一、發(fā)病原因
早在19世紀(jì)中期，Virchow提出的血流緩慢、靜脈內(nèi)膜損傷及血液高凝狀態(tài)三大因素，至今這個(gè)理論仍受到普遍的公認(rèn)。
1.血流緩慢
正常血液在血管內(nèi)流動(dòng)，其有形成分紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板均在血管的中軸流動(dòng)，血漿流動(dòng)于有形成分與血管壁之間。若血流速度緩慢，血液中有形成分可停滯于血管壁。這便給血栓形成造成機(jī)會(huì)。首先是白細(xì)胞，然后血小板在血流周邊聚集，以致血小板在血管內(nèi)膜上黏附，聚集成為血栓形成的核心，最后形成血栓。單純血流緩慢一個(gè)因素，還不致使血栓形成。若有其他因素同時(shí)存在，如創(chuàng)傷、休克、充血性心力衰竭均可以促進(jìn)血栓形成，年齡大、肥胖、惡性腫瘤亦被認(rèn)為是不利因素。
2.靜脈內(nèi)膜損傷
靜脈內(nèi)膜由于各種原因受到損傷，其下方的膠原或基底膜裸露，血液接觸到受損傷的血管內(nèi)膜后，便引起內(nèi)源性或外源性凝血致活酶的形成及血小板聚集，促使血栓形成。常見(jiàn)的原因如靜脈內(nèi)輸入有激惹性溶液，對(duì)內(nèi)膜造成化學(xué)性損傷;反復(fù)穿刺靜脈或靜脈內(nèi)留置輸液導(dǎo)管等所造成的機(jī)械性損傷;靜脈管腔內(nèi)或管腔外炎癥損傷內(nèi)膜，以及缺氧、休克均可引起靜脈內(nèi)膜損傷。
3.血液高凝狀態(tài)
血液成分的改變，如凝血因子增多、激活或異常，使其處于高凝狀態(tài)是形成靜脈血栓的重要因素。個(gè)別凝血因子增多或少量凝血因子被激活還不致引起血栓形成，機(jī)體有其自身保護(hù)機(jī)制。正常情況下，凝血與抗凝維持在動(dòng)態(tài)平衡，以保持血液處于流動(dòng)狀態(tài)。若同時(shí)存在其他不利條件如血流緩慢即易發(fā)生血栓形成。以上3個(gè)因素間相互消長(zhǎng)，病人原有的基礎(chǔ)狀況、個(gè)人反應(yīng)的差異以及其他因素的影響，構(gòu)成了靜脈血栓形成的復(fù)雜性。臨床有些病人已出現(xiàn)靜脈血栓形成，卻找不到明顯的病因，因而對(duì)此問(wèn)題還需要深入研究。
二、發(fā)病機(jī)制
正常情況下，下肢靜脈血液向心回流，依靠心臟搏動(dòng)所產(chǎn)生的舒縮力量、靜脈周?chē)∪馑a(chǎn)生泵的作用、呼吸運(yùn)動(dòng)時(shí)胸腔內(nèi)負(fù)壓吸力，此外靜脈管壁上有很多的靜脈瓣，可防止血液逆流，這樣便使得血液不斷地流向心臟。下肢淺、深靜脈系統(tǒng)都有靜脈瓣，瓣膜基底附著于靜脈壁，有瓣膜袋存在，此處血流緩慢形成漩渦，是常引起血栓形成的部位，尤其是小腿深部靜脈。最初是血小板在此處沉積，隨后有成層的血小板、纖維蛋白及白細(xì)胞形成一個(gè)機(jī)化的白血栓。白血栓與靜脈壁附著較牢，順靜脈血流方向繁衍擴(kuò)展，由于擴(kuò)展與對(duì)側(cè)壁黏著，堵塞靜脈管腔后，就會(huì)導(dǎo)致向與之相反的方向逆行繁衍。深靜脈血栓形成大都起源于小腿腓腸肌靜脈，發(fā)病率占46%～98%;起源于髂、股靜脈和盆腔靜脈者占60%，也有認(rèn)為可有多發(fā)性起源，可起源于不同部位。