急性髓細(xì)胞白血病(急性髓細(xì)胞白血病 )

　　 急性髓細(xì)胞白血病癥狀診斷

一、癥狀

　　兩型急性白血病(ALL和AML)的主要臨床表現(xiàn)是大同小異，又各有特點(diǎn)。

1.貧血

如蒼白，無力，心悸，氣短等，老年病人貧血更為多見。少數(shù)病例可在確診前數(shù)月至數(shù)年先出現(xiàn)難治性貧血(refractory anemia，RA)，以后再逐漸發(fā)展成AML(但絕少發(fā)展為ALL)。發(fā)生貧血的原因有：由于正常造血干細(xì)胞因白血病克隆增殖而受抑，紅系祖細(xì)胞對(duì)紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)的反應(yīng)性降低，骨髓微環(huán)境破壞，使紅細(xì)胞生成減少;出現(xiàn)無效紅細(xì)胞生成;合并明顯(少見)或隱性溶血，紅細(xì)胞壽命縮短;合并急、慢性失血，或脾功能亢進(jìn)等。

　　2.發(fā)熱和感染

發(fā)熱是初診尤其是化療骨髓抑制期患者的常見癥狀，其原因主要是感染，感染可發(fā)生在體表、體內(nèi)任何部位。中性粒細(xì)胞減少(當(dāng)<1.0×109/L時(shí)感染機(jī)會(huì)明顯增多)伴功能缺陷，化療和皮質(zhì)激素的應(yīng)用使機(jī)體免疫功能下降，皮膚、黏膜(口腔、胃腸道等)出血、潰瘍導(dǎo)致屏障破壞是引起感染的主要因素。

　　3.出血

約60%的初診AML有不同程度出血，皮膚黏膜(鼻、口腔及牙齦)出血最常見，眼底、球結(jié)膜出血較易見，女性可有月經(jīng)增多，血尿較少見，但鏡下血尿不易被發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重的胃腸、呼吸道和顱內(nèi)出血雖不多見卻常是致死的原因。急性白血病出血的機(jī)制較復(fù)雜：骨髓衰竭導(dǎo)致血小板減少是最重要的原因。通常血小板<20×109/L時(shí)多伴高危出血傾向，若合并全身感染或嚴(yán)重貧血時(shí)更可加重出血;化療、細(xì)菌內(nèi)毒素和白血病細(xì)胞浸潤(rùn)損傷血管內(nèi)皮以及凝血障礙都是引起出血的因素。

　　AML-M3亞型(急性早幼粒細(xì)胞白血病)的出血比ALL和AML其他亞型更嚴(yán)重而多見，其明顯出血往往與血小板減少的程度不相適應(yīng)，這是因?yàn)榘籽〖?xì)胞破壞(尤在化療開始后)，大量促凝物質(zhì)和組織因子釋放，可使50%～75%的M3病例發(fā)生彌漫性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)伴原發(fā)纖維蛋白溶解(fibrinolysis)，偶爾DIC也出現(xiàn)于AML其他亞型如M5(急性單核細(xì)胞白血病)。

　　4.白血病浸潤(rùn)表現(xiàn)

AML髓外浸潤(rùn)可發(fā)生在本病各亞型，但以M5和M4(急性粒單核細(xì)胞白血病)為較頻見。

　　(1)皮膚浸潤(rùn)：以M5和M4型多見。外觀呈斑丘疹、結(jié)節(jié)狀或腫塊，色澤紫紅，可多發(fā)而布及全身或少數(shù)幾個(gè)散布于體表，且對(duì)放療敏感。偶爾也有在血象、骨髓象出現(xiàn)白血病改變前皮膚浸潤(rùn)先被發(fā)現(xiàn)。與AML相關(guān)的良性皮膚損害還有多形性紅斑、Sweet綜合征、膿瘡病、壞疽病等，藉皮膚活檢可資鑒別。

　　(2)眼部改變：AML視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜浸潤(rùn)比ALL少見，可合并出血或引致失明，眼底浸潤(rùn)往往提示合并CNS受累。

　　(3)口腔牙齦改變：25%～50%的M5和M4患者可因白血病浸潤(rùn)出現(xiàn)牙齦增生，嚴(yán)重者牙齦腫脹如海綿狀，表面破潰出血，但AML其他亞型牙齦增生少見?？诒丘つ?、扁桃體或舌體浸潤(rùn)則較不多見。

