高尿酸血癥(高尿酸血癥 )

　?。ㄒ唬└吣蛩嵫Y 人體內(nèi)尿酸有兩個(gè)來(lái)源，從富含核蛋白的食物中核苷酸分解而來(lái)的屬外源性；從體內(nèi)氨基酸、磷酸核糖及其他小分子化合物合成和核酸分解代謝而來(lái)的屬內(nèi)源性。對(duì)高尿酸血癥的發(fā)生，內(nèi)源性代謝紊亂較外源性因素更為重要。同位素示蹤研究正常2 體內(nèi)尿酸池平均為1200mg，每天產(chǎn)生約750mg，排出500～1000mg，約2/3經(jīng)尿排泄，另1/3由腸道排出，或在腸道內(nèi)被細(xì)菌分解。在正常人體內(nèi)，在血循環(huán)中99%以上以尿酸鈉鹽（簡(jiǎn)稱尿酸鹽）形式存在，血清尿酸鹽波動(dòng)于較窄的范圍，據(jù)國(guó)內(nèi)資料，男性平均為5.7mg/dl，女性4.3mg/dl。

　　高尿酸血癥是痛風(fēng)的重要標(biāo)志，當(dāng)尿酸生成增多或/和尿酸排出減少時(shí)，均可引起血中尿酸鹽濃度增高。尿酸是人類嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，血尿酸鹽濃度和嘌呤代謝密切相關(guān)。嘌呤代謝的反饋調(diào)節(jié)及尿酸合成途徑。

　　嘌呤代謝的第一步及其反饋抑制的部位是磷酸核糖焦磷酸（PRPP）+谷氨酰胺 →氨基磷酸核糖+谷氨酸）由磷酸核糖焦磷酸酰胺轉(zhuǎn)換酶（PRPPAT）所催化。有幾種可能機(jī)制使嘌呤合成增加：①底物PRPP或/和谷胺酰胺增多；②酶的量或活性增加或?qū)︵堰屎塑盏姆答佉种频拿舾行越档?；③腺苷酸或鳥(niǎo)苷酸減少?gòu)亩鴮?duì)酶的抑制降低時(shí)，均可使嘌呤合成增加而異致尿酸生成增多。在部分高尿酸血癥患者是由次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)換酶（HGPRT）缺乏引起，此酶能促使次黃嘌呤轉(zhuǎn)換成次黃嘌呤核苷酸，鳥(niǎo)嘌呤轉(zhuǎn)換成鳥(niǎo)苷酸，當(dāng)HGPRT缺少時(shí)，PRPP消耗減少，PRPP積聚而使嘌呤合成加速和尿酸生成增多。

　　有一小部分原發(fā)性痛風(fēng)患者，尿酸的生成并不增加，高尿酸血癥的形成主要是由腎臟的清除減退所致。腎臟對(duì)尿酸鹽的排泄是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，尿酸鹽可自由透過(guò)腎小球，但濾過(guò)的尿酸鹽幾乎完全被近曲小管所吸收（分泌前再吸收），而后腎小管分泌尿酸鹽，分泌后的尿酸鹽又有部分被吸收（分泌后再吸收）。當(dāng)腎小球的濾過(guò)減少，或腎小管對(duì)尿酸鹽的再吸收增加，或腎小管排泌尿酸鹽減少時(shí)，均可引起尿酸鹽的排泄減少，導(dǎo)致高尿酸血癥。

　　繼發(fā)性痛風(fēng)及高尿酸血癥患者，除由于血液病及化療放療時(shí)細(xì)胞核破壞過(guò)多，核酸分解加速使尿酸來(lái)源增加外，大多由于尿酸排泄減少所致，尤其是各種腎臟疾病及高血壓性腎血管疾病晚期，腎功能衰竭致使尿酸滯留體內(nèi)，有時(shí)可達(dá)很高水平。此外，當(dāng)乳酸或酮酸濃度增高時(shí)，腎小管對(duì)尿酸的排泌受到競(jìng)爭(zhēng)性抑制而排出減少。藥物如雙氫克尿塞、利尿酸、速尿、吡嗪酰胺、小劑量阿司匹林等均能抑制尿酸排泄。慢性鉛中毒亦能使尿酸排泄受抑制，結(jié)果均能導(dǎo)致高尿酸血癥。

