng)者。膽囊癌的擴(kuò)散方式主要以局部浸潤(rùn)肝臟和周圍器官如十二指腸、結(jié)腸以及前腹壁為多見(jiàn)。如膽囊頸或Hartmann袋的腫瘤直接浸潤(rùn)肝總管，則在臨床表現(xiàn)和放射影像學(xué)檢查上很難與膽管癌相鑒別。早期病變可直接浸潤(rùn)到膽囊窩，也可通過(guò)血源性播散，經(jīng)膽囊靜脈沿膽囊頸而侵及肝方葉。膽囊壁具有豐富的淋巴管，有利于腫瘤早期向膽囊管、膽總管和胰十二指腸區(qū)周圍的淋巴結(jié)擴(kuò)散。直至腫瘤晚期，方可見(jiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及經(jīng)腹腔播散。臨床上僅有10%的患者因膽石癥行膽囊切除時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤局限于膽囊，另有15%早期已侵犯膽囊窩或周圍淋巴結(jié)，在此期若行擴(kuò)大性根治手術(shù)，仍有治愈的可能。Piehler等(1978)收集文獻(xiàn)報(bào)道的984例膽囊癌，侵犯肝臟占69%，區(qū)域性淋巴結(jié)受侵者占45%。
75%的膽囊癌可直接侵犯周圍臟器，發(fā)生頻率依次為肝、膽管、胰、胃、十二指腸、網(wǎng)膜和結(jié)腸。60%有淋巴轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者約占15%，腹膜轉(zhuǎn)移者不到20%。沿神經(jīng)鞘擴(kuò)散是肝膽系統(tǒng)癌腫特點(diǎn)之一，在進(jìn)展期膽囊癌患者中有近90%發(fā)生神經(jīng)侵犯，是本病引起疼痛的主要原因。
膽囊癌的病理分期：1976年，Nevin等首先提出了原發(fā)性膽囊癌的臨床病理分期和分級(jí)方案，其依據(jù)是膽囊癌組織浸潤(rùn)生長(zhǎng)和擴(kuò)散的范圍以及細(xì)胞的分化程度。由于其簡(jiǎn)便實(shí)用，很快為廣大外科學(xué)者認(rèn)同并廣泛采用。具體分為5期3級(jí)，方案如下：分期：Ⅰ期，癌組織僅限于膽囊黏膜;Ⅱ期，癌組織侵犯膽囊黏膜和肌層;Ⅲ期，癌組織侵及膽囊壁全層，即黏膜、肌層和漿膜層;Ⅳ期，癌組織侵犯膽囊壁全層并有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;Ⅴ期，癌組織直接侵犯肝臟或有肝轉(zhuǎn)移，或者有任何器官的轉(zhuǎn)移。分級(jí)：Ⅰ級(jí)，高分化癌;Ⅱ級(jí)，中分化癌;Ⅲ級(jí)，低分化癌。分期和分級(jí)與預(yù)后單獨(dú)相關(guān)，分期和分級(jí)的相加值與預(yù)后有明顯的相關(guān)性，數(shù)值越高，預(yù)后越差。
國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)于1995年公布了統(tǒng)一的膽囊癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，成為全面衡量病情、確定治療策略和評(píng)估預(yù)后的重要參考(表1)。研究表明，行膽囊癌根治性手術(shù)后，Ⅰ、Ⅱ期腫瘤的生存曲線無(wú)明顯差異，累計(jì)生存期均明顯長(zhǎng)于Ⅲ、Ⅳ期患者。影響膽囊癌預(yù)后的因素很多，如組織分級(jí)、病理類型等，但以病理分期最為重要。此外，正確判定膽囊癌的TNM分期在制定手術(shù)方式、輔助治療計(jì)劃時(shí)非常必要。
