一、發(fā)病原因
膽管癌的病因至今尚不十分清楚，已發(fā)現(xiàn)與下列因素有關(guān)：
1.膽道慢性炎癥、感染因素
長期的慢性炎癥刺激是膽管癌發(fā)生的基礎(chǔ)，因為臨床上發(fā)現(xiàn)與膽管癌有聯(lián)系的疾病均可導(dǎo)致膽管慢性炎癥。膽汁中某些物質(zhì)(如膽汁酸的代謝產(chǎn)物)長期對膽道黏膜的刺激，導(dǎo)致上皮不典型增生。
2.膽管、膽囊結(jié)石
20%～57%的膽管癌患者伴有膽結(jié)石，因而認為結(jié)石的慢性刺激可能是致癌因素。
3.潰瘍性結(jié)腸炎
有報道，潰瘍性結(jié)腸炎患者膽管癌發(fā)生率較一般人群高10倍。伴潰瘍性結(jié)腸炎的膽管癌患者發(fā)病年齡較一般者早20～30年，平均為40～45歲，常有長期的結(jié)腸炎病史，病人門靜脈系統(tǒng)的慢性菌血癥可能是誘發(fā)膽管癌和PSC的原因，病變多波及全結(jié)腸，潰瘍性結(jié)腸炎致膽道癌可能與慢性門靜脈菌血癥有關(guān)。
4.膽管囊性畸形(先天性膽管擴張癥)
先天性膽管囊腫容易癌變已成為共識，先天性膽管囊腫病人膽管癌的發(fā)病率高達2.5%～28%，膽管囊性畸形者發(fā)生癌變較正常人早20～30年。盡管75%的膽管囊性畸形在嬰兒期和兒童期出現(xiàn)癥狀，但就膽管癌的發(fā)生來說，有3/4的患者是成年期出現(xiàn)膽管囊性畸形癥狀者。關(guān)于膽管囊性畸形導(dǎo)致膽管癌變的機制，有人認為胰管匯入膽管的開口異常高時，會使胰液反流入膽管引起膽管上皮惡變。其他可能導(dǎo)致惡變的因素有膽汁淤滯、結(jié)石形成和囊腔內(nèi)慢性炎癥等。
5.肝吸蟲(中華分支睪吸蟲)感染
華支睪吸蟲感染也被認為與膽管癌的發(fā)生有一定聯(lián)系，雖然華支睪吸蟲多寄生于肝內(nèi)膽管，但也可寄生在肝外膽管，蟲體本身及代謝產(chǎn)物對膽管黏膜上皮長期刺激，引起膽管黏膜增生，產(chǎn)生瘤樣改變、癌變。
6.膽道手術(shù)史
膽管癌可發(fā)生在手術(shù)多年之后，可發(fā)生在不含結(jié)石的膽管，主要是慢性膽道感染導(dǎo)致上皮間變，常是在膽道內(nèi)引流術(shù)后。
7.放射性二氧化釷
與釷有接觸史的患者中，膽管癌的發(fā)病年齡較無釷接觸史者早10年，其平均潛伏期為35年(接觸釷后)，且較多發(fā)生在肝內(nèi)膽管樹的末梢。
8.硬化性膽管炎惡變
原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)病人患膽管癌的機會也高于一般人群，PSC亦與潰瘍性結(jié)腸炎有關(guān)。
9.乙型肝炎病毒感染
國內(nèi)部分膽管癌病人伴有乙型肝炎病毒感染，二者之間是否有聯(lián)系尚待進一步闡明。
10.K-ras基因突變
近年來分子生物學(xué)研究表明，膽管癌K-ras基因12密碼子突變率達77.4%，說明K-ras基因突變在膽管癌的發(fā)生中可能起比較重要的作用。
此外，可能與胰液反流、膽汁淤滯、結(jié)石形成、膽管良性腫瘤惡變、肝臟干細胞的腫瘤樣分化有關(guān)。均可造成對膽管黏膜的慢性炎癥刺激，進而誘發(fā)膽管癌。
二、發(fā)病機制
膽管癌可發(fā)生在肝外膽管的各個部位，其中以近段膽管(肝門部膽管)最多見，約占58%;中遠段膽管分別占13%和18%(圖1)，發(fā)生在膽囊管者占4%，另有7%為彌漫發(fā)生。
