1.局部表現(xiàn) 在臨床上,惡性淋巴瘤大多首先侵犯表淺和(或)縱隔、腹膜后、腸系膜淋巴結,少數可原發(fā)于結外器官。從中可以看出,首先為表淺淋巴結受侵的占69.6%,如果對本病有相當認識診斷并不困難。
(1)淋巴結腫大:較多的患者在早期表現(xiàn)為無痛的頸部淋巴結腫大,以后其他部位亦陸續(xù)發(fā)現(xiàn)。淋巴結可從黃豆大到棗大,中等硬度,堅韌,均勻,豐滿。一般與皮膚無粘連,在初期和中期互不融合,可活動。到了后期淋巴結可長到很大,也可互相融合成大塊,直徑達20cm以上,有的患者從起病即有多處淋巴結腫大,很難確定何處為首發(fā)部位。
(2)縱隔:縱隔也是好發(fā)部位之一。多數患者在初期常無明顯癥狀。受侵的縱隔淋巴結,可以是單個的淋巴結增大;也可以是多個淋巴結融合成巨塊;外緣呈波浪狀,侵犯一側或雙側縱隔,以后者較多見。晚期可出現(xiàn)壓迫癥狀。
(3)肝與脾:原發(fā)性肝惡性淋巴瘤少見,文獻僅有個例報道。繼發(fā)侵犯肝臟的并不少見。有肝受侵的預后不佳,比有全身癥狀的還差。
(4)結外器官:一般發(fā)生于NHL,在罕見的情況下HD亦可有結外器官如骨、咽淋巴環(huán)、皮膚、消化道、中樞神經系統(tǒng)等。
2.全身表現(xiàn)
(1)全身癥狀:約10%的患者可以發(fā)熱、皮癢、盜汗及消瘦等全身癥狀為最早出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)。隨著病情的發(fā)展有乏力和貧血。一般隨著病情的進展,全身癥狀可以加重。這類患者中可有淋巴細胞減少??v隔和腹膜后惡性淋巴瘤伴有發(fā)熱、皮癢的較多。
持續(xù)發(fā)熱、多汗、體重下降等可能標志著疾病進展,機體免疫功能的衰竭,因之預后不佳。但也有的患者單有皮癢、發(fā)熱而不伴有巨大腫塊,經治療后迅速好轉者,預后反而較好。
(2)皮膚病變:惡性淋巴瘤患者可有一系列非特異性皮膚表現(xiàn),發(fā)生率約13%~53%。常見的為糙皮病樣丘疹、帶狀皰疹、全身性皰疹樣皮炎、色素沉著、魚鱗癬及剝脫性皮炎。也可發(fā)生蕁麻疹、結節(jié)性紅斑、皮肌炎、黑棘皮癥、色素性蕁麻疹等。至于由于皮癢而引起的抓痕和皮膚感染則更為常見。晚期惡性淋巴瘤患者免疫狀況低下,皮膚感染常經久破潰、滲液,形成全身性散在的皮膚增厚、脫屑。
(3)貧血:惡性淋巴瘤患者約10%~20%在就診時即有貧血,甚至可發(fā)生于淋巴結腫大前幾個月。晚期患者更常出現(xiàn)貧血。進行性貧血和血沉增快是臨床上判斷惡性淋巴瘤發(fā)展與否的一個重要指標。
(4)神經系統(tǒng)表現(xiàn):惡性淋巴瘤患者可有一系列非特異性神經系統(tǒng)表現(xiàn),如進行性多灶性腦白質病、亞急性壞死性脊髓病、感覺或運動性周圍神經病變以及多發(fā)性肌病等等。病變性質可為:①變性;②脫髓;③感染性;④壞死性或混合存在。
(5)免疫功能低下:由于HD患者,特別是晚期病人,免疫狀況低下,可發(fā)生中樞神經系統(tǒng)感染,如新型隱球菌等;也可發(fā)生血源性化膿性腦膜炎或腦膿腫。惡性淋巴瘤侵犯腦實質可伴發(fā)腦出血。
