一、發(fā)病原因
如上所述，能引起肺纖維化的疾病有180種之多，而僅有1/3能明確病因，大多數(shù)目前還不知道病因。
二、發(fā)病機(jī)制
無論是特發(fā)性或是隱匿性都說明本病的直接致病因子尚不清楚。但因有家族性肺纖維化患者，因此遺傳因素或先天性易感因子的存在是頗值得研究。而病毒感染或某些藥物是否與本病的發(fā)病有關(guān)，仍需臨床流行病學(xué)的調(diào)查與研究方能明確。由于部分病人出現(xiàn)自身抗體，肺泡毛細(xì)血管壁上有免疫復(fù)合物沉淀，可能是自身免疫性疾病。
IPF的發(fā)病過程可以概括為肺泡炎、肺實(shí)質(zhì)損傷和修復(fù)(或纖維化)幾個主要環(huán)節(jié)，近10年來的臨床基礎(chǔ)研究和分子生物學(xué)的進(jìn)展，對本病的慢性炎癥過程有了進(jìn)一步認(rèn)識。
1.肺泡炎
一系列研究表明，IgG可能起調(diào)理素的作用，也可能成為免疫復(fù)合物的一部分而作用于肺泡巨噬細(xì)胞(AM)表面，使AM激活，隨之一系列的炎癥損傷作用發(fā)生?；罨腁M可產(chǎn)生大量纖維連續(xù)蛋白(FN)，F(xiàn)N為單核細(xì)胞與中性粒細(xì)胞的趨化因子，使這些細(xì)胞從血管內(nèi)外滲至病灶內(nèi)，促發(fā)肺泡炎，在肺泡巨噬細(xì)胞源性生長因子(AMDGF)和活化血小板衍生生長因子(PDGF)的配合下促使成纖維細(xì)胞(F6)復(fù)制，增生和分泌膠原，F(xiàn)N到晚期減少或消失，所以FN增多為特發(fā)性肺纖維化早期。
IPF患者的肺泡灌洗(BAL)液中中性粒細(xì)胞(PMN)數(shù)明顯高于正常，Crystal等人首先提出中性粒細(xì)胞肺泡炎觀點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)PMN具有釋放自由氧基和強(qiáng)力蛋白酶的作用，并在IPF發(fā)病中對肺實(shí)質(zhì)有損傷作用。
研究還發(fā)現(xiàn)，IPF的BAL液內(nèi)PMN比值增高的患者多屬重癥進(jìn)展期。而于病程早期患者中BAL液中PMN比值可不增高。
有作者報道在IPF早期患者的BAL液中淋巴細(xì)胞可高達(dá)32%(正常為10%左右)。而在病程晚期IPF患者T淋巴細(xì)胞僅為6%，而PMN為23%，BAL中淋巴細(xì)胞增多與肺組織標(biāo)本中肺泡間隔中淋巴細(xì)胞浸潤形成的炎癥密切相關(guān)。相反，與肺組織纖維化，蜂窩形成呈負(fù)相關(guān)。于是，有作者認(rèn)為在形成肺纖維化之前，淋巴細(xì)胞聚集可能起損傷肺組織的作用。研究表明，T淋巴細(xì)胞本可介導(dǎo)細(xì)胞毒作用，直接破壞肺實(shí)質(zhì)。也有學(xué)者提出另一種解釋，淋巴細(xì)胞也可能起對抗纖維化作用，因纖維化進(jìn)展時，BAL液中淋巴細(xì)胞數(shù)目接近正常。學(xué)者研究30例IPF，BAL液中淋巴細(xì)胞和PMN增高，結(jié)果20/30例病情穩(wěn)定臨床指數(shù)改善，10/30例病情惡化。觀察中10例出現(xiàn)了相對性限制性肺功能(VC、TLC和DLCO)改變。BAL液中嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞與臨床指數(shù)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理表明，淋巴細(xì)胞增高或嗜伊紅細(xì)胞減少有利于臨床狀況改善，預(yù)后較好。因?yàn)槭纫良t細(xì)胞增高意味著進(jìn)入肺纖維化階段。
2.肺損傷
