一、發(fā)病原因
病因不明。主要侵犯肺部，表現(xiàn)為壞死性肉芽腫和壞死性血管炎伴異形淋巴樣細(xì)胞浸潤(rùn)，部分最后發(fā)展為淋巴瘤，有人認(rèn)為是淋巴瘤的變形。從組織病理上看，本病既有血管炎改變，又有肉芽腫反應(yīng)，這些改變符合變態(tài)反應(yīng)。從而推測(cè)淋巴瘤樣肉芽腫可能是一種伴有變態(tài)反應(yīng)的腫瘤性疾病，伴有的變態(tài)反應(yīng)可能是針對(duì)尚未證實(shí)的一種腫瘤抗原的抗原抗體反應(yīng)。體內(nèi)免疫反應(yīng)失調(diào)或損傷性疾病，如腎移植、病毒性肝炎、干燥綜合征及類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，常并發(fā)淋巴瘤樣肉芽腫，這種相關(guān)作用及淋巴瘤樣肉芽腫，與非典型性淋巴網(wǎng)狀細(xì)胞浸潤(rùn)有一定的相似性。用慢性免疫抑制治療某些先天性免疫缺損狀態(tài)如Wishkott-Aldrich綜合征、Louis-Bar綜合征，偶爾也可并發(fā)淋巴瘤樣肉芽腫。以上臨床觀察說(shuō)明淋巴瘤樣肉芽腫可能是一種繼免疫失調(diào)或受損而發(fā)生的免疫增生性疾病，也有人考慮過(guò)自身免疫機(jī)制對(duì)淋巴瘤樣肉芽腫的致病作用。另?yè)?jù)部分患者存有T淋巴細(xì)胞功能不全，有腎移植后發(fā)生LYG的病例，以及LG和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或干燥綜合征伴發(fā)，故考慮免疫異常和LYG的發(fā)生可能有關(guān)。
部分患者在病程中檢出EB病毒感染的證據(jù)，嗜異性凝集試驗(yàn)陽(yáng)性，故提示病毒可能參與其發(fā)病過(guò)程。此外，部分病例可發(fā)展為非霍奇金淋巴瘤中的血管中心性淋巴瘤(angiocentric lymphoma，AL)，因此有作者認(rèn)為L(zhǎng)G是淋巴瘤前期階段，甚至將全部LYG歸入惡性淋巴瘤的少見(jiàn)特殊類(lèi)型。
二、發(fā)病機(jī)制
發(fā)病機(jī)制還不很清楚。有人認(rèn)為是淋巴瘤的變形。表現(xiàn)為壞死性肉芽腫和壞死性血管炎伴異形淋巴樣細(xì)胞浸潤(rùn)。就實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛠?lái)說(shuō)，慢性同種異體抗原刺激能激活宿主的慢性免疫活性細(xì)胞，并誘致非典型性淋巴增殖及淋巴樣組織發(fā)生腫瘤。病毒對(duì)本病的發(fā)病可能起重要作用，它可通過(guò)改變宿主的膜抗原性而啟動(dòng)自身免疫反應(yīng)，或通過(guò)致腫瘤病毒直接刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)增生而造成非典型性或明顯的淋巴網(wǎng)狀細(xì)胞增殖。到目前為止，仍不能排除某些環(huán)境因素對(duì)本病的誘發(fā)作用。
抗原抗體反應(yīng)、免疫失調(diào)、病毒感染和環(huán)境因素等，可能為單個(gè)因素，也可能為多種因素的綜合作用，而導(dǎo)致本病的發(fā)生。
淋巴瘤樣肉芽腫主要侵犯結(jié)外器官，累及的器官依次為肺(80%)、皮膚(40%～50%)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(30%)、肝(25%)、腎、骨髓、眼等，而淺表淋巴結(jié)受累少見(jiàn)。