惡性淋巴瘤的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、X線檢查及病理學檢查,但對于惡性淋巴瘤的確診和分型,病理學檢查是必不可少的。
診斷性治療,在臨床上常常可以看到有的患者因長期消瘦、乏力或不明原因的低熱;或個別情況下有的人淋巴結腫大,因顧慮取活檢造成播散,而進行診斷性放療。但相當多的患者后來證實不是惡性淋巴瘤。
1.診斷標準 淋巴瘤的診斷依據是病理學檢查。
Reed-Sternberg細胞是HL的特征,R-S細胞起源于B細胞,體積大、胞質豐富,核染色質淺,至少應有2個核小葉或核仁(若為單個核者,稱為Hodgkin’s細胞),免疫表型為CD30和CD15陽性。根據其他的病理特點,通常將HL分為4種亞型:結節(jié)硬化型、混合細胞型、淋巴細胞為主型和淋巴細胞衰減型;在WHO分類中,又提出另一亞型:結節(jié)性淋巴細胞為主型,其腫瘤細胞類似爆米花,為R-S細胞的變異型。
NHL的基本病理特點為:淋巴結正常結構消失,被腫瘤組織所取代;增生的淋巴細胞呈異型性;腫瘤細胞侵及淋巴包膜。根據腫瘤細胞的形態(tài)學、免疫學和分子生物學的特點,NHL可被分為很多亞型,目前國際上廣為采用的分類方法為REAL分類法和WHO分類,國內則習慣應用1982年美國的“工作方案”。
淋巴瘤確診后,應根據Ann Arbor標準作出疾病分期。
2.診斷評析 淋巴瘤的診斷依靠病理學檢查,取得足夠、合適的病理標本是正確診斷的首要條件。通常伴有淺表淋巴結腫大者,可常規(guī)進行淋巴結活檢??v隔或腹腔內淋巴結腫大,而缺少淺表淋巴結腫大者,則需要剖腹術或開胸術獲取標本。當深部淋巴結融合成巨塊,以Tru-Cut針穿刺效果也相當滿意。僅有脾臟腫大,臨床高度懷疑淋巴瘤時,應及時行脾切除術,術中同時作肝活檢,以得到更多的診斷依據。肝臟病變時,可在CT或超聲引導下行肝穿刺術,得到所需要的肝組織。
胃腸鏡檢及鏡下活檢對胃腸道淋巴瘤的診斷非常重要,但活檢病理與術后病理結果不完全一致,北京協(xié)和醫(yī)院一組病例不符合率達25.8%。
少數NHL在疾病早期表現(xiàn)為發(fā)熱、黃疸、肝功能異常、全血細胞下降或神經-肌肉癥狀,沒有明確的瘤塊或存在穿刺術、活檢術的禁忌證,此時骨髓檢查十分重要。骨髓穿刺和活檢同時進行,必要時需重復數次,而且盡可能作染色體、免疫表型和基因重排等新技術檢測,以早日明確診斷。
一次活檢未能明確診斷,不可貿然排除淋巴瘤。北京協(xié)和醫(yī)院一組200例NHL中13.2%病例通過多次活檢方獲確診。因此,遇下述情況時建議請多位病理科醫(yī)師會診。
(1)活檢標本與術后標本病理報告不一致。
(2)外院與本院病理報告不一致。
(3)多次活檢病理報告不一致。
(4)病理結果可疑,與臨床不符。
典型的淋巴瘤診斷并無困難。但臨床醫(yī)生應對疾病的病變范圍及分期給予足夠重視。當通過病理學檢查確診為淋巴瘤后,一定要作骨髓檢查、胸腹CT,盡量進行全胃腸鋇餐造影。超聲檢查雖然價廉、易行,但重復性較差,缺少長期保存的圖像,僅適于初篩檢查和治療后隨診。