1.病理特征
(1)肉眼形態(tài)學(xué)分類：
根據(jù)腫瘤的大體形態(tài)可將膽管癌分為乳頭狀型、硬化型、結(jié)節(jié)型和彌漫浸潤型4種類型。其中以浸潤型較多見，其次為結(jié)節(jié)型，而乳頭型較少見。膽管癌一般較少形成腫塊，而多為管壁浸潤、增厚、管腔閉塞;癌組織易向周圍組織浸潤，常侵犯神經(jīng)和肝臟;病人常并發(fā)肝內(nèi)和膽道感染而致死。
?、偃轭^狀癌：
大體形態(tài)呈乳頭狀的灰白色或粉紅色易碎組織，常為管內(nèi)多發(fā)病灶，向表面生長，形成大小不等的乳頭狀結(jié)構(gòu)，排列整齊，癌細胞間可有正常組織。好發(fā)于下段膽管，易引起膽管的不完全阻塞。此型腫瘤主要沿膽管黏膜向上浸潤，一般不向膽管周圍組織、血管、神經(jīng)淋巴間隙及肝組織浸潤。手術(shù)切除成功率高，預(yù)后良好。
②硬化型癌：
表現(xiàn)為灰白色的環(huán)狀硬結(jié)，常沿膽管黏膜下層浸潤，使膽管壁增厚、大量纖維組織增生，并向管外浸潤形成纖維性硬塊;伴部分膽管完全閉塞，病變膽管伴潰瘍，慢性炎癥，以及不典型增生存在。好發(fā)于肝門部膽管，是肝門部膽管癌中最常見的類型。硬化型癌細胞分化良好，常散在分布于大量的纖維結(jié)締組織中，容易與硬化性膽管炎、膽管壁慢性炎癥所致的瘢痕化、纖維組織增生相混淆，有時甚至在手術(shù)中冷凍組織病理切片檢查亦難以作出正確診斷。硬化型癌有明顯的沿膽管壁向上浸潤、向膽管周圍組織和肝實質(zhì)侵犯的傾向，故根治性手術(shù)切除時常需切除肝葉。盡管如此，手術(shù)切緣還經(jīng)常殘留癌組織，達不到真正的根治性切除，預(yù)后較差。
③結(jié)節(jié)型癌：
腫塊形成一個突向膽管遠方的結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)基底部和膽管壁相連續(xù)，其膽管內(nèi)表面常不規(guī)則。瘤體一般較小，基底寬、表面不規(guī)則。此型腫瘤常沿膽管黏膜浸潤，向膽管周圍組織和血管浸潤程度較硬化型輕，手術(shù)切除率較高，預(yù)后較好。
④彌漫浸潤型癌：
較少見，約占膽管癌的7%。癌組織沿膽管壁廣泛浸潤肝內(nèi)、外膽管，管壁增厚、管腔狹窄，管周結(jié)締組織明顯炎癥反應(yīng)，難以確定癌原始發(fā)生的膽管部位，一般無法手術(shù)切除，預(yù)后差。
(2)組織學(xué)分類：
95%以上的膽管癌為腺癌，少數(shù)為鱗狀上皮癌、黏液癌，囊腺癌等，在原發(fā)性肝外膽管癌中，以膽總管癌最多見，33%～40%;其次為肝總管癌，30%～32%;肝總管分叉處，為20%;膽囊管4%。
肝外膽管癌組織學(xué)缺乏統(tǒng)一的分類，常用的是按癌細胞類型分化程度和生長方式分為6型：①乳頭狀腺癌;②高分化腺癌;③低分化腺癌;④未分化癌;⑤印戒細胞癌;⑥鱗狀細胞癌等，以腺癌多見。分型研究報告各家不盡一致，但最常見的組織學(xué)類型仍為乳頭狀腺癌、高分化腺癌，占90%以上，少數(shù)為低分化腺癌與黏液腺癌，也有罕見的膽總管平滑肌肉瘤的報告等。
2.轉(zhuǎn)移途徑