臨床見(jiàn)到的病人，多數(shù)累及整個(gè)肢體，以小腿腓腸肌靜脈叢和大腿根部髂、股靜脈為好發(fā)部位。血栓形成后的轉(zhuǎn)歸將根據(jù)血液流動(dòng)的快慢，凝血系統(tǒng)的變化，抗凝因子的強(qiáng)弱等各種復(fù)雜因素的消長(zhǎng)，血栓或停止進(jìn)展，吸收消散或繼續(xù)繁衍擴(kuò)展。60%病人血栓繁衍擴(kuò)展不干擾血流，但血栓形成的早期，僅在起源處與血管壁附著，容易脫落，發(fā)生肺栓塞的嚴(yán)重后果。嚴(yán)重的肺栓塞可以沒(méi)有任何預(yù)兆而作為第一個(gè)癥狀表現(xiàn)于臨床。深靜脈血栓吸收后，若靜脈瓣膜遭受損傷，可以影響其功能，而導(dǎo)致下肢靜脈血栓綜合征：靜脈高壓、靜脈血通過(guò)交通支向淺靜脈逆流，淺靜脈曲張，皮下淤血，形成潰瘍，不易愈合。
1.婦科術(shù)后靜脈血栓病
術(shù)中、術(shù)后由于血流及血液成分等變化可導(dǎo)致患者易于形成血栓，對(duì)有血凝高危因素的患者更為不利。患者麻醉后下肢肌肉松弛，血流速度變緩慢。陰道手術(shù)時(shí)患者取膀胱截石位，兩腿擺放的位置不適，腿架未支好，腘窩處未放軟墊，尤其手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)者，下肢靜脈受壓，回流不暢，靜脈壁易受損傷。大型手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，輸血過(guò)多或失血過(guò)多，血容量不足，脫水等均可造成血黏度增高，促進(jìn)血栓形成。手術(shù)過(guò)程或術(shù)后期間患者血小板數(shù)量增高，凝血時(shí)間縮短，50%患者術(shù)后1～10天內(nèi)血小板數(shù)量逐漸升高，平均體積增大，黏附性和聚集性增高，釋放反應(yīng)增強(qiáng)，這種改變?cè)谛g(shù)后發(fā)生靜脈血栓形成的患者尤為明顯。手術(shù)引起的大量組織破壞，釋放凝血激活酶，可激活外源性凝血途徑。大型手術(shù)后患者抗凝血酶、蛋白C和纖溶酶原的水平降低。腹膜后淋巴結(jié)清掃，使髂血管壁以及周?chē)M織受損傷易促成髂靜脈血栓形成。加之術(shù)后長(zhǎng)期臥床、腹脹、腸麻痹使髂靜脈及下腔靜脈回流受阻，患者處于血流緩慢，高凝狀態(tài)。若基礎(chǔ)條件差，如年齡大、肥胖、有放療史及靜脈栓塞史者發(fā)生深靜脈血栓形成的可能性增加。婦科腫瘤患者屬相對(duì)高危，一般惡性腫瘤患者可被視為存在高凝狀態(tài)，可以發(fā)生慢性播散性血管內(nèi)凝血及靜脈血栓形成，在同一患者可有兩種情況同時(shí)存在。體外實(shí)驗(yàn)顯示瘤組織及培養(yǎng)的癌細(xì)胞可釋放凝血激活酶樣物質(zhì);腫瘤壞死本身也可釋放細(xì)胞內(nèi)凝血激活酶;腫瘤患者血小板數(shù)量增多，黏附性、聚集性增強(qiáng);卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌及宮頸癌患者血管纖溶酶原激活物釋放明顯降低，再加以其他因素，如血流緩慢、感染、營(yíng)養(yǎng)不良、手術(shù)創(chuàng)傷、放療、化療的影響，腫瘤患者的凝血與抗凝的脆弱平衡易被破壞而導(dǎo)致靜脈血栓形成。晚期卵巢癌和外陰癌術(shù)后深靜脈血栓形成可達(dá)45%。