急性髓細胞白血病疾病病因
一、發(fā)病原因
1.化學物質
長期密切接觸有機溶劑者，發(fā)生AML的危險升高，中國一組流行病學調查顯示，生產(chǎn)苯工廠的職工發(fā)生白血病的危險是普通人群的5～6倍，自接觸至發(fā)病，即潛伏期，平均為11.4年。連續(xù)吸入高濃度苯的實驗小鼠，80天后11%的雌鼠及19%的雄鼠發(fā)生AML。
吸煙者患白血病的危險是普通人群的2～3倍。煙草中含苯、烏拉坦、亞硝胺，還有放射性物質。吸煙每天超過40支者發(fā)生AML后發(fā)現(xiàn)有5號或7號染色體異常。
較長期應用烷化劑或鬼臼毒素類的腫瘤和非腫瘤病人發(fā)生白血病的危險較正常人群高出250倍以上。國內銀屑病患者應用乙雙嗎啉、乙亞胺等細胞毒藥物1～7年(平均30個月)后，發(fā)生白血病的病例已超過200例，且大多為AML。
2.電離輻射
電離輻射誘發(fā)白血病已獲證實。1984年全國26個省、市、自治區(qū)調查30年內從事臨床X線工作者2萬余人，白血病的標化發(fā)生率是對照組的3.5倍，AML占34.4%。接受X線治療的強直性脊柱炎患者，其白血病發(fā)生率為同年齡組的9.5倍。日本遭原子彈爆炸輻射影響的人群，白血病發(fā)生率為正常人群的4～40倍，且和受輻射的劑量成線性關系。上述受輻射人群發(fā)生白血病共766例，其中48%為AML。多種實體瘤放療后發(fā)生白血病的危險增加2倍。
3.遺傳
遺傳已被證明是白血病發(fā)病的重要危險因素之一，單卵雙胎之一發(fā)生白血病后，其同胞在一年內發(fā)生白血病的機會是正常人群的5倍。白血病高危家族中有較高的白血病發(fā)生率，是正常家族的16倍。伴特殊染色體異常的遺傳病，如Down綜合征、Fanconi貧血、Bloom綜合征、神經(jīng)纖維瘤病等的白血病發(fā)生率遠高于正常人群。
某些獲得性疾病可轉化為AML，最常見的是骨髓異常增生綜合征(MDS)轉化為AML，以往曾將轉化前的MDS稱之白血病前期。由MDS轉化的白血病絕大多數(shù)為AML。其他如真性紅細胞增多癥、原發(fā)性骨髓纖維化等骨髓增生性疾病在病程后期均有轉化為AML的可能，少數(shù)不典型的再生障礙性貧血、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥也可轉化為AML。
二、發(fā)病機制
上述各種可能病因究竟如何促發(fā)或轉化為AML，此機制尚不清楚。
從染色體及基因水平予以討論。
1.染色體異常
AML的染色體異常，像急性淋巴細胞白血病一樣，可分為2大類：
①染色體結構異常，如染色體結構中某一部分缺失(del)、重復(dup)、倒位(inv)，或兩個染色體中的某一結構(基因)斷裂，相互易位(t)，形成融合基因;
②染色體數(shù)量的改變，如某一染色體的長臂或短臂缺失(-p，-q)，或增加( p， q)。
2.染色體及基因異常與AML分子發(fā)病機制的聯(lián)系
大多數(shù)AML是由于獲得性造血干細胞或祖細胞的基因突變所致，只有極少數(shù)是遺傳或家族性的。造血干、祖細胞基因突變，多數(shù)原因不明。已知的原因有放射線接觸，某些化學物質的作用，尤其是化療藥物如烷化劑，拓撲異構酶Ⅱ抑制劑(如足葉乙甙)等。由于治療所引起的AML稱為t-AML，近年來報道增多。少數(shù)AML的發(fā)病機制是由于基因突變加快、DNA修復缺陷、DNA復制錯誤所致。
基因的突變可表現(xiàn)為染色體的異常，本質是基因組的某一核苷酸序列發(fā)生斷裂或突變。
(1)融合基因：
在表1中所列舉的染色體異常及其累及的基因中，與AML發(fā)病機制研究得較多和了解得比較清楚的基因及其融合基因有以下3種。
?、俚?1號染色體的q23：累及的基因名為MLL(髓-淋白血病基因)。MLL正常表達于脾、肝、肺、心、腦、T及B淋巴細胞。由于它與果蠅的trithorax蛋白有同源性，故又稱為HTRX或HRX基因。通過基因相互易位而與MLL融合的基因不下30個。正常時MLL是一種轉錄因子。在AML中，MLL與其配對的基因融合，有的已經(jīng)克隆。融合基因使MLL的正常基因轉錄調節(jié)發(fā)生障礙，可能是引起AML及其表型(常見M4、M5型)特點的機制。
