帕金森一般治療
帕金森西醫(yī)治療
1.PD早期治療
PD早期黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)存留的DA神經(jīng)元可代償?shù)卦黾覦A合成，推薦采用理療(按摩、水療)和體育療法(關(guān)節(jié)活動(dòng)、步行、平衡及語言鍛煉、面部表情肌操練)等，爭(zhēng)取患者家屬配合，鼓勵(lì)患者多主動(dòng)運(yùn)動(dòng)，盡量推遲藥物治療時(shí)間。若疾病影響患者日常生活和工作，需藥物治療。
2.藥物治療
PD目前仍以藥物治療為主，恢復(fù)紋狀體DA與Ach遞質(zhì)系統(tǒng)平衡，應(yīng)用抗膽堿能和改善DA遞質(zhì)功能藥物，改善癥狀，不能阻止病情發(fā)展。
用藥原則：
①從小劑量開始，緩慢遞增，盡量用較小劑量取得滿意療效;
②治療方案?jìng)€(gè)體化，根據(jù)患者年齡、癥狀類型和程度、就業(yè)情況、藥物價(jià)格和經(jīng)濟(jì)承受能力等選擇藥物;
③不應(yīng)盲目加用藥物，不宜突然停藥，需終生服用;
④PD藥物治療復(fù)雜，近年來推出的輔助藥物DR激動(dòng)藥、MAO-B抑制劑、兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)等，與復(fù)方多巴合用可增強(qiáng)療效、減輕癥狀波動(dòng)、降低復(fù)方多巴劑量，單獨(dú)使用療效不理想，應(yīng)權(quán)衡利弊，適當(dāng)選擇聯(lián)合用藥。
(1)抗膽堿能藥：
對(duì)震顫和強(qiáng)直有效，對(duì)運(yùn)動(dòng)遲緩療效較差，適于震顫明顯年齡較輕患者。常用安坦(artane)1～2mg口服，3次/d;開馬君(kemadrin)2.5mg口服，3次/d，逐漸增至20～30mg/d。其他如苯甲托品(cogentin)、環(huán)戊丙醇(cycrimine)、安克痙(akineton)等，作用與安坦相似。副作用包括口干、視物模糊、便秘和排尿困難，嚴(yán)重者有幻覺、妄想。青光眼及前列腺肥大患者禁用，可影響記憶功能，老年患者慎用。
(2)金剛烷胺(amantadine)：
促進(jìn)DA在神經(jīng)末梢釋放，阻止再攝取，并有抗膽堿能作用，是谷氨酸拮抗藥，可能有神經(jīng)保護(hù)作用，可輕度改善少動(dòng)、強(qiáng)直和震顫等，早期可單獨(dú)或與安坦合用。起始劑量50mg，2～3次/d，1周后增至100mg，2～3次/d，一般不超過300mg/d，老年人不超過200mg/d。藥效可維持?jǐn)?shù)月至1年。副作用較少，如不安、意識(shí)模糊、下肢網(wǎng)狀青斑、踝部水腫和心律失常等，腎功能不全、癲癇、嚴(yán)重胃潰瘍和肝病患者慎用，哺乳期婦女禁用。也可用其衍生物鹽酸美金剛烷(memantine hydrochloride)。
(3)左旋多巴(L-dopa)及復(fù)方左旋多巴：
L-dopa是治療PD有效藥物或金指標(biāo)。作為DA前體可透過血腦屏障，被腦DA能神經(jīng)元攝取后脫羧變?yōu)镈A，改善癥狀，對(duì)運(yùn)動(dòng)減少有特殊療效。由于95%以上的L-dopa在外周脫羧成為DA，僅約1%通過BBB進(jìn)入腦內(nèi)，為減少外周副作用，增強(qiáng)療效，多用L-dopa與外周多巴脫羧酶抑制劑(DCI)按4∶1制成的復(fù)方制劑(復(fù)方L-dopa)，用量較L-dopa減少3/4。
復(fù)方L-dopa劑型：包括標(biāo)準(zhǔn)片、控釋片、水溶片等。標(biāo)準(zhǔn)片如美多巴(madopar)和帕金寧(sinemet)：
①M(fèi)adopar由L-dopa與芐絲肼按4∶1組成，美多巴250為L-dopa 200mg 芐絲肼50mg，美多巴125為L-dopa100mg 芐絲肼25mg;國產(chǎn)多巴絲肼膠囊成分與美多巴相同;
②帕金寧(Sinemet 250和Sinemet 125)由L-dopa與卡別多巴按4∶1組成。
