(一)發(fā)病原因
業(yè)已證明，很多動物如雞、小鼠、貓和牛的惡性淋巴瘤可由病毒引起。在人類，雖然多年來人們考慮到淋巴瘤的某些臨床表現(xiàn)如發(fā)熱、多汗、白細胞增高等在許多方面很像感染，直到近年才證明部分淋巴瘤確為病毒所引起。
有關(guān)淋巴瘤的病因研究大多是從高發(fā)區(qū)或高發(fā)人群開始的。
1.病毒 人類淋巴瘤最早證實的是Burkitt淋巴瘤與EB病毒感染有關(guān)。在中非此病主要發(fā)生于3～12歲的兒童，與一定氣候條件有關(guān)，可占當?shù)貎和[瘤的半數(shù)以上，只有5%的患者年齡超過20歲。在世界其他地區(qū)雖然也有散發(fā)的病人，但均屬較罕見的病例。通過細胞生物學技術(shù)業(yè)已證明在Burkitt淋巴瘤98%的腫瘤中可找到EB病毒的基因組，但在散發(fā)的Burkitt淋巴瘤中則只有15%～20%含有EB病毒。流行區(qū)病人EB病毒的殼抗原抗體全部陽性，且滴度高。殼抗原陽性的兒童中發(fā)生此種腫瘤的風險為對照組的30倍。用EB病毒感染某些猿類，可引起與Burkitt淋巴瘤相似的惡性淋巴組織增生病變。因此，目前認為本病是非洲兒童在嬰幼兒期重度和持續(xù)EB病毒感染，免疫功能受到抑制，癌基因被激活，導致B淋巴細胞惡性增殖的后果。目前認為由蚊子傳染的瘧疾僅是一種輔助因素，瘧疾感染使淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)發(fā)生改變，對病毒的觸發(fā)癌變作用易感。B細胞的感染受T淋巴細胞控制，病毒的核蛋白質(zhì)(如EBNA-2，EBNA-3)和膜蛋白(如LMP-1)可誘導B細胞增殖。
在HD患者中EB病毒感染也較常見，但二者之間的關(guān)系目前尚不清楚。EB病毒感染與鼻咽癌及傳染性單核細胞增多癥相關(guān)。文獻中已有很多報道HD可與后者并存或發(fā)生于先前患過傳染性單核細胞增多癥的病人。最近的研究通過PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)50%的R-S細胞表面有EB病毒的基因組成其殼RNA，在混合細胞型最為多見。因我國淋巴瘤與EB病毒的關(guān)系也很受重視。由于我國為EB病毒的高感染區(qū)，正常人群中EB病毒的感染率很高。
另一重要發(fā)現(xiàn)是成人T細胞淋巴瘤的病毒病因。早在1987年Gallo等從一例蕈樣霉菌病腫瘤組織中分離到C型RNA病毒，稱之為T細胞白血病淋巴瘤病毒(HTLV-1)。這是一種很特殊的反轉(zhuǎn)錄病毒，核心為單股的RNA，外有包膜。病毒有核心蛋白、包膜蛋白及酶蛋白(包括病毒的多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶)3種結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)。經(jīng)Gall等證明與以后法國學者Montagnier分離的AIDS病毒近緣(人獲得性免疫缺損病毒，HIV)。至今，已在近10名T細胞淋巴瘤患者的腫瘤標本中分離到這種病毒(HTLV)，認為是一種高度特異性的病毒。與此同時，日本學者根據(jù)對成人T細胞淋巴瘤的流行病學調(diào)查，發(fā)現(xiàn)高發(fā)于四國南部和九州，發(fā)病高峰在夏季，患者多從事農(nóng)業(yè)、漁業(yè)與林業(yè)，并常有過去營養(yǎng)條件差容易受到熱帶病感染等因素，考慮很可能與病毒和(或)絲蟲病感染有關(guān)。他們也獨立地分離出RNA病毒，稱之為ATLV。經(jīng)過研究ATLV與HTLV相同，也是成人T細胞淋巴瘤/白血病的致病因素。但通過大量血清學研究，我國的T細胞淋巴瘤與HTLV-1(或ATLV)并無肯定關(guān)系。迄今，我國僅有4例與HTLV-1(或ATLV)有關(guān)的病例報道。