本病的病理特征表現(xiàn)為浸潤(rùn)細(xì)胞是由具有漿細(xì)胞樣特征的非典型性淋巴網(wǎng)狀細(xì)胞及少量中性粒細(xì)胞或嗜酸粒細(xì)胞組成的。非典型性淋巴網(wǎng)狀細(xì)胞主要以成熟的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，此類(lèi)細(xì)胞比成熟淋巴細(xì)胞有較大的胞體和較多的細(xì)胞質(zhì)，具有免疫母細(xì)胞的許多特征，常顯示為有絲分裂相。本病血管炎性改變較明顯，但并不一定同時(shí)具有幾個(gè)系統(tǒng)的壞死性血管炎改變。有的有典型的白細(xì)胞破碎性或原發(fā)性纖維蛋白樣壞死性血管炎，它是一種血管破壞性和血管營(yíng)養(yǎng)性病變，主要累及中、小動(dòng)脈和靜脈。脈管病變是由非典型性淋巴網(wǎng)狀細(xì)胞浸潤(rùn)所造成的，浸潤(rùn)細(xì)胞可使血管內(nèi)皮隆起，血管內(nèi)膜增厚，造成管腔狹窄，最后發(fā)生血栓性閉塞和廣泛性血管壞死和血管重新形成。根據(jù)浸潤(rùn)細(xì)胞的類(lèi)型及壞死范圍可分為Ⅲ級(jí)，G1：主要由小淋巴、組織及漿細(xì)胞浸潤(rùn)，無(wú)不典型淋巴細(xì)胞及免疫母細(xì)胞，一般無(wú)壞死。G2：形態(tài)學(xué)介于G1和G3之間的過(guò)渡類(lèi)型。G3：浸潤(rùn)細(xì)胞以非典型淋巴細(xì)胞為主，多形性的炎癥背景常不明顯，壞死較突出。G3又稱(chēng)血管中心性淋巴瘤。上述增生的淋巴細(xì)胞電鏡及免疫學(xué)檢測(cè)證實(shí)屬外周T細(xì)胞，主要為T(mén)4，通常不能檢出TCR基因重組。
本病出現(xiàn)的細(xì)胞浸潤(rùn)在組織學(xué)上表現(xiàn)為顯著活躍增生，這就使病變具有了惡性變的特征。但它又與淋巴瘤不同，細(xì)胞浸潤(rùn)變化呈多樣性，成熟與未成熟的淋巴樣細(xì)胞?；旌洗嬖冢砂橛袕V泛壞死性嚴(yán)重血管炎，甚至在距離浸潤(rùn)灶很遠(yuǎn)的部位也可見(jiàn)有壞死性血管炎，而浸潤(rùn)灶附近的淋巴組織卻不受侵犯，這些都與淋巴瘤顯著不同。然而，某些病例也可發(fā)展為免疫母細(xì)胞肉瘤或非典型性淋巴肉瘤，從而提示在本病與淋巴瘤之間可能存在一定的關(guān)系。
目前一致認(rèn)為L(zhǎng)G是一種獨(dú)特的多形性細(xì)胞浸潤(rùn)形成的血管中心性淋巴瘤。PCR和原位雜交強(qiáng)烈提示EB病毒參與肺血管中心性淋巴瘤的發(fā)病。開(kāi)始曾認(rèn)為這些病變是周?chē)鶷細(xì)胞淋巴瘤，因?yàn)槊庖叻中脱芯孔C實(shí)它是以表達(dá)T細(xì)胞相關(guān)抗原的不典型細(xì)胞為主。最近PCR和免疫組化證實(shí)有大的、不典型、EBV陽(yáng)性B細(xì)胞單克隆亞群，提示很多LYG型血管中心性淋巴瘤實(shí)際上為EBV陽(yáng)性B細(xì)胞淋巴瘤伴大量反應(yīng)性T細(xì)胞。然而有些病變表現(xiàn)為周?chē)鶷細(xì)胞淋巴瘤，這些腫瘤為EBV陰性。上述病理改變可累及氣管、支氣管、肺、脾、腎、腦及淋巴結(jié)。