控釋劑包括兩種：
①息寧控釋片(sinemet CR)：L-dopa 200mg 卡別多巴50mg，制劑中加用單層分子基質(zhì)結(jié)構(gòu)，藥物不斷溶釋，達(dá)到緩釋效果，口服后120～150min達(dá)到血漿峰值濃度;片中間有刻痕，可分為半片服用，保持緩釋特性;
②美多巴液體動(dòng)力平衡系統(tǒng)(Madopar-HBS)：L-dopa 100mg 芐絲肼25mg及特殊賦形劑組成，膠囊溶解時(shí)藥物基質(zhì)表面形成水化層，通過彌散作用逐漸釋放。
水溶片有彌散型美多巴(madopar dispersible)，劑量為125mg，由L-dopa 100mg 芐絲肼25mg組成。其特點(diǎn)易在水中溶解，便于口服，吸收迅速，很快達(dá)到治療閾值濃度，使處于關(guān)閉狀態(tài)的PD患者在短時(shí)間內(nèi)(10min左右)迅速改善癥狀，且作用維持時(shí)間與標(biāo)準(zhǔn)片基本相同。該劑型適用于有吞咽障礙或置鼻飼管、清晨運(yùn)動(dòng)不能開期延遲、下午關(guān)期延長、劑末肌張力障礙的PD患者。
用藥時(shí)機(jī)：何時(shí)開始復(fù)方L-dopa治療尚有爭(zhēng)議，長期用藥會(huì)產(chǎn)生療效減退、癥狀波動(dòng)及運(yùn)動(dòng)障礙等并發(fā)癥。一般應(yīng)根據(jù)患者年齡、工作性質(zhì)、疾病類型等決定用藥。年輕患者可適當(dāng)推遲使用，早期盡量用其他抗PD藥，患者因職業(yè)要求不得不用L-dopa時(shí)應(yīng)與其他藥物合用，減少復(fù)方L-dopa劑量。年老患者可早期選用L-dopa，因發(fā)生運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥機(jī)會(huì)相對(duì)較少，對(duì)合并用藥耐受性差。
用藥方法：從小劑量開始，根據(jù)病情逐漸增量，用最低有效量維持。
①標(biāo)準(zhǔn)片：復(fù)方L-dopa開始用62.5mg(1/4片)，2～3次/d，根據(jù)需要逐漸增至125mg，3～4次/d;最大劑量不超過250mg，3～4次/d;空腹(餐前1h或餐后2h)用藥療效好;
②控釋片：優(yōu)點(diǎn)是減少服藥次數(shù)，有效血藥濃度穩(wěn)定，作用時(shí)間長，可控制癥狀波動(dòng);缺點(diǎn)是生物利用度較低，起效緩慢，標(biāo)準(zhǔn)片轉(zhuǎn)換成為控釋片時(shí)每天劑量應(yīng)相應(yīng)增加并提前服用;適于伴癥狀波動(dòng)或早期輕癥患者;
③水溶片：易在水中溶解，吸收迅速，10min起效，作用維持時(shí)間與標(biāo)準(zhǔn)片相同，適于吞咽障礙、清晨運(yùn)動(dòng)不能、“開關(guān)”現(xiàn)象和劑末肌張力障礙患者。
副作用：周圍性副作用常見惡心、嘔吐、低血壓和心律失常(偶見)等，用藥后可逐漸適應(yīng)，餐后服藥、加用嗎叮啉可減輕消化道癥狀。中樞性副作用包括癥狀波動(dòng)、運(yùn)動(dòng)障礙和精神癥狀等，癥狀波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙是常見的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，多在用藥4～5年后出現(xiàn)。閉角型青光眼、精神病患者禁用。
(4)DA受體激動(dòng)藥：
DA包括五種類型受體，D1R和D2R亞型與PD治療關(guān)系密切。DR激動(dòng)藥共同作用特點(diǎn)是：
①直接刺激紋狀體突觸后DR，不依賴于DDC將L-dopa轉(zhuǎn)化為DA發(fā)揮效應(yīng);
②血漿半衰期(較復(fù)方多巴)長;
③可能對(duì)黑質(zhì)DA能神經(jīng)元有保護(hù)作用。早期DR激動(dòng)藥與復(fù)方多巴合用，不僅能提高療效，減少復(fù)方多巴用量，且可減少或避免癥狀波動(dòng)或運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生。