病毒引起淋巴瘤的詳細機制尚不完全清楚。病毒的復制與一種逆活化因子(tax)的產(chǎn)生有關(guān)，后者誘導REL基因的表達，使細胞增殖。需要通過另一些因素使細胞惡性轉(zhuǎn)化。在高發(fā)區(qū)很多人感染了HTLV-1，但只有少數(shù)發(fā)生T細胞淋巴瘤。因而支持宿主因素包括遺傳因素可能具有一定重要地位。
2.免疫抑制 淋巴瘤的發(fā)生與免疫抑制密切相關(guān)。因器官移植需長期服藥抑制免疫機制的病人，淋巴瘤的發(fā)生率明顯高于一般人群，而且原發(fā)于結(jié)外的較多，有一組報告可高達69%。此外，中樞神經(jīng)受侵也遠高(28%)于一般淋巴瘤病人(1%)。所用免疫抑制藥對淋巴瘤的發(fā)生也有影響。在應(yīng)用環(huán)磷酰胺為主的方案中，淋巴瘤占原發(fā)癌的26%，且發(fā)生的較早。而應(yīng)用依木蘭(硫唑嘌呤)類的則只占11%。應(yīng)用抗CD3單克隆抗體的病人，淋巴瘤占第2個原發(fā)癌的64%。另一個受到廣泛注意的事實是，很多原發(fā)性免疫缺損及獲得性免疫缺損(AIDS)患者也易發(fā)生淋巴瘤和其他腫瘤。尤其是同時伴有EB病毒感染的病人，淋巴瘤的發(fā)生率更高。
3.細菌感染 近年有報道胃幽門螺桿菌(Hp)不但可導致慢性胃炎、胃癌，也可引起胃淋巴瘤的高發(fā)。有的病人經(jīng)抗生素治療后淋巴瘤可縮小。美國有些權(quán)威組織如NC-CN近年所制定的治療規(guī)范中，已經(jīng)把抗生素治療定為黏膜相關(guān)淋巴瘤(MALT)的首選方法。這是應(yīng)用抗生素治療腫瘤的第1個范例。
4.環(huán)境因素 美國早年曾報告中西部農(nóng)民中由于使用殺蟲劑和農(nóng)藥，淋巴瘤發(fā)病率高于正常人群數(shù)倍;美國海軍曾從事油漆輪船及曾接觸氟的退伍軍人中淋巴瘤發(fā)生率也高，但很難說明其機制。比較肯定的是原子彈受害者，曾接受1Gy以上輻射的廣島居民及曾因脊柱炎進行照射治療的病人，淋巴瘤的發(fā)生率均高于正常人群2倍。臨床上曾接受放射及化學治療的HD病人發(fā)生第2個原發(fā)癌的明顯增多，特別是大細胞淋巴瘤，且常侵犯消化道。
5.其他 某些先天性免疫缺陷病，如毛細血管擴張性共濟失調(diào)、Wiscott-Aldreich綜合征、Chediak-Hig綜合征等亦常并發(fā)惡性淋巴瘤。其他長期應(yīng)用免疫抑制藥治療的所謂“免疫炎性(immunoinflammatory)”疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎、Sj?gren綜合征(干燥綜合征)、免疫性溶血性貧血等亦可并發(fā)惡性淋巴瘤。14號染色體的長臂(q)易位，也與惡性淋巴瘤的發(fā)生有關(guān)。此外，早為人們所知的長期服用某些藥物(如苯妥英鈉、去氧麻黃素等)亦可誘發(fā)淋巴瘤。對惡性淋巴瘤的病因研究，顯示出多種因素與本病的發(fā)生有關(guān)，而其具體過程和詳細機制尚待進一步闡明。
(二)發(fā)病機制
