一、發(fā)病原因
膽囊癌的病因尚不清楚，臨床觀察膽囊癌常與膽囊良性疾患同時存在，最常見是與膽囊結石共存。多數人認為膽囊結石的慢性刺激是重要的致病因素。Moosa指出“隱性結石”5～20年后，發(fā)生膽囊癌者占3.3%～50%。國內大宗資料報告20%～82.6%的膽囊癌合并有膽結石，國外報告則高達54.3%～100%。癌腫的發(fā)生與結石的大小關系密切，結石直徑小于10mm者癌發(fā)生的幾率為1.0，結石直徑20～22mm者的幾率為2.4，結石直徑、在30mm以上者的幾率可高達10%。還有人提出膽囊癌的發(fā)生可能與病人的膽總管下端和主胰管的匯合連接處存在畸形有關，因有此畸形以致胰液進入膽管內，使膽汁內的胰液濃度提高，引起膽囊的慢性炎癥，粘膜變化生，最后發(fā)生癌變。膽囊癌的病因尚不清楚，可能與以下因素有關：
1.膽石病與膽囊癌的關系
膽囊癌患者常合并有膽囊結石，其合并率在歐美為70%～80%，日本為58.8%，我國為80%。膽囊癌好發(fā)于易被結石撞擊的膽囊頸部，并多發(fā)于患結石時間10年以上，故認為膽囊結石與膽囊癌關系密切。結石直徑大于3cm者，膽囊癌發(fā)病的危險性比直徑小于1cm者大10倍。有人認為膽石中含有致癌因子，但缺乏確切的證據，且膽石癥患者中膽囊癌發(fā)生率僅1%～2%。因此，膽石與膽囊癌之間有無明確的因果關系，目前尚不明確。
Strauch從18篇文獻中統(tǒng)計膽囊癌與膽石的關系為54.3%～96.9%。Jones報告3/4膽囊癌伴有膽石，Balaroutsos等報告膽囊癌病例77%伴有膽石。Priehler與Crichlow復習文獻2000例膽囊癌伴有膽石者占73.9%。動物實驗證明從膽酸、去氧膽酸、膽固醇制備的甲基膽蒽(Methyl- cholanthrene)做成丸劑植入貓的膽囊，可以形成膽囊癌。Lowenfels認為膽道腫瘤的發(fā)生，與這些臟器的梗阻、感染，致使膽酸轉化為更活躍的物質有關。Hill等在2/3的膽石中發(fā)現梭狀芽孢桿菌，這種細菌可使膽酸脫氧化后轉化為去氧膽酸和石膽酸，二者是與多環(huán)芳香碳氫化物致癌因素有關物質。膽石可引起慢性炎癥，膽囊鈣化的瓷膽囊(procellaneous gallbladder)惡變率高。但是，膽囊結石的長期慢性刺激，是否誘發(fā)膽囊癌，尚未得到充分的證明，只可以說膽石可使膽囊癌發(fā)病率增多。美國印第安人婦女膽石病20年，膽囊癌發(fā)病率由0.13%上升至1.5%。Nervi等應用Logistic回歸模式計算出膽石患者膽囊癌發(fā)生率比無結石者高出7倍。
膽囊癌患者中40%～50%有慢性膽囊炎癥。有人研究膽囊切除標本發(fā)現，膽囊慢性炎癥嚴重組比不嚴重組的異型細胞增殖和惡性變的比率高;在非癌部位有很高的腸上皮化生率;在癌灶內有類似腸上皮的腫瘤結構，從而認為腸上皮化生是發(fā)生癌變的重要病變。膽囊癌的發(fā)生可能是：正常膽囊黏膜 →慢性膽囊炎(含結石) →腸上皮化生 →分化型膽囊癌(腸型癌)的發(fā)生發(fā)展過程。
2.膽囊良性息肉與腺瘤和膽囊癌的關系
Sawyer報告29例膽囊良性腫瘤，其中4例惡變。他復習了近20年文獻資料，認為膽囊腺瘤是癌前病變。膽囊腺瘤多單發(fā)，有蒂，癌變率約10%。若合并膽囊結石則癌變的危險性增加。有研究發(fā)現，直徑小于12mm者，多為良性腺瘤;直徑大于12mm者，多為惡性病變。所有原位癌和19%的浸潤癌有腺瘤成分，從而認為腺瘤有癌變的可能。
Yamagiwa及Tomiyama研究1000例膽囊的組織學檢查，不含膽石者有4%腸化生現象，含有膽石病例，腸化生者占30.6%，發(fā)育異常者69.8%，膽囊癌占61.1%。36例膽囊癌的組織中，發(fā)育異常與腺瘤分別為22.2%與8.3%。所以認為腸化生到發(fā)育異常到膽囊癌，可能有發(fā)病順序的意義。
