腹壁硬纖維瘤疾病病因
一、發(fā)病原因
本病發(fā)病原因尚不十分明了，可能與下述因素有關(guān)。
1.腹壁損傷
國(guó)內(nèi)外大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腹壁損傷是導(dǎo)致本病的主要因素之一。筆者統(tǒng)計(jì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)5組175例腹壁硬纖維瘤，其中有妊娠、分娩史者152例(86.9%)，有手術(shù)和傷史者35例(24.8%)。腹壁損傷導(dǎo)致發(fā)生硬纖維瘤的機(jī)制不清，可能與肌纖維破壞、局部出血、血腫修復(fù)過(guò)程中發(fā)生異常增生有關(guān)，也有學(xué)者認(rèn)為與肌肉纖維破壞引起的自身免疫反應(yīng)有關(guān)。但損傷因素不能解釋男性、無(wú)妊娠生育、無(wú)手術(shù)史或外傷史的病人發(fā)生腹壁硬纖維瘤的病因。腹壁損傷的常見(jiàn)原因有：
(1)手術(shù)：手術(shù)直接切斷腹壁肌肉或分離牽拉導(dǎo)致肌肉撕裂出血。
(2)腹部鈍挫傷：造成肌纖維破壞，局部出血或形成血腫。
(3)妊娠：因腹肌長(zhǎng)期受到過(guò)度牽拉可造成腹壁慢性損傷，分娩時(shí)腹肌持續(xù)而劇烈地收縮，可造成肌纖維破壞、斷裂和肌纖維間出血。
2.內(nèi)分泌失調(diào)
近年的臨床觀察和實(shí)驗(yàn)表明，本病可能與女性激素平衡失調(diào)有關(guān)。其依據(jù)為：
(1)本病多見(jiàn)于18～36歲生育期的女性，常在分娩后數(shù)年發(fā)生，絕經(jīng)后發(fā)病者少。
(2)本病經(jīng)卵巢放療去勢(shì)或者進(jìn)入絕經(jīng)期后，腫瘤有逐漸自行消退的特點(diǎn)。
(3)少數(shù)病例應(yīng)用雌激素受體拮抗劑(如他莫昔芬)治療有一定療效。
(4)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，雌激素可誘發(fā)此瘤的形成。Brasfield等在大白兔的腹壁肌層內(nèi)多次注射雌激素，結(jié)果導(dǎo)致了試驗(yàn)動(dòng)物腹壁硬纖維瘤的發(fā)生，應(yīng)用睪酮、孕酮可抑制腫瘤的發(fā)展。
(5)硬纖維瘤的標(biāo)本中可檢測(cè)到雌激素受體。
3.遺傳因素
早在1923年Nichols就發(fā)現(xiàn)家族性腺瘤樣息肉病(familial adenomatoid polyposis)的患者易患硬纖維瘤，Hizawa等報(bào)道在診斷為家族性腺瘤樣息肉病的49例患者中，有6例確診合并侵襲性纖維瘤病。另有統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，家族性腺瘤樣息肉病患者硬纖維瘤發(fā)生率高達(dá)8%～38%，高于正常人群8～52倍。鑒于本病常同時(shí)伴有家族性腺瘤樣息肉病，而且自新生兒期就可發(fā)病或同胞同患本病等情況，有學(xué)者提出硬纖維瘤的發(fā)病可能與遺傳有關(guān)。
近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在一些散發(fā)和與家族性腺瘤樣息肉病有關(guān)的硬纖維瘤中，瘤組織內(nèi)可檢測(cè)到APC基因的5q缺失、第15外顯子發(fā)生突變等異?！，F(xiàn)已知APC基因能調(diào)節(jié)B鏈蛋白的表達(dá)，而后者則是細(xì)胞膜具有黏附連接功能的蛋白成員，并且作為Wingless信號(hào)傳導(dǎo)的中介體在細(xì)胞核內(nèi)與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、激活基因轉(zhuǎn)錄。WntAPC-β鏈蛋白通路中兩中介體突變顯示，β鏈蛋白的穩(wěn)定在硬纖維瘤的發(fā)病中起關(guān)鍵作用。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，切斷APC基因，在其1526密碼子中插入一337個(gè)堿基對(duì)的AluⅠ序列，使之突變并提高硬纖維瘤細(xì)胞β鏈蛋白水平，有助于硬纖維瘤細(xì)胞的增殖。另有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雖硬纖維瘤細(xì)胞內(nèi)含有高水平的β-鏈蛋白，而β鏈mRNA表達(dá)水平則正常，與周?chē)＝M織相同，提示瘤組織內(nèi)β-鏈蛋白的降解率較正常組織減低，亦是β鏈蛋白水平高的重要因素之一。以上研究表明，APC基因的缺失和突變，瘤組織內(nèi)β-鏈蛋白高水平表達(dá)和降解率減低所致的β鏈蛋白高水平及其在激活轉(zhuǎn)錄因子過(guò)程中的重要作用，在導(dǎo)致或促進(jìn)本病發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。
此外，通過(guò)原位雜交和免疫熒光檢查發(fā)現(xiàn)，硬纖維瘤細(xì)胞中存有C-sis基因高表達(dá)，該基因能促進(jìn)血小板衍生性生長(zhǎng)因子R的產(chǎn)生，而血小板衍生性生長(zhǎng)因子R則具有促進(jìn)硬纖維瘤細(xì)胞及其周?chē)w維細(xì)胞有絲分裂的作用。
二、發(fā)病機(jī)制
組織病理示硬纖維瘤大小不等，沒(méi)有包膜，邊緣不規(guī)則，向周?chē)M織呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)而界限不清，常為“分葉”狀的腫塊。切面質(zhì)地韌如橡皮，呈灰白色，纖維束呈編織條索狀排列，侵犯周?chē)M織(如肌肉、脂肪)。被侵犯的肌肉可出現(xiàn)萎縮變性。瘤組織可浸潤(rùn)血管、神經(jīng)并破壞這些組織。偶見(jiàn)惡變?yōu)榈投葠盒缘睦w維肉瘤。
鏡下所見(jiàn)：腫瘤由分化良好的成纖維細(xì)胞增生和膠原纖維構(gòu)成，成纖維細(xì)胞及纖維之間往往呈波浪狀交錯(cuò)排列，膠原纖維穿插于細(xì)胞之間。不同腫瘤或同一腫瘤的不同區(qū)域細(xì)胞與纖維比例差異很大，有的纖維少而膠原多，有的細(xì)胞多而膠原少，但其量比分化好的纖維肉瘤多。增生的成纖維細(xì)胞較肥大，淡染，境界清楚，呈束狀排列，無(wú)異型性;細(xì)胞核呈長(zhǎng)形，染色質(zhì)呈點(diǎn)彩狀，有小核仁，可見(jiàn)核分裂象，但無(wú)病理性核分裂象。
部分病例可見(jiàn)瘤組織與周?chē)∪饨M織粘連，有的細(xì)胞生長(zhǎng)較活躍，有的呈玻璃樣變，有的位于脂肪及肌肉間呈侵襲性生長(zhǎng)，肌纖維組織被分隔成小島狀，發(fā)生萎縮變性，并可見(jiàn)多核的肌肉巨細(xì)胞。