1.非霍奇金淋巴瘤的發(fā)病機制 由于淋巴細胞的分化階段不同，因而在受侵的淋巴結(jié)或淋巴組織中可出現(xiàn)不同階段的瘤細胞。在同一病灶中，可有低分化的瘤細胞，也可有分化較為成熟的細胞。隨著病變的進展，惡性淋巴瘤的組織學類型可有轉(zhuǎn)變，如結(jié)節(jié)型可轉(zhuǎn)變?yōu)閺浡汀?/p>
增生的腫瘤組織可呈單一細胞成分，但由于原始多能干細胞可向不同的方向分化，有時細胞成分可是兩種以上或多種多樣的。
近年來由于單克隆抗體和免疫組化的廣泛應(yīng)用，已有可能辨別不同分化階段的T、B淋巴細胞。
發(fā)生于包膜下皮質(zhì)胸腺細胞的腫瘤通常是T細胞急性淋巴細胞白血病和淋巴母細胞淋巴瘤。所有其他T細胞淋巴瘤都是來自比較成熟的T細胞，CD4陽性，其中包括成人T細胞淋巴瘤(ATL)、蕈樣霉菌病、Sezary綜合征、多數(shù)所謂的周圍性T細胞淋巴瘤(國際工作分類中的彌漫大細胞、免疫母細胞和混合性淋巴瘤)及半數(shù)以上的T細胞慢性淋巴細胞白血病。有一些周圍T細胞淋巴瘤、近半數(shù)的T細胞慢性淋巴細胞白血病和一些Tγ淋巴增生性疾病，CD8陽性。
B細胞淋巴瘤的特異性抗體較少，但有表面免疫球蛋白表達。最早期的B細胞表面有CD10、CD19的表達，細胞內(nèi)有終端轉(zhuǎn)移酶并有重鍵基因的重組。以后細胞表達CD20，細胞漿內(nèi)產(chǎn)生μ重鍵，K輕鍵基因的重組、λ輕鍵基因的重組及終端轉(zhuǎn)移酶脫失。這些代表發(fā)展中的前B細胞階段。細胞丟失CD10的表達以后即成為不成熟的B細胞，表面有IgM表達。以后細胞表面表達CD21受體(C3d)膜上產(chǎn)生IgD和IgM。所有B細胞的發(fā)展階段都是在抗原刺激下發(fā)生的，同時免疫球蛋白基因在接受抗原刺激后被啟動而分泌。此后，細胞丟失CD21、CD20和表面免疫球蛋白，獲得漿細胞的標記物PC-1和PC-2分泌免疫球蛋白。這是細胞濾泡中心B細胞的發(fā)展過程，發(fā)生惡性變后即成為淋巴細胞淋巴瘤。
濾泡中心B細胞的成熟和免疫球蛋白基因的啟動均受T輔助細胞調(diào)控，但也有一些不明的B淋巴細胞。套細胞區(qū)的B細胞似乎相對比較少受T細胞的影響，這些細胞CD5陽性，這是一全T細胞標記物，似乎也與免疫球蛋白無關(guān)。
多數(shù)急性淋巴細胞的白血病來源于前B細胞，Burkitt淋巴瘤及白血病來源于表面IgM陽性的不成熟B細胞，多數(shù)濾泡性和彌漫性B細胞淋巴瘤來自成熟的或活化的B細胞。巨球蛋白血癥(Waldenstrom綜合征)和多發(fā)性骨髓瘤則來自分化的終末階段，慢性淋巴細胞白血病表達CD5，彌漫性中等分化淋巴瘤表達CD5及CD10，可能說明這些是來自套細胞區(qū)而不是濾泡中心的B細胞。
有些淋巴瘤的免疫分型及臨床表現(xiàn)還很混亂。彌漫大細胞淋巴瘤可能最不均一，可來自B細胞、T細胞及組織細胞。所以，這些病人的預后不完全取決于臨床分期。成人T細胞淋巴瘤從免疫表型來說是來自成熟的T細胞，但臨床表現(xiàn)很兇險，來自不成熟T細胞的淋巴母細胞淋巴瘤。這些，都有待進一步研究，特別是不同基因在其中的作用。
2.霍奇金淋巴瘤的發(fā)病機制 絕大多數(shù)經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者伴有克隆性細胞遺傳學異常，這種異常隨不同病例而不同，且克隆內(nèi)異常也為異質(zhì)性，提示染色體不穩(wěn)定。許多病例顯示14q異常，類似B細胞性淋巴瘤，但很少發(fā)生t(14;18)的異常。2個研究組應(yīng)用熒光原位雜交技術(shù)(伴或不伴熒光免疫分型)，發(fā)現(xiàn)所有霍奇金淋巴瘤病例的RS細胞顯示克隆數(shù)值異常。