適應(yīng)證：PD后期患者用復(fù)方多巴治療產(chǎn)生癥狀波動(dòng)或運(yùn)動(dòng)障礙，加用DR激動(dòng)藥可減輕或消除癥狀，減少復(fù)方多巴用量。疾病后期因黑質(zhì)紋狀體DA能系統(tǒng)缺乏DDC，不能把外源性L-dopa脫羧轉(zhuǎn)化為DA，用復(fù)方多巴完全無效，用DR激動(dòng)藥可能有效。單用DA受體激動(dòng)藥療效不佳，一般主張與復(fù)方L-dopa合用，發(fā)病年齡輕的早期患者可單獨(dú)應(yīng)用。應(yīng)從小劑量開始，漸增量至獲得滿意療效而不出現(xiàn)副作用。副作用與復(fù)方L-dopa相似，癥狀波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生率低，體位性低血壓和精神癥狀發(fā)生率較高。
常用制劑：主要是溴隱亭、培高利特。
①溴隱亭(bromocriptine)：激活D2受體，開始0.625mg/d，每隔3～5天增加0.625mg，通常治療劑量7.5～15mg/d，分3次服;副作用與左旋多巴類似，錯(cuò)覺和幻覺常見，精神病史患者禁用，相對(duì)禁忌證包括近期心肌梗死、嚴(yán)重周圍血管病和活動(dòng)性消化性潰瘍等;
②培高利特(pergolide)：激活D1和D2兩類受體，開始0.025mg/d，每隔5天增加0.025mg，一般有效劑量0.375～1.5mg/d，最大不超過2.0mg/d，1～3h達(dá)血漿峰值濃度，半衰期較長(平均30h)，較溴隱亭抗PD作用稍強(qiáng)，作用時(shí)間亦長，溴隱亭治療無效時(shí)改用培高利特可能有效;
③泰舒達(dá)緩釋片(trastal SR)：化學(xué)成分為吡貝地爾，是選擇性D2/D3多巴胺受體激動(dòng)藥，劑量為150～250mg/d，對(duì)中腦-皮質(zhì)和邊緣葉通路D3R有激動(dòng)效應(yīng)，改善震顫作用明顯，對(duì)強(qiáng)直和少動(dòng)也有作用;
④麥角乙脲(lisuride)：具有較強(qiáng)選擇性D2R激動(dòng)作用，對(duì)D1R作用很弱，從小劑量開始，0.05～0.1mg/d，逐漸增量，平均有效劑量為2.4～4.8mg/d;按作用-劑量比，作用較溴隱亭強(qiáng)10～20倍，半衰期短(平均2.2h)，作用時(shí)間短，為水溶性，可靜脈或皮下輸注泵應(yīng)用，用于復(fù)方多巴治療出現(xiàn)明顯“開-關(guān)”現(xiàn)象;
⑤阿樸嗎啡(apomorphine)：D1和D2R激動(dòng)藥，可顯著減少“關(guān)期”狀態(tài)，對(duì)癥狀波動(dòng)，尤其開-關(guān)現(xiàn)象和肌張力障礙有明顯療效，采取筆式注射法給藥后5～15min起效，有效作用時(shí)間60min，每次給藥0.5～2mg，每天可用多次，便攜式微泵皮下持續(xù)灌注法可使患者每天保持良好運(yùn)動(dòng)功能;也可經(jīng)鼻腔給藥，但長期用藥可刺激鼻黏膜;
⑥卡麥角林(cabaser)：是所有DR激動(dòng)藥中半衰期最長(70h)，作用時(shí)間最長，適于PD后期長期應(yīng)用復(fù)方多巴產(chǎn)生癥狀波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙患者，有效劑量2～10mg/d，平均4mg/d，只需1次/d，較方便;
⑦普拉克索(Pramipexole，0.125mg，3次/d，逐漸加量至0.5～1.0mg，3次/d)和羅吡尼洛(Ropinirole，0.25mg，3次/d，逐漸加量至2～4mg，3次/d)，均非麥角衍生物，無麥角副作用，用于早期或進(jìn)展期PD，癥狀波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生率低，常見意識(shí)模糊、幻覺及直立性低血壓。