在一組3906例早期宮頸癌根治性子宮切除術(shù)患者中，發(fā)現(xiàn)術(shù)后肺栓塞是死亡的主要原因。肺栓塞也是子宮疾病行腹部子宮切除術(shù)后的主要死亡原因，發(fā)生率為2%～3%。韓璐等(1999)報(bào)道1988～1998年，10年間5例婦科術(shù)后急性肺栓塞，其發(fā)生率為3.5%;，其中4例陰道手術(shù)(3例子宮脫垂，1例陰道前后壁膨出)于術(shù)后1～7天內(nèi)發(fā)生肺栓塞，搶救無(wú)效，均死亡。另1例子宮肌瘤行腹式子宮切除術(shù)，存活。林寶杏等(2001)報(bào)道1990年1月～1999年12月，10年間行子宮切除術(shù)2372例，術(shù)后并發(fā)深部靜脈血栓病15例，發(fā)生率為0.6%。金力等(1999)報(bào)道1982～1997年，15年間婦科腫瘤術(shù)后并發(fā)深部靜脈血栓病的患者11例，惡性腫瘤8例(子宮內(nèi)膜癌4例，卵巢癌3例，侵襲性葡萄胎1例)，良性腫瘤3例。故認(rèn)為中老年、肥胖、原發(fā)盆腔惡性腫瘤，特別是子宮內(nèi)膜癌術(shù)后易并發(fā)深靜脈血栓，是深靜脈血栓病的高危因素。
2.妊娠期、產(chǎn)褥期靜脈血栓病
妊娠靜脈血栓病可發(fā)生于妊娠期或產(chǎn)褥期，而以產(chǎn)褥期更為多見(jiàn)。妊娠期由于母體為了適應(yīng)分娩時(shí)胎盤(pán)剝離，防止產(chǎn)后出血，血液中凝血系統(tǒng)與抗凝系統(tǒng)均發(fā)生相應(yīng)的生理性改變。除凝血因子Ⅺ和Ⅻ降低外，凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、X均有增加，特別在妊娠后3個(gè)月更為明顯，血漿纖維蛋白原較非孕婦女增加50%，妊娠末期可達(dá)4～5g/L。作為主要抗凝系統(tǒng)的纖溶系統(tǒng)受到抑制纖溶酶原抑制物增加，纖溶活性降低，優(yōu)蛋白溶解時(shí)間延長(zhǎng)。抗凝蛋白S(PS)水平及活性妊娠期均有下降，可降至正常水平的40%～60%，在整個(gè)妊娠及產(chǎn)褥期均保持在一個(gè)低水平。這些生理性改變使妊娠期婦女血液處于高凝狀態(tài)。此外妊娠期血容量增加，靜脈擴(kuò)張，增大的妊娠子宮壓迫下腔靜脈使血液回流不暢，下肢靜脈壓增高，出現(xiàn)下肢水腫，靜脈曲張加重，多普勒檢查顯示妊娠期及產(chǎn)褥期雙側(cè)下肢深部靜脈血流速度減慢，說(shuō)明存在深部靜脈血流淤滯。若妊娠合并妊娠期高血壓疾病、糖尿病、胎盤(pán)早剝、靜脈曲張等引起血管痙攣、管腔狹窄、管壁損傷及缺血、缺氧使內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織因子促進(jìn)凝血。手術(shù)產(chǎn)特別是剖宮產(chǎn)，并發(fā)血栓性靜脈炎可達(dá)陰道分娩的3～19倍。產(chǎn)褥期由于長(zhǎng)期臥床或感染，可進(jìn)一步增加血栓形成的潛在危險(xiǎn)。產(chǎn)褥期子宮內(nèi)膜炎增加卵巢靜脈、盆腔靜脈發(fā)生感染性血栓靜脈炎的風(fēng)險(xiǎn)。