肺臟常受侵犯，通常為多發(fā)性結(jié)節(jié)性浸潤(rùn)。病變大小不同。在梗死樣壞死區(qū)偶有空洞形成，是本病肺部浸潤(rùn)的特征。有時(shí)病變也可為泛發(fā)性，同時(shí)伴有多發(fā)性肺膿腫，表現(xiàn)為一葉肺或一側(cè)肺化膿性改變或破壞。Saldmm認(rèn)為，本病發(fā)生的肺壞死與韋格內(nèi)肉芽腫不同，前者主要是凝固性壞死，后者則為液化性壞死。某些病例尚可見(jiàn)到肺部機(jī)化性愈合區(qū)又發(fā)生完全性透明變性，還有些病例除有特征性血管向心性浸潤(rùn)外，尚可見(jiàn)有顯著的成纖維細(xì)胞增生，但無(wú)非典型性淋巴網(wǎng)狀細(xì)胞，并且壞死的程度也很輕。除廣泛性血管炎和壞死外，?？梢?jiàn)有由非典型性淋巴組織細(xì)胞浸潤(rùn)形成的肺實(shí)質(zhì)腫塊和結(jié)節(jié)?，F(xiàn)已證明本病的某些組織學(xué)特征對(duì)預(yù)后有一定影響，在炎性浸潤(rùn)灶內(nèi)，半數(shù)以上浸潤(rùn)細(xì)胞為非典型性淋巴網(wǎng)狀細(xì)胞，提示預(yù)后不良。而浸潤(rùn)細(xì)胞主要為小淋巴細(xì)胞，或者漿細(xì)胞大于10%，預(yù)后較好。壞死的程度對(duì)預(yù)后無(wú)影響。
神經(jīng)系統(tǒng)也是本病常見(jiàn)的受累部位。尸解發(fā)現(xiàn)腦膜、血管和腦實(shí)質(zhì)有典型性且具有漿細(xì)胞樣多形細(xì)胞廣泛浸潤(rùn)，在廣泛壞死區(qū)內(nèi)可見(jiàn)有神經(jīng)細(xì)胞喪失和白質(zhì)碎裂，也可見(jiàn)有腦血管局灶性阻塞伴管壁壞死，管壁呈非典型性淋巴網(wǎng)狀細(xì)胞浸潤(rùn)，血栓形成，管腔狹窄和動(dòng)脈瘤形成。部分死亡病例尸解時(shí)尚可見(jiàn)腦和脊髓內(nèi)有廣泛性壞死區(qū)，可伴有免疫母細(xì)胞肉瘤，個(gè)別病例尸解時(shí)發(fā)現(xiàn)中腦和腦橋有廣泛壞死，其腦組織由非典型性淋巴組織細(xì)胞所取代。
皮損的組織學(xué)所見(jiàn)與肺所見(jiàn)相似，可見(jiàn)到輕到重度皮膚血管中心性和血管破壞性血管炎及混合細(xì)胞性肉芽腫性浸潤(rùn)，也可見(jiàn)到不典型的淋巴網(wǎng)狀細(xì)胞，但嗜酸細(xì)胞少見(jiàn)?？沙霈F(xiàn)皮膚附屬結(jié)構(gòu)如汗腺和神經(jīng)的繼發(fā)炎癥和破壞。深靜脈一旦受累，則可因鄰近脂肪組織壞死而導(dǎo)致脂膜炎。從超微結(jié)構(gòu)上看，組織細(xì)胞增生表現(xiàn)出一定特點(diǎn)，包括細(xì)胞膜邊緣波動(dòng)、高爾基器發(fā)育良好以及胞漿內(nèi)微絲、微管的聚集等。皮下組織受累時(shí)，典型改變?yōu)榫衷钚灾緣乃?，并伴有異物反?yīng)。
腎臟的組織學(xué)改變表現(xiàn)有典型淋巴網(wǎng)狀細(xì)胞浸潤(rùn)性結(jié)節(jié)，這種改變類(lèi)似梗死，并可見(jiàn)有壞死和血管炎，動(dòng)、靜脈閉塞，病變只見(jiàn)于腎實(shí)質(zhì)，而腎小球無(wú)改變。肝臟的病理特征表現(xiàn)為在肝實(shí)質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)有散在的局灶性浸潤(rùn)，大塊壞死性病變，在壞死區(qū)內(nèi)可見(jiàn)有大量膠原沉著，血管周?chē)兄旅艿姆堑湫土馨徒M織細(xì)胞浸潤(rùn)等。
