急性髓細(xì)胞白血病疾病病因
一、發(fā)病原因
1.化學(xué)物質(zhì)
長(zhǎng)期密切接觸有機(jī)溶劑者，發(fā)生AML的危險(xiǎn)升高，中國(guó)一組流行病學(xué)調(diào)查顯示，生產(chǎn)苯工廠的職工發(fā)生白血病的危險(xiǎn)是普通人群的5～6倍，自接觸至發(fā)病，即潛伏期，平均為11.4年。連續(xù)吸入高濃度苯的實(shí)驗(yàn)小鼠，80天后11%的雌鼠及19%的雄鼠發(fā)生AML。
吸煙者患白血病的危險(xiǎn)是普通人群的2～3倍。煙草中含苯、烏拉坦、亞硝胺，還有放射性物質(zhì)。吸煙每天超過(guò)40支者發(fā)生AML后發(fā)現(xiàn)有5號(hào)或7號(hào)染色體異常。
較長(zhǎng)期應(yīng)用烷化劑或鬼臼毒素類的腫瘤和非腫瘤病人發(fā)生白血病的危險(xiǎn)較正常人群高出250倍以上。國(guó)內(nèi)銀屑病患者應(yīng)用乙雙嗎啉、乙亞胺等細(xì)胞毒藥物1～7年(平均30個(gè)月)后，發(fā)生白血病的病例已超過(guò)200例，且大多為AML。
2.電離輻射
電離輻射誘發(fā)白血病已獲證實(shí)。1984年全國(guó)26個(gè)省、市、自治區(qū)調(diào)查30年內(nèi)從事臨床X線工作者2萬(wàn)余人，白血病的標(biāo)化發(fā)生率是對(duì)照組的3.5倍，AML占34.4%。接受X線治療的強(qiáng)直性脊柱炎患者，其白血病發(fā)生率為同年齡組的9.5倍。日本遭原子彈爆炸輻射影響的人群，白血病發(fā)生率為正常人群的4～40倍，且和受輻射的劑量成線性關(guān)系。上述受輻射人群發(fā)生白血病共766例，其中48%為AML。多種實(shí)體瘤放療后發(fā)生白血病的危險(xiǎn)增加2倍。
3.遺傳
遺傳已被證明是白血病發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素之一，單卵雙胎之一發(fā)生白血病后，其同胞在一年內(nèi)發(fā)生白血病的機(jī)會(huì)是正常人群的5倍。白血病高危家族中有較高的白血病發(fā)生率，是正常家族的16倍。伴特殊染色體異常的遺傳病，如Down綜合征、Fanconi貧血、Bloom綜合征、神經(jīng)纖維瘤病等的白血病發(fā)生率遠(yuǎn)高于正常人群。
某些獲得性疾病可轉(zhuǎn)化為AML，最常見(jiàn)的是骨髓異常增生綜合征(MDS)轉(zhuǎn)化為AML，以往曾將轉(zhuǎn)化前的MDS稱之白血病前期。由MDS轉(zhuǎn)化的白血病絕大多數(shù)為AML。其他如真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性骨髓纖維化等骨髓增生性疾病在病程后期均有轉(zhuǎn)化為AML的可能，少數(shù)不典型的再生障礙性貧血、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥也可轉(zhuǎn)化為AML。
二、發(fā)病機(jī)制
上述各種可能病因究竟如何促發(fā)或轉(zhuǎn)化為AML，此機(jī)制尚不清楚。
從染色體及基因水平予以討論。
1.染色體異常
AML的染色體異常，像急性淋巴細(xì)胞白血病一樣，可分為2大類：
①染色體結(jié)構(gòu)異常，如染色體結(jié)構(gòu)中某一部分缺失(del)、重復(fù)(dup)、倒位(inv)，或兩個(gè)染色體中的某一結(jié)構(gòu)(基因)斷裂，相互易位(t)，形成融合基因;
②染色體數(shù)量的改變，如某一染色體的長(zhǎng)臂或短臂缺失(-p，-q)，或增加( p， q)。
2.染色體及基因異常與AML分子發(fā)病機(jī)制的聯(lián)系
大多數(shù)AML是由于獲得性造血干細(xì)胞或祖細(xì)胞的基因突變所致，只有極少數(shù)是遺傳或家族性的。造血干、祖細(xì)胞基因突變，多數(shù)原因不明。已知的原因有放射線接觸，某些化學(xué)物質(zhì)的作用，尤其是化療藥物如烷化劑，拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑(如足葉乙甙)等。由于治療所引起的AML稱為t-AML，近年來(lái)報(bào)道增多。少數(shù)AML的發(fā)病機(jī)制是由于基因突變加快、DNA修復(fù)缺陷、DNA復(fù)制錯(cuò)誤所致。