　?。ǘ┩达L(fēng)性關(guān)節(jié)炎 痛風(fēng)的急性發(fā)作是尿酸鈉鹽（簡(jiǎn)稱尿酸鹽）在關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)周圍組織以結(jié)晶形式沉積引起的急性炎癥反應(yīng)。尿酸鹽的溶解度在正常生理情況下即pH7.4，溫度37℃時(shí)為6.4mg/dl，當(dāng)體液中尿酸鹽濃度增高呈過(guò)飽和狀態(tài)時(shí)，在某些誘發(fā)條件下，如損傷、局部澷芭降低、局部pH降低，或全身疲勞、酗酒等則易結(jié)晶析出。尿酸鹽結(jié)晶可趨化白細(xì)胞。白細(xì)胞和關(guān)節(jié)囊滑膜內(nèi)層細(xì)胞吞噬尿酸鹽后，在數(shù)分鐘內(nèi)可釋放白三烯B4（LTB4）和糖蛋白化學(xué)趨化因子。體外試驗(yàn)也表明單核細(xì)胞亦可受尿酸鹽結(jié)晶刺激，并釋放白細(xì)胞介素Ⅰ（IL-1），能引發(fā)痛風(fēng)炎癥并使之加劇。這些因子的產(chǎn)生能被秋水仙堿所抑制，因此秋水仙堿能有效地制止痛風(fēng)發(fā)作，尿酸鹽結(jié)晶被細(xì)胞吞噬后，很快使吞噬溶酶體膜破壞，釋放水解酶，引起白細(xì)胞壞死，釋出激肽等多種炎癥因子，導(dǎo)致急性炎癥發(fā)作。細(xì)胞器的磷脂膜如含有膽固醇和睪丸酮?jiǎng)t對(duì)尿酸鹽導(dǎo)致的胞漿溶解反應(yīng)敏感，如含β雌二醇則有抗拒性，這可解釋痛風(fēng)好發(fā)于男性及絕經(jīng)期婦女。下肢關(guān)節(jié)尤其趾承受壓力最大，容易損傷，且局部溫底低，故為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的好發(fā)部位。

　?。ㄈ┩达L(fēng)石（tophi） 痛風(fēng)石是痛風(fēng)的特征性病變，尿酸鹽沉積為細(xì)小針狀結(jié)晶，產(chǎn)生慢性異物反應(yīng)，周圍被上皮細(xì)胞、巨核細(xì)胞所包圍，有時(shí)還有分葉核細(xì)胞的浸潤(rùn)，形成異物結(jié)節(jié)即所謂痛風(fēng)石，常發(fā)生于關(guān)節(jié)軟骨、滑囊、耳輪、腱鞘、關(guān)節(jié)周圍組織、皮下組織和腎臟間質(zhì)等處，引起相應(yīng)癥狀。關(guān)節(jié)軟骨是最常見(jiàn)的有時(shí)是惟一的尿酸鹽沉積的部位，引起軟骨的退行性變化，導(dǎo)致血管翳形成、滑囊增厚、軟骨下骨質(zhì)破壞及周圍組織纖維化，可發(fā)展為關(guān)節(jié)強(qiáng)硬和關(guān)節(jié)畸形。

　?。ㄋ模┩达L(fēng)的腎臟病變 痛風(fēng)患者常有腎臟損害，主要有三種變化：

　　1.痛風(fēng)性腎病 痛風(fēng)腎的特征性組織學(xué)表現(xiàn)為腎髓質(zhì)或乳頭處有尿酸鹽結(jié)晶，其周圍有圓型細(xì)胞和巨大細(xì)胞反應(yīng)。痛風(fēng)病人尸檢中有較高的上述痛風(fēng)腎表現(xiàn)，并常伴有急性和慢性間質(zhì)炎癥性改變、纖維化、腎小管萎縮、腎小球硬化和腎小動(dòng)脈硬化。一般認(rèn)為痛風(fēng)性腎病屬輕度緩慢進(jìn)行性病變，但常因摻雜高血壓腎動(dòng)脈硬化、尿路結(jié)石和尿路感染等因素，而使痛風(fēng)的腎臟改變無(wú)論在發(fā)生、發(fā)展、病理和預(yù)后上都變得非常復(fù)雜。

　　2.急性梗阻性腎病 由于尿酸（非尿酸鹽）結(jié)晶在腎集合管、腎盂腎盞及輸尿管內(nèi)沉積，而使尿流阻塞發(fā)生急性腎功能衰竭，常見(jiàn)于血尿酸鹽重度增高的患者如骨髓增生性疾病化療或放療時(shí)尿酸鹽大量生成所致。

　　3.尿酸性腎結(jié)石 痛風(fēng)患者腎結(jié)石的發(fā)生率較正常人高200倍，約為35%～40%，84%為單純性尿酸（非尿酸鹽）結(jié)石，4%為尿酸和草酸鈣結(jié)石，余為草酸或磷酸鈣結(jié)石，結(jié)石的發(fā)生率隨血尿酸鹽濃度的增高、尿尿酸排出量的增多而增加，當(dāng)血尿酸鹽＞12mg/dl或尿酸排出＞1100mg/d時(shí)，半數(shù)病人有腎結(jié)石。尿酸的pKa為5.75，在血漿pH7.4時(shí)，99%以上呈離子狀態(tài)（尿酸鈉鹽），而在尿pH5.0時(shí)，85%為非離子狀態(tài)（尿酸），每100ml尿中僅溶解15mg尿酸，持續(xù)性的酸性尿使尿酸結(jié)石易于形成，堿化尿液至pH7.0時(shí)，尿酸溶解度可增加10倍。

　　（五）本病可分原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，見(jiàn)表1：

　　表1 痛風(fēng)及高尿酸血癥分類