　　(4)肝、脾、淋巴結(jié)腫大見于約40%的病例(M5型較多見)：與ALL相比其發(fā)生率較低，腫大的程度也較輕(肝脾通常肋下剛觸及至肋下<4cm)，明顯的肝、脾、淋巴結(jié)腫大發(fā)生率一般≤10%。對(duì)有顯著肝脾腫大的患者應(yīng)注意與慢性粒細(xì)胞白血病(chronic granulocytic leukemia，CGL)急性變相鑒別。

　　(5)骨關(guān)節(jié)痛：發(fā)生率約20%，比ALL少見。骨關(guān)節(jié)痛易發(fā)生在肋骨、脊椎骨，或肢體長(zhǎng)骨及肘、踝等大關(guān)節(jié)，偶爾可出現(xiàn)骨壞死，但關(guān)節(jié)滲液稀見。胸骨壓痛是常見體征，有助于白血病診斷。

　　(6)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累(CNSL)：初診AML的發(fā)生率不詳，但包括復(fù)發(fā)時(shí)的全病程CNSL總發(fā)生率兒童為5%～20%，成人約15%，明顯低于ALL。年輕(尤其<2歲)，周血白細(xì)胞和原始細(xì)胞數(shù)增高，顯著肝脾腫大，M4或M5亞型，以及伴染色體單體7或inv (16)(p13;q22)是發(fā)生CNSL的高危因素。生存時(shí)間愈長(zhǎng)的患者CNS受累的發(fā)生率也較高?；颊呖蔁o癥狀，也可表現(xiàn)頭痛等顱內(nèi)壓增高或腦神經(jīng)麻痹(V，Ⅶ對(duì)腦神經(jīng)為主)等癥狀。AML的CNS預(yù)防性治療一般不作為常規(guī)，但有主張對(duì)兒童、M5型或白細(xì)胞>100×109/L的患者應(yīng)給予預(yù)防治療。

　　(7)粒細(xì)胞肉瘤：是由原?；蛟瓎魏思?xì)胞組成的一種髓外腫瘤，因瘤細(xì)胞內(nèi)含大量髓過氧化物酶使瘤體切面呈綠色，故又名綠色瘤(chloroma)，發(fā)生率占AML的2%～14%，且更多見于伴t(8;21)染色體異常的患者。粒細(xì)胞肉瘤常累及骨、骨膜、軟組織、淋巴結(jié)和皮膚，好發(fā)在眼眶、鼻旁竇、胸壁、乳房、涎腺、縱隔、神經(jīng)、胃腸道和泌尿生殖系等處。瘤塊可于AML診斷時(shí)被發(fā)現(xiàn)，亦可在AML診斷確立前即出現(xiàn)，并對(duì)放療顯示敏感。

　　AML還可以發(fā)生心臟、心包、肺、胸膜、腎及胃腸等各種器官、組織的浸潤(rùn)，但一般很少導(dǎo)致出現(xiàn)臨床癥狀?？赡艹霈F(xiàn)的與浸潤(rùn)器官相應(yīng)的癥狀、體征大致有心率不齊，心前區(qū)收縮期雜音，心包、胸膜出血和積液，肺X線改變，腎腫大，蛋白尿，尿中出現(xiàn)紅、白細(xì)胞，食欲不振，惡心嘔吐，腹痛，腹瀉，胃腸出血或表現(xiàn)為闌尾炎等。睪丸、前列腺、卵巢、子宮浸潤(rùn)較少見。

　　 二、診斷

　　根據(jù)臨床表現(xiàn)、外周血象、骨髓形態(tài)學(xué)檢查、急性髓細(xì)胞白血病不難診斷。1976年法、英、美三國(guó)7位著名血液病專家共同觀察大量急性白血病患者的血片及骨髓片后制訂了FAB分型診斷標(biāo)準(zhǔn)。1985年又進(jìn)行了修改和補(bǔ)充，以后又有小的修正，目前此標(biāo)準(zhǔn)已為世界各國(guó)所接受。我國(guó)在1986年也按FAB分型診斷標(biāo)準(zhǔn)修訂了國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)，基本上和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)一致。下面介紹AML的FAB分型診斷標(biāo)準(zhǔn)要點(diǎn)，及各型其他特點(diǎn)。

1.急性粒細(xì)胞白血病未分化型(M1)

骨髓中原始細(xì)胞Ⅰ型(典型原粒細(xì)胞、胞質(zhì)中無顆粒) Ⅱ型(有原粒細(xì)胞特征，胞質(zhì)量少，有少量細(xì)小顆粒)>90%，早幼粒細(xì)胞少，中性中幼粒細(xì)胞及以下階段粒細(xì)胞不見或罕見，至少3%的原始細(xì)胞過氧化物酶或蘇丹黑染色陽性。M1型占AML的10%～20%，年齡中位數(shù)40～50歲，僅1/3有肝、脾或淋結(jié)腫大。血象大多呈紅細(xì)胞及血小板減少，半數(shù)白細(xì)胞增多，1/4白細(xì)胞減少。無特殊的細(xì)胞遺傳學(xué)異常，通常對(duì)化療敏感，預(yù)后較好。