基因的突變可表現(xiàn)為染色體的異常，本質(zhì)是基因組的某一核苷酸序列發(fā)生斷裂或突變。
(1)融合基因：
在表1中所列舉的染色體異常及其累及的基因中，與AML發(fā)病機(jī)制研究得較多和了解得比較清楚的基因及其融合基因有以下3種。
?、俚?1號(hào)染色體的q23：累及的基因名為MLL(髓-淋白血病基因)。MLL正常表達(dá)于脾、肝、肺、心、腦、T及B淋巴細(xì)胞。由于它與果蠅的trithorax蛋白有同源性，故又稱為HTRX或HRX基因。通過(guò)基因相互易位而與MLL融合的基因不下30個(gè)。正常時(shí)MLL是一種轉(zhuǎn)錄因子。在AML中，MLL與其配對(duì)的基因融合，有的已經(jīng)克隆。融合基因使MLL的正常基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)發(fā)生障礙，可能是引起AML及其表型(常見(jiàn)M4、M5型)特點(diǎn)的機(jī)制。
?、诘?1號(hào)染色體q22：涉及的基因名為AML1。AML1正常表達(dá)在造血細(xì)胞。它是核心結(jié)合蛋白(CBL)的亞單位，通過(guò)一個(gè)名為rhd(runt同源區(qū)域)與CBFα形成一種復(fù)合物，后者有利于CBF結(jié)合在DNA上。AMLl-CBF復(fù)合物是一種轉(zhuǎn)錄因子，與共激活因子ATEF/CREB及P300/CBP以及DNA結(jié)合蛋白LEF-1及其接頭的蛋白ALY一起，形成復(fù)合轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)IL-3、髓過(guò)氧化物酶、T細(xì)胞受體、GM-CSF受體(CSF-1R)。這些受體通過(guò)AML1結(jié)合在DNA上，正常時(shí)起轉(zhuǎn)錄激活作用。若與Groucho或Ear-2蛋白結(jié)合，則起轉(zhuǎn)錄抑制作用。在正常情況下，ETO表達(dá)于大腦中的某些細(xì)胞、CD34 造血祖細(xì)胞。在t(8;21)(q22;q22)中，AML1與ETO結(jié)合形成融合基因。ETO募集核的共抑制物Sin3A、N-CoR以及與它們結(jié)合的組蛋白去乙酰化酶(HDAC)，抑制AML1的轉(zhuǎn)錄激活作用。這一AML1-ETO與核抑制物的復(fù)合物，不僅能抑制AML-l的正常功能，而且也抑制ETO的功能，因而擾亂AML-1的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用，這可能是M2b型AML的發(fā)病機(jī)制。
?、劬SA酸受體α(RARα)及早幼粒細(xì)胞白血病(PML)基因。
(2)非融合基因：
?、賞53基因：p53基因定位于人染色體17p13.1，編碼53kD的蛋白。人p53蛋白由393個(gè)氨基酸組成，含有4個(gè)功能區(qū)。野生型P53蛋白是核內(nèi)的一種磷酸化蛋白，作為轉(zhuǎn)錄因子可與特異的DNA序列相結(jié)合，一定的外界刺激如DNA損傷、應(yīng)激等可引起胞內(nèi)p53蛋白水平升高，激活一系列下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，抑制細(xì)胞周期的進(jìn)行或誘導(dǎo)凋亡。目前已知的靶基因至少有7個(gè)。p53基因抑癌功能喪失是惡性腫瘤最常見(jiàn)的現(xiàn)象之一。在血液惡性腫瘤中，p53基因失活與CML急變的關(guān)系受到重視。最近有研究者發(fā)現(xiàn)CML中p53基因的結(jié)構(gòu)和表達(dá)異常，等位基因缺失重組，或點(diǎn)突變，約見(jiàn)于25%的CML急變患者。