約71.4%的膽管癌有直接浸潤或轉(zhuǎn)移，其中33.3%波及肝臟，33.3%波及所屬淋巴結(jié)，17.5%為腹膜播散。由于膽管周圍有血管、淋巴管網(wǎng)和神經(jīng)叢包繞，膽管癌細胞可通過多通道沿膽管周圍向肝內(nèi)或肝外擴散、滯留、生長和繁殖。膽管癌的轉(zhuǎn)移包括淋巴轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移、神經(jīng)轉(zhuǎn)移、浸潤轉(zhuǎn)移等，通過以上多種方式可轉(zhuǎn)移至其他許多臟器。肝門部膽管癌細胞可經(jīng)多通道沿膽管周圍淋巴、血管和神經(jīng)周圍間隙，向肝內(nèi)方向及十二指腸韌帶內(nèi)擴散和蔓延，但較少發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。
(1)淋巴轉(zhuǎn)移：
較常見。常轉(zhuǎn)移至肝門部和胰周淋巴結(jié)，較少發(fā)生遠處淋巴轉(zhuǎn)移，以上段膽管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高。膽管在肝內(nèi)與門靜脈、肝動脈的分支包繞在Glisson鞘內(nèi)，其中尚有豐富的神經(jīng)纖維和淋巴。Glisson鞘外延至肝十二指腸韌帶，其內(nèi)存在更豐富的神經(jīng)纖維、淋巴管、淋巴結(jié)及疏松結(jié)締組織，而且膽管本身有豐富的黏膜下血管和淋巴管管網(wǎng)。近年來隨著高位膽管癌切除術(shù)的發(fā)展，肝門的淋巴結(jié)引流得到重視。有人在27例肝門部淋巴結(jié)的解剖中，證明肝橫溝后方門靜脈之后存在淋巴結(jié)，粗大的引流淋巴管伴隨著門靜脈，且在膽囊淋巴結(jié)、膽總管淋巴結(jié)與肝動脈淋巴結(jié)之間有粗大的淋巴管相通。
淋巴轉(zhuǎn)移為膽管癌最常見的轉(zhuǎn)移途徑，并且很早期就可能發(fā)生。有報道僅病理檢驗限于黏膜內(nèi)的早期膽管癌便發(fā)生了區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。膽管癌的淋巴結(jié)分組有：①膽囊管淋巴結(jié);②膽總管周圍淋巴結(jié);③小網(wǎng)膜孔淋巴結(jié);④胰十二指腸前、后淋巴結(jié);⑤胰十二指腸后上淋巴結(jié);⑥門靜脈后淋巴結(jié);⑦腹腔動脈旁淋巴結(jié);⑧肝固有動脈淋巴結(jié);⑨肝總動脈旁前、后組淋巴結(jié);⑩腸系膜上動脈旁淋巴結(jié)，又分為腸系膜上動脈、胰十二指腸下動脈和結(jié)腸中動脈根部以及第一支空腸動脈根部4組淋巴結(jié)?？傮w看來，肝門部膽管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是沿肝動脈途徑為主;中段膽管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移廣泛，除了侵犯胰后淋巴結(jié)外，還可累及腸系膜上動脈和主動脈旁淋巴結(jié);遠段膽管癌，轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)多限于胰頭周圍。
(2)浸潤轉(zhuǎn)移：
較為常見。膽管癌細胞沿膽管壁向上下及周圍直接浸潤是膽管癌轉(zhuǎn)移的主要特征之一。上部膽管癌向鄰近膽管的肝臟浸潤，中部膽管癌向肝固有動脈和門靜脈浸潤，下部膽管癌向胰腺浸潤。癌細胞多在膽管壁內(nèi)彌漫性浸潤性生長，且與膽管及周圍結(jié)締組織增生并存，使膽管癌浸潤范圍難以辨認，為手術(shù)中判斷切除范圍帶來困難。此外，直接浸潤的結(jié)果也導(dǎo)致膽管周圍重要的毗鄰結(jié)構(gòu)如大血管、肝臟受侵，使手術(shù)切除范圍受限而難以達到根治性切除，而癌組織殘留是導(dǎo)致術(shù)后很快復(fù)發(fā)的主要原因之一。肝轉(zhuǎn)移是上部膽管癌的主要轉(zhuǎn)移方式，腹膜播散較少見。