　　2.急性粒細(xì)胞白血病分化型(M2)

骨髓原始細(xì)胞I Ⅱ型占30%～89%，早幼粒細(xì)胞及以下階段粒細(xì)胞>10%。M2型占AML的30%～45%，平均年齡為30歲。常見細(xì)胞遺傳學(xué)異常，其中29%～40%為t(8;21)，且Auer小體常陽性。免疫表型除具髓系特點(diǎn)外，可伴CD56及CD19陽性。

　　t(8;21)累及二個(gè)基因，即AML1(21q22)及ETO(8q22)，二者形成融合基因AMLl/ETO，在長(zhǎng)期CR者仍可檢出，故不宜作為復(fù)發(fā)的指標(biāo)。t(8;21)主要發(fā)生于無MDS病史的M2型，治療反應(yīng)好，CR率高，長(zhǎng)生存期者多，但兒童患者、伴髓外病變者仍有較高的復(fù)發(fā)率，壽命較短。男性M2患者常伴Y染色體丟失，女性常伴X染色體丟失。

　　3.顆粒增多的早幼粒細(xì)胞白血病(M3)

又稱急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)。骨髓早幼粒細(xì)胞>30%。如胞質(zhì)顆粒粗大、密集或融合，稱粗顆粒型(M3a);如顆粒細(xì)小而密集，稱細(xì)顆粒型(M3b);如周圍血早幼粒細(xì)胞顆粒甚少或缺如，而骨髓中仍為典型的早幼粒細(xì)胞，稱變異型(M3v)。各型Auer小體均多見。

　　APL占AML的5%～10%，病人常較年輕，年齡中位數(shù)30～38歲，10歲以下者罕見，歐洲、中南美洲的拉丁裔民族發(fā)病較高。90%的病人表現(xiàn)有繼發(fā)DIC的出血，系白血病細(xì)胞顆粒釋放促凝物引起。部分病人釋放促纖溶物質(zhì)，致纖溶亢進(jìn)而出血。但自從應(yīng)用全反式維A酸(ATRA)后，出血、特別是嚴(yán)重出血者已少見。外周血白細(xì)胞常常減少，且大多為M3a，而白細(xì)胞升高者多見于M3b及M3v。早幼粒細(xì)胞由于有大量顆粒，有時(shí)還伴大量柴束樣的Auer小體，使細(xì)胞核觀察不清，故又稱為“霧細(xì)胞”。

　　染色體17q21含有維A酸受體(RAR)α基因，而15q24是早幼粒細(xì)胞白血病基因(PML)所在的位置，95%以上的早幼粒細(xì)胞白血病發(fā)生t(15;17)，所形成的融合基因有兩種形式：

①PML/RARa，位于15P 及它的互補(bǔ)位置。

②RARα/PML，位于17P-。前者見于所有的M3型患者，后者則見于2/3的M3型患者。PML 在 15號(hào)染色體基因斷裂點(diǎn)有3種，分別為長(zhǎng)型、短型及變異型。長(zhǎng)、短型皆對(duì)ATRA治療反應(yīng)好，但短型的預(yù)后仍差于長(zhǎng)型，而變異型對(duì)ATRA敏感性差，且常伴其他的細(xì)胞遺傳學(xué)異常，預(yù)后最差。APL還有非t(1 5;17)的其他細(xì)胞遺傳學(xué)異常，如t(5;17)(NPM/RARα、t(11;17)(PLZF/RARa)。此兩種類型的APL對(duì)ATRA耐藥，預(yù)后差。

　　4.急性粒-單核細(xì)胞白血病(AMMOL，M4) 粒-單系二種細(xì)胞以不同比例同時(shí)存在于骨髓和周圍血中，包括：

①M(fèi)4a：原始和早幼粒細(xì)胞增生為主，原、幼單核和單核細(xì)胞>20%;

②M4b：原、幼單核細(xì)胞增生為主，原始和早幼粒細(xì)胞>20%;

③M4c：原始細(xì)胞既呈粒細(xì)胞系、又呈單核細(xì)胞系形態(tài)特征者>30%;

④M4E：除上述任一項(xiàng)條件者，同時(shí)存在5%～30%的細(xì)胞伴粗大而圓的嗜酸顆粒及著色較深的嗜堿顆粒，前者電鏡下無中心晶體樣結(jié)構(gòu)。