(5)單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑：
抑制神經(jīng)元內(nèi)DA分解，增加腦內(nèi)DA含量。合用復(fù)方L-dopa有協(xié)同作用，減少L-dopa約1/4用量，延緩開關(guān)現(xiàn)象，有神經(jīng)保護(hù)作用。常用思吉寧(selegiline)即丙炔苯丙胺(deprenyl)2.5～5mg，2次/d，宜早、午服用，傍晚服用可引起失眠。副作用有口干、胃納少和體位性低血壓等，胃潰瘍患者慎用。Lazabemide(Ro19-6327)亦系MAO-B抑制劑，目前臨床應(yīng)用報(bào)道不多。
有學(xué)者主張此類藥與維生素E合用，稱DATA-TOP方案(deprenyl and tocopherol antioxidation therapy of Parkinsonism)，作為神經(jīng)保護(hù)劑用于早期輕癥患者，可能延緩疾病進(jìn)展。維生素E是天然自由基清除劑，有抗氧化作用，PD早期尤其未經(jīng)治療患者用維生素E與丙炔苯丙胺可能減緩黑質(zhì)細(xì)胞變性、延緩疾病進(jìn)展。近年國外有人提倡丙炔苯丙胺2.5mg口服，1次/d，漸加至2.5mg，2次/d，再加至5mg，2次/d;同時(shí)服用維生素E 2000U，1次/d。但目前對(duì)此方案仍有爭(zhēng)議，須繼續(xù)觀察評(píng)價(jià)。
(6)兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑：
抑制L-dopa外周代謝，維持L-dopa穩(wěn)定血漿濃度，加速通過BBB，阻止腦膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)DA降解，增加腦內(nèi)DA含量。與美多巴或息寧合用增強(qiáng)后者療效，減少癥狀波動(dòng)反應(yīng)，單獨(dú)使用無效。副作用可有腹瀉、頭痛、多汗、口干、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹痛、尿色變淺等，用藥期間須監(jiān)測(cè)肝功能。
常用制劑：
①托可朋(tolcapone)：亦名答是美(tasmar)，100～200mg口服，3次/d，副作用有腹瀉、意識(shí)模糊、運(yùn)動(dòng)障礙和轉(zhuǎn)氨酶升高等，應(yīng)注意肝臟毒副作用;具有周圍和中樞COMT抑制作用，臨床試驗(yàn)顯示，應(yīng)用復(fù)方多巴療效減退的69例PD加用托可朋100～150mg，3次/d，療程6個(gè)月，有效率98.5%，無明顯毒副作用，可與復(fù)方多巴和MAO-B抑制劑合用;
②恩他卡朋(entacapone)：亦名珂丹(comtan)，是周圍COMT抑制劑，100～200mg口服，5次/d為宜，與托可朋不同的是迄今無嚴(yán)重肝功能損害報(bào)道。
(7)興奮性氨基酸(EAA)受體拮抗藥及釋放抑制劑：
EAA可損害黑質(zhì)細(xì)胞，抑制劑有神經(jīng)保護(hù)作用，可增強(qiáng)L-dopa作用。但目前尚無臨床有效治療的報(bào)道。
(8)鐵螯合劑：
PD患者黑質(zhì)Fe2 濃度明顯增加，鐵蛋白含量顯著減少。給予鐵螯合劑可降低Fe2 濃度，減少氧化反應(yīng)。目前常用21-氨基類固醇(21-aminosteroide)，可通過血腦屏障與Fe2 結(jié)合，抑制脂質(zhì)過氧化，對(duì)黑質(zhì)細(xì)胞有保護(hù)效應(yīng)。
(9)神經(jīng)營養(yǎng)因子(neurotrophic factors)：
對(duì)神經(jīng)元發(fā)育、分化及存活起重要作用，選擇性作用于DA能神經(jīng)元的神經(jīng)營養(yǎng)因子有助于PD防治。神經(jīng)營養(yǎng)因子包括酸性及堿性成纖維細(xì)胞生長因子(aFGF、bFGF)、上皮生長因子(EGF)、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)及Neurturin等。GDNF和Neurturin對(duì)中腦DA能神經(jīng)元特異性強(qiáng)。
