一、發(fā)病原因
如上所述，能引起肺纖維化的疾病有180種之多，而僅有1/3能明確病因，大多數(shù)目前還不知道病因。
二、發(fā)病機制
無論是特發(fā)性或是隱匿性都說明本病的直接致病因子尚不清楚。但因有家族性肺纖維化患者，因此遺傳因素或先天性易感因子的存在是頗值得研究。而病毒感染或某些藥物是否與本病的發(fā)病有關，仍需臨床流行病學的調查與研究方能明確。由于部分病人出現(xiàn)自身抗體，肺泡毛細血管壁上有免疫復合物沉淀，可能是自身免疫性疾病。
IPF的發(fā)病過程可以概括為肺泡炎、肺實質損傷和修復(或纖維化)幾個主要環(huán)節(jié)，近10年來的臨床基礎研究和分子生物學的進展，對本病的慢性炎癥過程有了進一步認識。
1.肺泡炎
一系列研究表明，IgG可能起調理素的作用，也可能成為免疫復合物的一部分而作用于肺泡巨噬細胞(AM)表面，使AM激活，隨之一系列的炎癥損傷作用發(fā)生?；罨腁M可產生大量纖維連續(xù)蛋白(FN)，F(xiàn)N為單核細胞與中性粒細胞的趨化因子，使這些細胞從血管內外滲至病灶內，促發(fā)肺泡炎，在肺泡巨噬細胞源性生長因子(AMDGF)和活化血小板衍生生長因子(PDGF)的配合下促使成纖維細胞(F6)復制，增生和分泌膠原，F(xiàn)N到晚期減少或消失，所以FN增多為特發(fā)性肺纖維化早期。
IPF患者的肺泡灌洗(BAL)液中中性粒細胞(PMN)數(shù)明顯高于正常，Crystal等人首先提出中性粒細胞肺泡炎觀點。研究發(fā)現(xiàn)PMN具有釋放自由氧基和強力蛋白酶的作用，并在IPF發(fā)病中對肺實質有損傷作用。
研究還發(fā)現(xiàn)，IPF的BAL液內PMN比值增高的患者多屬重癥進展期。而于病程早期患者中BAL液中PMN比值可不增高。
有作者報道在IPF早期患者的BAL液中淋巴細胞可高達32%(正常為10%左右)。而在病程晚期IPF患者T淋巴細胞僅為6%，而PMN為23%，BAL中淋巴細胞增多與肺組織標本中肺泡間隔中淋巴細胞浸潤形成的炎癥密切相關。相反，與肺組織纖維化，蜂窩形成呈負相關。于是，有作者認為在形成肺纖維化之前，淋巴細胞聚集可能起損傷肺組織的作用。研究表明，T淋巴細胞本可介導細胞毒作用，直接破壞肺實質。也有學者提出另一種解釋，淋巴細胞也可能起對抗纖維化作用，因纖維化進展時，BAL液中淋巴細胞數(shù)目接近正常。學者研究30例IPF，BAL液中淋巴細胞和PMN增高，結果20/30例病情穩(wěn)定臨床指數(shù)改善，10/30例病情惡化。觀察中10例出現(xiàn)了相對性限制性肺功能(VC、TLC和DLCO)改變。BAL液中嗜酸性粒細胞和淋巴細胞與臨床指數(shù)統(tǒng)計學處理表明，淋巴細胞增高或嗜伊紅細胞減少有利于臨床狀況改善，預后較好。因為嗜伊紅細胞增高意味著進入肺纖維化階段。
2.肺損傷