　　AMMOL占AML的5%～10%，年齡中位數(shù)40～45歲，肝脾及淋巴結(jié)腫大多見。血白細(xì)胞大多升高。其中20%～25%>100×109/L。CNS-L、齒齦及皮膚浸潤(rùn)多見。

　　M4E幾乎均有inv(16)(p13;q22)，導(dǎo)致編碼平滑肌肌球蛋白鏈基因(MYH11)和編碼核結(jié)合因子β單位基因(CBFβ)發(fā)生融合，即MYH11/CBFβ10%的無嗜酸細(xì)胞增多的M4也可檢出MYH11/CBFβ長(zhǎng)期臨床CR的M4E患者，其MYH11/CBFβ仍可存在。

　　M4E易累及CNS，故必須采取預(yù)防措施，全身用大劑量阿糖胞苷可降低CNS-L的發(fā)生率。M4ECR率高，預(yù)后相對(duì)較好。

　　少數(shù)M4型合并血嗜堿粒細(xì)胞增多，骨髓常有三系病態(tài)造血及環(huán)狀鐵幼粒細(xì)胞，伴t(6;9)，預(yù)后差。

　　5.急性單核細(xì)胞白血病(AMOL，M5)

骨髓原始單核細(xì)胞≥80%，稱未分化型，即M5a。原始單核細(xì)胞<30%，稱分化型，即 M5b。

　　AMOL占AML的2%～10%，M5a患者年齡偏小，75%<25歲。M5無特異性的染色體異常，但常累及第11號(hào)染色體，如t(11;9)、t(11;17)、t(11;19)、11q23平衡易位，與混合白血病(MLL)基因有關(guān)，MLL基因的氨基端分別和9號(hào)染色體的AF9基因及19號(hào)染色體的DNL基因融合。

　　50%的AMOL有髓外病變，包括CNS、皮膚及齒齦等，肝脾腫大多見。CNS-L發(fā)生率為3%～22%。血白細(xì)胞常明顯升高，10%～30%伴白細(xì)胞血癥。DIC的發(fā)生率也較高，以往僅次于APL，ATRA應(yīng)用后DIC的發(fā)生率可能已躍居AML的首位。部分AMOL患者可伴蛋白尿，甚至腎功能不全，可能與血清溶菌酶水平升高而損傷腎有關(guān)。AMOL的CR期較短，預(yù)后差。

　　6.紅白血病(M6)

當(dāng)骨髓中紅系細(xì)胞>50%，或紅系細(xì)胞>30%，但其中15%以上為形態(tài)異常的幼紅細(xì)胞，上述兩種情況之一伴原粒細(xì)胞或原始單核細(xì)胞≥30%(非紅系細(xì)胞計(jì)數(shù)即可)，即為紅白血病。幼紅細(xì)胞常伴胞質(zhì)空泡、核異常及類巨幼變。

　　M6占AML的5%以下，年齡多>50歲，男性多于女性，幾乎均有明顯的貧血及血小板減少。不少病例屬繼發(fā)性白血病，包括從MDS轉(zhuǎn)化而來，故預(yù)后差。有報(bào)告1/3病例有骨痛，部分骨痛病例抗核抗體、類風(fēng)濕因子及抗人球蛋白試驗(yàn)陽性，可伴高丙種球蛋白血癥。

　　7.急性巨核細(xì)胞白血病(AMKL，M7)

骨髓原始巨核細(xì)胞≥30%時(shí)，并經(jīng)免疫分型或電鏡血小板過氧化物酶染色陽性證實(shí)。若骨髓“干抽”，有骨髓纖維化，則需行骨髓活檢，經(jīng)免疫組化證實(shí)有原始巨核細(xì)胞增多。

　　M7占AML的5%以下，是AML中最少見的類型，臨床表現(xiàn)和其他AML相似。肝脾及淋巴結(jié)腫大少見。周圍血細(xì)胞常減少，但30%患者的血小板>100×109/L，血小板聚集功能降低。血清乳酸脫氫酶(LDH)常明顯升高。部分病例放射學(xué)顯示骨硬化及骨溶解，此在急性白病中罕見。

　　此外，尚有一M0亞型，血及骨髓中出現(xiàn)原始細(xì)胞，無Auer小體，過氧化物酶染色陰性，難以診斷為AML，但免疫表型檢查有髓系表型，CD13、CD33陽性，髓過氧化物酶陽性，CD34也陽性，表明白血病細(xì)胞來自髓系。細(xì)胞遺傳學(xué)檢查常伴5q-、或7q-?；颊甙籽〖?xì)胞常有多藥耐藥基因表達(dá)，化療反應(yīng)較差。