(10)中藥或針灸對(duì)PD治療有一定的輔佐作用，需與西藥合用，單用療效不理想。
3.外科治療
立體定向手術(shù)治療PD始于20世紀(jì)40年代，近年來隨著微電極引導(dǎo)定向技術(shù)的發(fā)展，利用微電極記錄和分析細(xì)胞放電特征，可精確定位引起震顫和肌強(qiáng)直的神經(jīng)元，達(dá)到細(xì)胞功能定位，可顯著提高手術(shù)療效和安全性。手術(shù)可糾正基底節(jié)過高的抑制性輸出，適應(yīng)證為藥物治療失效、不能耐受或出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙(異動(dòng)癥)的患者，年齡較輕，癥狀以震顫、強(qiáng)直為主且偏于一側(cè)者效果較好，術(shù)后仍需用藥物治療。
(1)蒼白球毀損術(shù)(pallidotomy)：
近年來隨著微電極引導(dǎo)定向技術(shù)的發(fā)展，使定位精確度達(dá)到0.1mm，進(jìn)入到細(xì)胞水平，達(dá)到準(zhǔn)確功能定位，確定電極與蒼白球各結(jié)構(gòu)及相鄰視束和內(nèi)囊的關(guān)系，有助于尋找引起震顫和肌張力增高的神經(jīng)元。用此法確定靶點(diǎn)，手術(shù)效果較好，改善PD運(yùn)動(dòng)癥狀，尤其運(yùn)動(dòng)遲緩，很少產(chǎn)生視覺受損等并發(fā)癥。
(2)丘腦毀損術(shù)：
是用立體定向手術(shù)破壞一側(cè)丘腦腹外側(cè)核、豆?fàn)铖峒扒鹉X底核，對(duì)PD的震顫療效較好，最佳適應(yīng)證是單側(cè)嚴(yán)重震顫。單側(cè)丘腦毀損術(shù)并發(fā)癥較少，雙側(cè)毀損術(shù)可引起言語障礙、吞咽困難及精神障礙等并發(fā)癥，不主張采用。
(3)深部腦刺激療法(deep brain stimulation，DBS)：
是將高頻微電極刺激裝置植入PD患者手術(shù)靶點(diǎn)，高頻電刺激產(chǎn)生的電壓和頻率高于病變神經(jīng)元產(chǎn)生的電壓和頻率，從而起到抑制作用。DBS優(yōu)點(diǎn)是定位準(zhǔn)確、損傷范圍小、并發(fā)癥少、安全性高和療效持久等，缺點(diǎn)是費(fèi)用昂貴。美國FDA已批準(zhǔn)臨床應(yīng)用DBS治療PD。
(4)立體定向放射治療(γ-刀，X-刀)：
利用立體定向原理，用計(jì)算機(jī)精確計(jì)算靶點(diǎn)，一次大劑量窄束高能射線精確地聚焦破壞靶點(diǎn)，靶點(diǎn)外正常組織受劑量極小。射線包括60鈷(60CO)產(chǎn)生的γ-射線(γ-刀)及直線加速器產(chǎn)生的X射線(X-刀)。適應(yīng)證與立體定向毀損術(shù)相同，但療效不如后者，副作用較多，目前不推薦使用。
4.細(xì)胞移植及基因治療
細(xì)胞移植是將自體腎上腺髓質(zhì)或異體胚胎中腦黑質(zhì)細(xì)胞移植到患者紋狀體，糾正DA遞質(zhì)缺乏，改善PD運(yùn)動(dòng)癥狀。酪氨酸羥化酶(TH)和神經(jīng)營養(yǎng)因子基因治療正在探索中，是有前景的新療法。將外源TH基因通過exvivo或invivo途徑導(dǎo)入動(dòng)物或患者腦內(nèi)，導(dǎo)入的基因經(jīng)轉(zhuǎn)錄、翻譯合成TH，促使形成DA。目前存在供體來源困難、遠(yuǎn)期療效不肯定及免疫排斥等問題。
5.康復(fù)治療
對(duì)患者進(jìn)行語言、進(jìn)食、行走及各種日常生活訓(xùn)練和指導(dǎo)，對(duì)改善生活質(zhì)量十分重要。晚期臥床者應(yīng)加強(qiáng)護(hù)理，減少并發(fā)癥發(fā)生。康復(fù)包括語音語調(diào)訓(xùn)練，面肌鍛煉，手部、四肢及軀干鍛煉，松弛呼吸肌鍛煉，步態(tài)及平衡鍛煉，姿勢(shì)恢復(fù)鍛煉等。