淋巴瘤的分期是制訂治療方案的重要依據,在HL時尤為如此。目前國際采用Ann Arbor分期標準(1971年,1989年Cotswald修訂)主要適用于HL。對NHL,這一分期標準并未能很好地預測疾病的預后,因此,可據以簡約地做出大致分期即可。在應用Ann Arbor分期時,常遇到的一個問題是:當有結外器官(或組織)受累,如何確定為局限性病變(Ⅰ期)或彌漫性病變(Ⅳ期)對此文獻中并無詳細描述??梢岳斫鉃檎麄€器官腫大而影像學不能區(qū)分出單一病灶時,為彌漫性病變。
淋巴瘤是一組異質性的疾病,根據其病理特點,除了分為HL和NHL兩大類外,每一類中又有很多亞型。全世界的病理學家經過了半個世紀的努力,制訂了多種分型標準,1994年逐漸統(tǒng)一為REAL方案。在REAL方案的基礎上,2000年WHO提出了WHO分類法。WHO分類法依據形態(tài)學、免疫學和遺傳學所提供的資料,強調每一種亞型可能成為一種獨立的疾病,而且確定亞型不是憑借個人或小組的經驗,應獲得世界范圍內的廣泛承認。WHO申明:隨著技術的進步和學者對淋巴瘤更深入的了解,WHO分類法將不斷修訂、完善。
曾經有些醫(yī)師認為:淋巴瘤亞型分類過于繁瑣,對臨床治療沒有什么價值。但是已有越來越多的證據表明:不同亞型的淋巴瘤可能有特殊的治療方法。例如,胃MALT淋巴瘤若與幽門螺桿菌有關,抗生素治療有效;惰性B細胞淋巴瘤適用單克隆抗體;ALK- 的間變性大細胞淋巴瘤應及早進行自體造血干細胞移植。因此,我國的病理學家和臨床醫(yī)生應學習、接受這一分類法,并積極參與其進一步的修訂。
一般說來,除非有特殊指征(例如有的患者腫塊較大,或有長期發(fā)熱,在手術前給予幾天的放療或化療以創(chuàng)造手術切除的條件),不宜進行這種診斷性治療。原因是:①現(xiàn)有的放療和化療都不是對惡性淋巴瘤的特異性治療,對炎癥、結核和其他肉芽腫、腫瘤等也都有抑制作用。所以事實上不能用這些治療來鑒別疾病的性質,反而因掩蓋矛盾使診斷更為混亂,甚至有時再取活檢也因組織一片壞死而無法作出明確診斷,給以后的治療帶來困難;②放療以及現(xiàn)有的大部分化療藥物,都具有免疫抑制作用,可給患者帶來相反的效果,促使隱匿的感染發(fā)展;③放療和化療的近期和遠期影響(如皮膚反應、骨髓抑制、對兒童骨發(fā)育的影響等)對患者不利。
就是業(yè)已確診的惡性淋巴瘤患者,在治療后的觀察期間,有時發(fā)熱或個別淋巴結腫大,也不能都不加思考地歸咎為“復發(fā)”,而應當尋找可能的其他原因。這類患者在恢復期由于疾病本身和長期治療的影響,免疫功能常較低,易罹患感冒或一般炎癥,所以也較易發(fā)熱或有某一部位的淋巴結腫大。如果處理不當,再次給予化療,可給患者帶來很大的危害。我們曾報告(1978)一例HD患者,經過治療后曾有一階段很好,但后來持續(xù)發(fā)熱,雙肺門有放射狀陰影,經各種抗感染及抗真菌治療無效,因此懷疑為HD復發(fā),侵犯肺部而給予化療,但后來尸檢證實為結核。未找到殘存的HD。另一例年輕患者,因進行性呼吸困難、發(fā)紺、上半身水腫而急癥入院,胸透見中縱隔有巨大陰影,診斷為縱隔惡性淋巴瘤伴有上腔靜脈壓迫征,當即給予氧吸入及氫化可的松和氮芥治療,次日患者明顯緩解,可自由活動,照胸片后診斷如前。經過一階段化療后即改做放療,但陰影稍縮小后即不再繼續(xù)縮小,經討論后,開胸探查證實為結核。這些教訓都可引以為戒。