(3)血行轉(zhuǎn)移：
可達全身，最常見為肺，達10%～25%。病理學(xué)研究表明，膽管癌標本中及周圍發(fā)現(xiàn)血管受侵者達58.3%～77.5%，說明侵犯血管是膽管癌細胞常見的生物學(xué)現(xiàn)象。膽管癌腫瘤血管密度與癌腫的轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯相關(guān)，且隨著腫瘤血管密度的增加而轉(zhuǎn)移發(fā)生率也升高，提示腫瘤血管生成在膽管癌浸潤和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要的作用。臨床觀察到膽管癌常常發(fā)生淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，事實上腫瘤血管生成和血管侵犯與淋巴轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。因此，在膽管癌浸潤和轉(zhuǎn)移發(fā)生過程中，腫瘤血管生成和血管侵犯是基本的環(huán)節(jié)。
(4)沿神經(jīng)蔓延：
神經(jīng)侵犯發(fā)生率可達33.3%～83.4%，故臨床上以黃疸和疼痛為多見癥狀。支配肝外膽道的迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)在肝十二指腸韌帶上組成肝前神經(jīng)叢和肝后神經(jīng)叢。包繞神經(jīng)纖維有一外膜完整、連續(xù)的間隙，稱為神經(jīng)周圍間隙(perineural space)。以往多認為，神經(jīng)周圍間隙是淋巴系統(tǒng)的組成部分，但后來通過光鏡和電鏡觀察證明，神經(jīng)周圍間隙是一個獨立的系統(tǒng)，與淋巴系統(tǒng)無任何關(guān)系，腫瘤細胞通過神經(jīng)周圍間隙可向近端或遠端方向轉(zhuǎn)移。統(tǒng)計表明，神經(jīng)周圍間隙癌細胞浸潤與肝及肝十二指腸韌帶結(jié)締組織轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)，提示某些病例肝臟、肝十二指腸韌帶及周圍結(jié)締組織的癌轉(zhuǎn)移可能是通過神經(jīng)周圍間隙癌細胞擴散而實現(xiàn)的。因此，神經(jīng)周圍間隙浸潤應(yīng)當是判斷膽管癌預(yù)后的重要因素。
3.膽管癌的臨床病理分期
目前臨床上多使用國際抗癌聯(lián)盟(UICC)的TNM分期標準，對衡量病情、確定治療策略和評估預(yù)后是一個重要參考(表2)。
Bismuth-Corlette根據(jù)病變發(fā)生的部位，將肝門部膽管癌分為如下5型(圖2)，現(xiàn)為國內(nèi)外臨床廣泛使用：
?、裥停耗[瘤位于肝總管，未侵犯匯合部;
?、蛐停耗[瘤位于左右肝管匯合部，未侵犯左、右肝管;
?、笮停耗[瘤位于匯合部膽管并已侵犯右肝管(Ⅲa)或侵犯左肝管(Ⅲb);
?、粜停耗[瘤已侵犯左右雙側(cè)肝管。
在此基礎(chǔ)上，國內(nèi)學(xué)者又將Ⅳ型分為Ⅳa及Ⅳb型。