彌漫性肺實(shí)質(zhì)的炎癥造成廣泛肺損傷在IPF發(fā)病中占重要環(huán)節(jié)。毒性氧化物，可能是目前被證實(shí)的最重要致?lián)p傷性物質(zhì)。活化AM細(xì)胞和粒細(xì)胞釋放超過正常7～13倍，這些氧自由基是肺實(shí)質(zhì)尤其是上皮細(xì)胞的強(qiáng)損傷物質(zhì);蛋白酶素可能是中性粒細(xì)胞來源的膠原酶和其他蛋白溶酶也能直接破壞肺組織;細(xì)胞黏附因子(adhesion molecules)或稱結(jié)合素(intergrins)的作用。近年來，細(xì)胞生物學(xué)研究的一項(xiàng)重要進(jìn)展揭示炎癥細(xì)胞(淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞)由血循環(huán)進(jìn)入炎癥病區(qū)域，并損傷靶細(xì)胞、黏附因子起重要的作用。
發(fā)病機(jī)制中亦有遺傳因素參與，同一家族成員中2～4人皆發(fā)病者偶有報道。
近年來用多種單克隆和多克隆抗體對患者的肺活體組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞及其多種亞群在肺泡隔、間質(zhì)、淋巴濾泡的周邊和纖維化病灶內(nèi)增多，CD8 約為CD4 的1.5倍，CD4 造成肺組織損傷。
3.修復(fù)和纖維化
與肺損傷的同時，復(fù)雜的修復(fù)過程也在進(jìn)行，包括間質(zhì)細(xì)胞增生，基質(zhì)成分生成增多，膠原代謝的異常，肺纖維化過程持續(xù)發(fā)展，以蜂窩肺告終。
膠原代謝失常，膠原蛋白是肺基質(zhì)最主要的構(gòu)成成分，占非細(xì)胞部分的60%～65%。IPF基質(zhì)組織中膠原約占70%，肺總膠原含量增高不明顯，但膠原Ⅰ型和Ⅲ型蛋白的合成和降解則不正常，病程早期膠原Ⅲ型含量有所增加，隨病程進(jìn)展可見Ⅰ型與Ⅲ型比值升高。
成纖維細(xì)胞增多和功能增強(qiáng)，IPF患者肺標(biāo)本顯示成纖維細(xì)胞數(shù)目明顯增多，同時功能也有變化。肺內(nèi)成纖維細(xì)胞異常增生導(dǎo)致Ⅰ型膠原合成和Ⅲ型膠原降解乃是IPF發(fā)病中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
IPF的發(fā)病甚為復(fù)雜，許多重要環(huán)節(jié)仍未闡明，尚待大量的深入研究工作。然而，在某種持續(xù)存在的抗原性物質(zhì)的刺激下，肺內(nèi)淋巴細(xì)胞聚集免疫球蛋白產(chǎn)生。在某些細(xì)胞因子如α-干擾素的作用下，同時還有免疫復(fù)合物一道使AM激活。活化的AM趨化白細(xì)胞形成肺泡炎，造成結(jié)締組織和上皮、內(nèi)皮細(xì)胞的廣泛損傷。在AM釋放生成因子的作用下，成纖維細(xì)胞異常增生和活化，膠原代謝異常。一些抑制成纖維細(xì)胞增生的成分不能拮抗，F(xiàn)6(成纖維細(xì)胞)持續(xù)復(fù)制，纖維化不斷進(jìn)展。伴有平滑肌細(xì)胞增生，肺內(nèi)血管受累及，正常的肺泡功能單位閉鎖形成大片瘢痕組織而呈蜂窩肺改變。
病理：IPF的病理特點(diǎn)為自肺泡炎演變?yōu)殚g質(zhì)性纖維化的過程。
4.大體標(biāo)本檢查
慢性型肺體積縮小，肺已失去正常海綿樣的結(jié)構(gòu)，肺體積變小而硬如橡皮。肺表面粗糙，有大小不等的囊腫突出肺表面。切面布滿灰白色結(jié)節(jié)和暗紅色實(shí)變，可融合成大片，蜂窩狀廣泛分布。
5.鏡檢
早期肺泡腔內(nèi)有漿液蛋白和脫落的上皮細(xì)胞，主要為Ⅱ型肺泡細(xì)胞和少量巨噬細(xì)胞單核細(xì)胞，肺泡壁由于血管擴(kuò)張，滲出和細(xì)胞浸潤，呈彌漫性增厚，隨病情進(jìn)展，肺泡腔內(nèi)的細(xì)胞成分逐漸減少，滲出物機(jī)化，肺泡壁內(nèi)出現(xiàn)增生的大量纖維細(xì)胞，膠原纖維和平滑肌細(xì)胞。晚期肺泡數(shù)目明顯減少，閉鎖或殘留裂隙狀不規(guī)則的肺泡空隙及細(xì)支氣管擴(kuò)張而形成蜂窩肺。
但必須指出，在整個肺中，病變呈點(diǎn)狀分布，不同階段的病變可在不同部位出現(xiàn)。此外，約有10%的IPF患者可能發(fā)生肺癌，值得注意。