?、趎m23基因：nm23基因存在nm23-H1和nm23-H2兩種亞型，位于人類染色體17q21.3相距4kb。均含有5個(gè)外顯子。兩種亞型位于外顯子-內(nèi)含子連接區(qū)的大部分切割位點(diǎn)是一致的。nm23基因編碼一個(gè)17kD蛋白。兩種基因亞型編碼的蛋白質(zhì)分別與核苷二磷酸激酶(nucleosi dediphos phate kinase，NDPK)的A、B亞單位相對(duì)應(yīng)，NDPK影響細(xì)胞的發(fā)育、增殖、分化及運(yùn)行調(diào)節(jié)。而nm23-H1和nm23-H2的一個(gè)等位基因失活可能導(dǎo)致NDPK A、B亞單位比例的失衡，引起細(xì)胞活動(dòng)的改變，促進(jìn)腫瘤的浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移過(guò)程。nm23基因在一些腫瘤中表達(dá)下降與高轉(zhuǎn)移潛力有關(guān)，在血液病中則作為一種分化抑制因子基因參與疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。但人們尚未確切闡明nm23基因如何參與白血病的發(fā)生。促進(jìn)白血病細(xì)胞的增殖和對(duì)細(xì)胞分化的調(diào)控作用。
?、跙CL-2：BCL-2是控制細(xì)胞凋亡基因家族中的一員。定位于人類染色體18q21.3，由3個(gè)外顯子組成，編碼229個(gè)氨基酸組成的膜蛋白，具有抗凋亡作用， BCL-2可與BAX形成異二聚體，BCL-2/BAX比率是影響細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵，若BCL-2表達(dá)高，則抑制細(xì)胞凋亡，反之，若BAX表達(dá)高，則促進(jìn)細(xì)胞凋亡。體外實(shí)驗(yàn)顯示，BCL-2表達(dá)增高能使白血病細(xì)胞抵抗糖皮質(zhì)激素、VP-16、柔紅霉素、米托蒽醌等藥物所誘導(dǎo)的凋亡。同時(shí)研究者發(fā)現(xiàn)，BCL-2高表達(dá)明顯延長(zhǎng)白血病細(xì)胞生存時(shí)間，抑制或阻斷多種因素包括p53、c-myc、化療藥物、撤除生長(zhǎng)因子等所觸發(fā)的細(xì)胞凋亡。另外，BCL-2家族與白血病耐藥有關(guān)，高表達(dá)BCL-2的白血病細(xì)胞對(duì)化療藥物不敏感、預(yù)后差。
④p16：p16基因是重要的抑癌基因，位于染色體7p21，編碼16kD蛋白，又名多腫瘤抑制基因。p16蛋白抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)4和6，是細(xì)胞G1/S期轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵調(diào)控基因。Hebert等報(bào)道p16基因缺失、突變?cè)诩毙訲淋巴細(xì)胞白血病(T-ALL)檢出率最高，達(dá)22/24，而在前B細(xì)胞白血病p16基因缺失檢出率為11/53。但在AML中批p16基因缺失、結(jié)構(gòu)改變等異常少見(jiàn)，提示在造血系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生和演變中。p16具有不同的作用。
?、軼T-1：WT-l基因與腎母細(xì)胞瘤(Wilm’s tumor，WT)相關(guān)。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，WT-l是人早期生長(zhǎng)反應(yīng)基因(EGRl)的功能拮抗蛋白，WT-l表達(dá)限于腎臟和泌尿生殖系統(tǒng)前體細(xì)胞，可能通過(guò)阻滯ERGl的促增殖作用，間接促進(jìn)細(xì)胞分化而起抑癌作用。WT-l基因與血液系統(tǒng)惡性腫瘤的關(guān)系不甚清楚，但發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞常表達(dá)WT-l。
?、奁渌颍篎MS編碼CSFI受體，其突變及等位基因缺失，可能在某些白血病的發(fā)病中具有重要作用，如FMS突變?cè)贛5型AML中發(fā)生率高。ras基因突變?cè)贏ML中的發(fā)生率可達(dá)30%。抑癌基因Rb基因失活在各型白血病的發(fā)生率為10%～30%左右。但上述各種單基因異常與AML的發(fā)病分子機(jī)制之間的關(guān)系尚待進(jìn)一步闡明。