膽囊腺肌增生癥 以往認為膽囊腺肌增生癥無惡變可能，但近年陸續(xù)有膽囊腺肌增生癥患者發(fā)生膽囊癌的報道，目前已被確認為膽囊癌的癌前病變。
3.膽胰管合流異常與膽囊癌發(fā)病的關系
Kinoshita及Nagata研究，膽胰管匯合共同通道超過15mm，出現胰膽反流，稱為膽胰合流異常。許多作者指出膽胰管不正常的匯合，使膽囊癌的發(fā)病率上升。胰膽管匯合部畸形時，胰液長期反流使膽囊黏膜不斷破壞，反復再生，在此過程中可能發(fā)生癌變。有報道，ERCP檢查發(fā)現膽囊癌患者中，有16%合并胰-膽管匯合部畸形。Kimura等報告96例膽囊癌經造影證實65例膽胰管合流異常，同時觀察65例膽胰合流異常者，16.7%合并膽囊癌，對照組641例膽胰管匯合正常者，膽囊癌發(fā)生率為8%。另一組報告膽胰管合流異常者，膽囊癌發(fā)生率為25%，正常匯合組635例，膽囊癌發(fā)病率為1.9%。
4.其他因素
此外，Ritchie等報告慢性潰瘍性結腸炎往往伴發(fā)膽囊癌。Mirizzi綜合征患者膽囊癌的發(fā)生率增加，亦可能為病因之一。有報告膽囊癌發(fā)病與膽囊管異?；蛳忍煨阅懝軘U張有關。
二、發(fā)病機制
膽囊癌有多種不同的組織類型，但無一種有其固定的生長方式和特殊的臨床表現。膽囊癌絕大多數為腺癌(圖1)，約占80%，其中60%為硬性腺癌，25%為乳頭狀腺癌，15%為黏液腺癌。其余為未分化癌占6%、鱗癌占3%、混合瘤或棘皮瘤占1%。尚有其他罕見的腫瘤包括類癌、肉瘤、黑色素瘤和淋巴瘤等。
肉眼觀察多表現為膽囊壁彌漫性增厚，并侵及鄰近器官，偶見乳頭狀突起向膽囊腔內生長者。膽囊癌的擴散方式主要以局部浸潤肝臟和周圍器官如十二指腸、結腸以及前腹壁為多見。如膽囊頸或Hartmann袋的腫瘤直接浸潤肝總管，則在臨床表現和放射影像學檢查上很難與膽管癌相鑒別。早期病變可直接浸潤到膽囊窩，也可通過血源性播散，經膽囊靜脈沿膽囊頸而侵及肝方葉。膽囊壁具有豐富的淋巴管，有利于腫瘤早期向膽囊管、膽總管和胰十二指腸區(qū)周圍的淋巴結擴散。直至腫瘤晚期，方可見遠處轉移及經腹腔播散。臨床上僅有10%的患者因膽石癥行膽囊切除時發(fā)現腫瘤局限于膽囊，另有15%早期已侵犯膽囊窩或周圍淋巴結，在此期若行擴大性根治手術，仍有治愈的可能。Piehler等(1978)收集文獻報道的984例膽囊癌，侵犯肝臟占69%，區(qū)域性淋巴結受侵者占45%。
75%的膽囊癌可直接侵犯周圍臟器，發(fā)生頻率依次為肝、膽管、胰、胃、十二指腸、網膜和結腸。60%有淋巴轉移，遠處轉移者約占15%，腹膜轉移者不到20%。沿神經鞘擴散是肝膽系統(tǒng)癌腫特點之一，在進展期膽囊癌患者中有近90%發(fā)生神經侵犯，是本病引起疼痛的主要原因。
膽囊癌的病理分期：1976年，Nevin等首先提出了原發(fā)性膽囊癌的臨床病理分期和分級方案，其依據是膽囊癌組織浸潤生長和擴散的范圍以及細胞的分化程度。由于其簡便實用，很快為廣大外科學者認同并廣泛采用。具體分為5期3級，方案如下：分期：Ⅰ期，癌組織僅限于膽囊黏膜;Ⅱ期，癌組織侵犯膽囊黏膜和肌層;Ⅲ期，癌組織侵及膽囊壁全層，即黏膜、肌層和漿膜層;Ⅳ期，癌組織侵犯膽囊壁全層并有淋巴結轉移;Ⅴ期，癌組織直接侵犯肝臟或有肝轉移，或者有任何器官的轉移。分級：Ⅰ級，高分化癌;Ⅱ級，中分化癌;Ⅲ級，低分化癌。分期和分級與預后單獨相關，分期和分級的相加值與預后有明顯的相關性，數值越高，預后越差。
國際抗癌聯盟(UICC)于1995年公布了統(tǒng)一的膽囊癌TNM分期標準，成為全面衡量病情、確定治療策略和評估預后的重要參考(表1)。研究表明，行膽囊癌根治性手術后，Ⅰ、Ⅱ期腫瘤的生存曲線無明顯差異，累計生存期均明顯長于Ⅲ、Ⅳ期患者。影響膽囊癌預后的因素很多，如組織分級、病理類型等，但以病理分期最為重要。此外，正確判定膽囊癌的TNM分期在制定手術方式、輔助治療計劃時非常必要。