彌漫性肺實質的炎癥造成廣泛肺損傷在IPF發(fā)病中占重要環(huán)節(jié)。毒性氧化物，可能是目前被證實的最重要致?lián)p傷性物質。活化AM細胞和粒細胞釋放超過正常7～13倍，這些氧自由基是肺實質尤其是上皮細胞的強損傷物質;蛋白酶素可能是中性粒細胞來源的膠原酶和其他蛋白溶酶也能直接破壞肺組織;細胞黏附因子(adhesion molecules)或稱結合素(intergrins)的作用。近年來，細胞生物學研究的一項重要進展揭示炎癥細胞(淋巴細胞和粒細胞)由血循環(huán)進入炎癥病區(qū)域，并損傷靶細胞、黏附因子起重要的作用。
發(fā)病機制中亦有遺傳因素參與，同一家族成員中2～4人皆發(fā)病者偶有報道。
近年來用多種單克隆和多克隆抗體對患者的肺活體組織進行免疫組織化學研究，發(fā)現(xiàn)T細胞及其多種亞群在肺泡隔、間質、淋巴濾泡的周邊和纖維化病灶內增多，CD8 約為CD4 的1.5倍，CD4 造成肺組織損傷。
3.修復和纖維化
與肺損傷的同時，復雜的修復過程也在進行，包括間質細胞增生，基質成分生成增多，膠原代謝的異常，肺纖維化過程持續(xù)發(fā)展，以蜂窩肺告終。
膠原代謝失常，膠原蛋白是肺基質最主要的構成成分，占非細胞部分的60%～65%。IPF基質組織中膠原約占70%，肺總膠原含量增高不明顯，但膠原Ⅰ型和Ⅲ型蛋白的合成和降解則不正常，病程早期膠原Ⅲ型含量有所增加，隨病程進展可見Ⅰ型與Ⅲ型比值升高。
成纖維細胞增多和功能增強，IPF患者肺標本顯示成纖維細胞數(shù)目明顯增多，同時功能也有變化。肺內成纖維細胞異常增生導致Ⅰ型膠原合成和Ⅲ型膠原降解乃是IPF發(fā)病中的關鍵環(huán)節(jié)。
IPF的發(fā)病甚為復雜，許多重要環(huán)節(jié)仍未闡明，尚待大量的深入研究工作。然而，在某種持續(xù)存在的抗原性物質的刺激下，肺內淋巴細胞聚集免疫球蛋白產生。在某些細胞因子如α-干擾素的作用下，同時還有免疫復合物一道使AM激活?；罨腁M趨化白細胞形成肺泡炎，造成結締組織和上皮、內皮細胞的廣泛損傷。在AM釋放生成因子的作用下，成纖維細胞異常增生和活化，膠原代謝異常。一些抑制成纖維細胞增生的成分不能拮抗，F(xiàn)6(成纖維細胞)持續(xù)復制，纖維化不斷進展。伴有平滑肌細胞增生，肺內血管受累及，正常的肺泡功能單位閉鎖形成大片瘢痕組織而呈蜂窩肺改變。
病理：IPF的病理特點為自肺泡炎演變?yōu)殚g質性纖維化的過程。
4.大體標本檢查
慢性型肺體積縮小，肺已失去正常海綿樣的結構，肺體積變小而硬如橡皮。肺表面粗糙，有大小不等的囊腫突出肺表面。切面布滿灰白色結節(jié)和暗紅色實變，可融合成大片，蜂窩狀廣泛分布。
5.鏡檢
早期肺泡腔內有漿液蛋白和脫落的上皮細胞，主要為Ⅱ型肺泡細胞和少量巨噬細胞單核細胞，肺泡壁由于血管擴張，滲出和細胞浸潤，呈彌漫性增厚，隨病情進展，肺泡腔內的細胞成分逐漸減少，滲出物機化，肺泡壁內出現(xiàn)增生的大量纖維細胞，膠原纖維和平滑肌細胞。晚期肺泡數(shù)目明顯減少，閉鎖或殘留裂隙狀不規(guī)則的肺泡空隙及細支氣管擴張而形成蜂窩肺。
但必須指出，在整個肺中，病變呈點狀分布，不同階段的病變可在不同部位出現(xiàn)。此外，約有10%的IPF患者可能發(fā)生肺癌，值得注意。