國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道孕期靜脈血栓病發(fā)生率與非孕期相同，而產(chǎn)褥期發(fā)生率較非孕期高3～10倍。妊娠期深靜脈血栓形成發(fā)生率為0.13%～0.5%，產(chǎn)褥期為0.61%～1.5%;肺栓塞妊娠期發(fā)生率為0.01%，產(chǎn)褥期為0.5%。國(guó)內(nèi)北京婦產(chǎn)醫(yī)院23年(20世紀(jì)60～80年代)共收治血栓性靜脈炎38例均發(fā)生于產(chǎn)褥期，其中下肢淺靜脈炎30例，深靜脈炎6例，肺栓塞、盆腔靜脈栓塞各l例，發(fā)生率為0.25%。馬水清(1999)報(bào)道北京協(xié)和醫(yī)院1984～1997年，收治妊娠期(4例)及產(chǎn)褥期(8例)深部靜脈血栓病人共12例，其發(fā)生率為0.72%。董玉英(2000)報(bào)道上海第一人民醫(yī)院(1989～1996)產(chǎn)科靜脈血栓病12例(1例為妊娠期，11例為產(chǎn)褥期)，其發(fā)生率為1.1%。
近年研究發(fā)現(xiàn)抗凝血酶(AT)缺陷、蛋白C(PC)缺陷、蛋白S(PS)缺陷及因子V Leiden突變等是遺傳性血栓形成傾向(thrombophilia)的主要原因，是增加妊娠靜脈血栓病的重要因素?？鼓?AT)是機(jī)體最重要的生理性抗凝物質(zhì)，對(duì)多種凝血活性因子具有抑制作用，尤其對(duì)Xa、Ⅸa、Ⅺa和凝血酶具強(qiáng)有力的抑制作用?？鼓溉毕菰谄胀ㄈ巳褐谢疾?.5‰～0.2‰，是靜脈血栓的一個(gè)極強(qiáng)的風(fēng)險(xiǎn)因子，發(fā)病早，血栓廣泛，易復(fù)發(fā)。妊娠可使AT缺陷婦女靜脈血栓的發(fā)病增加20%。9.3%～19.3%的妊娠靜脈血栓病患者發(fā)現(xiàn)有AT缺陷，有AT缺陷的孕婦發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)高(30.8%)。蛋白C(PC)是一種生理性抗凝物質(zhì)，為維生素K依賴性抗凝因子，由肝臟合成。凝血酶使之激活，激活的蛋白C(APC)主要對(duì)因子Va、Ⅷa具有滅活作用，其次還有激活纖溶酶的作用。雜合型PC缺陷在一般人群的患病為0.15%～0.8%。PC缺陷在妊娠靜脈血栓病中占1.3%～14%，多見(jiàn)于復(fù)發(fā)性妊娠靜脈血栓病，有過(guò)1次靜脈血栓病病史者再次妊娠發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍。有PC缺陷的孕婦發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)為12.5%。蛋白S(PS)是一種維生素K依賴性抗凝因子，在肝臟內(nèi)皮細(xì)胞，巨核細(xì)胞合成。蛋白S為活化蛋白C滅活因子Va、Ⅷa的輔因子，妊娠期其水平有所降低。PS缺陷在靜脈血栓中是一個(gè)弱的風(fēng)險(xiǎn)因子，PS缺陷孕婦發(fā)生靜脈血栓病的風(fēng)險(xiǎn)為10.9%。因子VLeiden突變的發(fā)生因地區(qū)及種族而有不同，白種人的發(fā)生率為3%～7%，亞洲人<1%。因子V Leiden突變后失去了Arg506的滅活位點(diǎn)，使其對(duì)APC的裂解發(fā)生抵抗稱(chēng)為活性蛋白C抵抗(APC-R)，仍保持促凝血活性，血液呈高凝狀態(tài)。非孕婦女中95%APC-R有因子VLeiden突變。妊娠靜脈血栓病的婦女有因子V Leiden突變者為25.2%。有因子V Leiden突變的孕婦發(fā)生妊娠靜脈血栓病的機(jī)會(huì)為0.25%。孕婦抗心磷脂抗體(AP)或狼瘡抗凝因子(LA)陽(yáng)性屬獲得性血栓形成傾向，均可增加妊娠期或產(chǎn)褥期發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)，深靜脈血栓病多數(shù)發(fā)生于產(chǎn)褥期，預(yù)期率為25%?？沽字贵w或狼瘡抗凝因子可引起獲得性APC-R。