?、诘?1號染色體q22：涉及的基因名為AML1。AML1正常表達在造血細胞。它是核心結合蛋白(CBL)的亞單位，通過一個名為rhd(runt同源區(qū)域)與CBFα形成一種復合物，后者有利于CBF結合在DNA上。AMLl-CBF復合物是一種轉錄因子，與共激活因子ATEF/CREB及P300/CBP以及DNA結合蛋白LEF-1及其接頭的蛋白ALY一起，形成復合轉錄因子，調節(jié)IL-3、髓過氧化物酶、T細胞受體、GM-CSF受體(CSF-1R)。這些受體通過AML1結合在DNA上，正常時起轉錄激活作用。若與Groucho或Ear-2蛋白結合，則起轉錄抑制作用。在正常情況下，ETO表達于大腦中的某些細胞、CD34 造血祖細胞。在t(8;21)(q22;q22)中，AML1與ETO結合形成融合基因。ETO募集核的共抑制物Sin3A、N-CoR以及與它們結合的組蛋白去乙?；?HDAC)，抑制AML1的轉錄激活作用。這一AML1-ETO與核抑制物的復合物，不僅能抑制AML-l的正常功能，而且也抑制ETO的功能，因而擾亂AML-1的轉錄調節(jié)作用，這可能是M2b型AML的發(fā)病機制。
?、劬SA酸受體α(RARα)及早幼粒細胞白血病(PML)基因。
(2)非融合基因：
?、賞53基因：p53基因定位于人染色體17p13.1，編碼53kD的蛋白。人p53蛋白由393個氨基酸組成，含有4個功能區(qū)。野生型P53蛋白是核內的一種磷酸化蛋白，作為轉錄因子可與特異的DNA序列相結合，一定的外界刺激如DNA損傷、應激等可引起胞內p53蛋白水平升高，激活一系列下游靶基因的轉錄，抑制細胞周期的進行或誘導凋亡。目前已知的靶基因至少有7個。p53基因抑癌功能喪失是惡性腫瘤最常見的現(xiàn)象之一。在血液惡性腫瘤中，p53基因失活與CML急變的關系受到重視。最近有研究者發(fā)現(xiàn)CML中p53基因的結構和表達異常，等位基因缺失重組，或點突變，約見于25%的CML急變患者。
?、趎m23基因：nm23基因存在nm23-H1和nm23-H2兩種亞型，位于人類染色體17q21.3相距4kb。均含有5個外顯子。兩種亞型位于外顯子-內含子連接區(qū)的大部分切割位點是一致的。nm23基因編碼一個17kD蛋白。兩種基因亞型編碼的蛋白質分別與核苷二磷酸激酶(nucleosi dediphos phate kinase，NDPK)的A、B亞單位相對應，NDPK影響細胞的發(fā)育、增殖、分化及運行調節(jié)。而nm23-H1和nm23-H2的一個等位基因失活可能導致NDPK A、B亞單位比例的失衡，引起細胞活動的改變，促進腫瘤的浸潤及轉移過程。nm23基因在一些腫瘤中表達下降與高轉移潛力有關，在血液病中則作為一種分化抑制因子基因參與疾病的發(fā)生、發(fā)展過程。但人們尚未確切闡明nm23基因如何參與白血病的發(fā)生。促進白血病細胞的增殖和對細胞分化的調控作用。
?、跙CL-2：BCL-2是控制細胞凋亡基因家族中的一員。定位于人類染色體18q21.3，由3個外顯子組成，編碼229個氨基酸組成的膜蛋白，具有抗凋亡作用， BCL-2可與BAX形成異二聚體，BCL-2/BAX比率是影響細胞凋亡的關鍵，若BCL-2表達高，則抑制細胞凋亡，反之，若BAX表達高，則促進細胞凋亡。體外實驗顯示，BCL-2表達增高能使白血病細胞抵抗糖皮質激素、VP-16、柔紅霉素、米托蒽醌等藥物所誘導的凋亡。同時研究者發(fā)現(xiàn)，BCL-2高表達明顯延長白血病細胞生存時間，抑制或阻斷多種因素包括p53、c-myc、化療藥物、撤除生長因子等所觸發(fā)的細胞凋亡。另外，BCL-2家族與白血病耐藥有關，高表達BCL-2的白血病細胞對化療藥物不敏感、預后差。
?、躳16：p16基因是重要的抑癌基因，位于染色體7p21，編碼16kD蛋白，又名多腫瘤抑制基因。p16蛋白抑制細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)4和6，是細胞G1/S期轉換的關鍵調控基因。Hebert等報道p16基因缺失、突變在急性T淋巴細胞白血病(T-ALL)檢出率最高，達22/24，而在前B細胞白血病p16基因缺失檢出率為11/53。但在AML中批p16基因缺失、結構改變等異常少見，提示在造血系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生和演變中。p16具有不同的作用。
?、軼T-1：WT-l基因與腎母細胞瘤(Wilm’s tumor，WT)相關。有實驗證實，WT-l是人早期生長反應基因(EGRl)的功能拮抗蛋白，WT-l表達限于腎臟和泌尿生殖系統(tǒng)前體細胞，可能通過阻滯ERGl的促增殖作用，間接促進細胞分化而起抑癌作用。WT-l基因與血液系統(tǒng)惡性腫瘤的關系不甚清楚，但發(fā)現(xiàn)白血病細胞常表達WT-l。
?、奁渌颍篎MS編碼CSFI受體，其突變及等位基因缺失，可能在某些白血病的發(fā)病中具有重要作用，如FMS突變在M5型AML中發(fā)生率高。ras基因突變在AML中的發(fā)生率可達30%。抑癌基因Rb基因失活在各型白血病的發(fā)生率為10%～30%左右。但上述各種單基因異常與AML的發(fā)病分子機制之間的關系尚待進一步闡明。