3.口服避孕藥
口服避孕藥含有雌激素與孕激素，于20世紀(jì)50年代后期問(wèn)世。20世紀(jì)60年代開(kāi)始，國(guó)外陸續(xù)報(bào)道用藥婦女血栓栓塞病增加，引起廣泛關(guān)注。其后發(fā)現(xiàn)深部靜脈血栓形成、肺栓塞、腦栓塞、冠狀動(dòng)脈栓塞與雌激素劑量有關(guān)，將其所含炔雌醇(EE)降至50μg以下，就未再發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的心血管病。研究認(rèn)為口服避孕藥中的雌激素對(duì)凝血抗凝血系統(tǒng)有影響，使凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ增加，不影響血小板數(shù)量但其功能受影響，血小板聚集性明顯增強(qiáng)，此外抗凝血酶含量與活性降低?？诜茉兴幨褂谜哐獫{中纖維蛋白原增加，具有激素劑量依賴性，血漿凝血酶原也有輕度增加。我國(guó)口服避孕藥(Ⅰ號(hào)，Ⅱ號(hào))內(nèi)含炔雌醇為35μg，國(guó)內(nèi)報(bào)道很少發(fā)生血栓性疾病，但為安全起見(jiàn)，有血栓性疾病者禁用口服避孕藥。1995年一項(xiàng)靜脈血栓栓塞病與復(fù)方口服避孕藥的國(guó)際多中心病例對(duì)照研究，報(bào)道口服避孕藥有關(guān)的特發(fā)性靜脈血栓栓塞病(包括深靜脈血栓形成和肺栓塞)發(fā)病的危險(xiǎn)性。資料來(lái)自非洲、亞洲、歐洲及拉丁美洲，21個(gè)中心，1143人，年齡22～44歲。對(duì)照組2998人年齡相當(dāng)。結(jié)果表明服用口服避孕藥發(fā)生靜脈血栓病的危險(xiǎn)性增加。在歐洲其機(jī)會(huì)比為4.15(95%可信區(qū)間3.09～5.59)，在發(fā)展中國(guó)家機(jī)會(huì)比為3.25(95%可信區(qū)間2.59～4.28)。一般深靜脈血栓形成的發(fā)生機(jī)會(huì)大于肺栓塞。開(kāi)始用藥的前4個(gè)月危險(xiǎn)性明顯增加，與用藥時(shí)間長(zhǎng)短無(wú)關(guān)，停藥后3個(gè)月自然消失。發(fā)生靜脈血栓病的風(fēng)險(xiǎn)與服藥者的年齡、高血壓(妊娠期高血壓除外)以及吸煙無(wú)關(guān)。但無(wú)論歐洲組還是非歐洲組中，體重指數(shù)(BMI)都是一個(gè)獨(dú)立的高危因素。在BMI>25kg/m2的人群中發(fā)生靜脈血栓病的機(jī)會(huì)大于BMI較小的人群。歐洲組有妊娠高血壓病史的婦女中發(fā)病的危險(xiǎn)性高。盡管該研究中心所報(bào)道的復(fù)方避孕藥有關(guān)的靜脈血栓病發(fā)病率較以前的報(bào)道有所降低，但口服避孕藥發(fā)生靜脈血栓病的危險(xiǎn)性是肯定的。