早期報道中，約1/3的霍奇金淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)Bcl-2重排，但其他實驗室未檢測到Bcl-2重排。而且，在高反應(yīng)性組織中如反應(yīng)性扁桃體中也發(fā)現(xiàn)Bcl-2重排。與EBV有關(guān)的轉(zhuǎn)化蛋白能夠上調(diào)培養(yǎng)細胞中的Bcl-2，這一證據(jù)進一步表明Bcl-2表達與霍奇金淋巴瘤之間的關(guān)系。Bcl-2過度表達的免疫組化研究得到的結(jié)論并不一致。但是，Bcl-2表達似乎與組織學、EBV( )或t(14;18)易位無關(guān)，Bcl-2表達的增強可能存在于背景細胞，并且對霍奇金淋巴瘤的發(fā)病不起重要作用。但一個研究組應(yīng)用細胞遺傳學分析法，明確證實了腫瘤細胞存在Bcl-2重排，而不發(fā)生t(14;18)。最近，在霍奇金淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)新的凋亡抑制因子Bcl-X(L)，94%的霍奇金淋巴瘤中Bcl-X(L)為陽性，且大多數(shù)RS細胞為高強度表達。在非霍奇金淋巴瘤中表達率低(<20%)，但網(wǎng)狀中心淋巴瘤除外。故推測，Bcl-X(L)在RS中的異常表達對于凋亡的抑制可能是霍奇金淋巴瘤的發(fā)病原因。未發(fā)現(xiàn)Bcl-X(L)與EBV表達存在相關(guān)性。經(jīng)免疫組化分析，在CD30 的霍奇金和其他淋巴瘤中已檢測到P53抑癌基因表達。但是最近的研究發(fā)現(xiàn)，在8例霍奇金淋巴瘤中霍奇金和RS細胞都無P53突變。
最近，Humboldt等報道，從HL病人淋巴結(jié)活檢樣本中，IκBα mRNA在HRS細胞中過度表達，并檢測到IκBα基因突變，產(chǎn)生C端截斷的蛋白質(zhì)，推測此蛋白質(zhì)不能抑制NF-κB-DNA結(jié)合活性，而防止HRS細胞凋亡，并引發(fā)增殖。因此與HL發(fā)病有關(guān)。
NLPHL的細胞遺傳學資料很少，而且細胞遺傳學異常的研究結(jié)果也不一致。Tilly等報道的大系列HL中，只有1例NLPHL,此例NLPHL具有46XY核型。Hansmann等報道了一例高二倍體NLPHL，6q-， 2l，及幾個未明確的標志。研究發(fā)現(xiàn)，起源于NLPHL的DEV細胞系列具有下述核型異常：48，XXY，t(3;14)(3;22)，t(3;7)，del3，-2， 12， mar。分析HL的倍體情況，5例NLPHL中3例為非整倍體，未檢測到四倍體，而四倍體常見于經(jīng)典HL。Bcl-2基因重排只在一小部分病例中檢測到，應(yīng)用免疫組化檢測Bcl-2蛋白表達，陽性病例數(shù)很少。據(jù)此推測，Bcl-2轉(zhuǎn)位可能對NLPHL發(fā)病不起重要作用。
腫瘤細胞的起源，長期以來一直認為，HL中不同組織學類型代表同一疾病的形態(tài)學變異，其中HRS細胞處于反應(yīng)性背景中，而每一組織亞型均有特征性細胞組成。在過去20年中，人們逐漸發(fā)現(xiàn)上述概念只是部分正確，如結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型HL與HL的其他類型不同，是不同的生物學疾病。
(1)經(jīng)典HL中HRS的細胞起源：最早有關(guān)HRS表達Ig的免疫組化研究如1974年Garvin等及隨后Taylor等，他們的研究證實在HL活檢標本中可獲得HRS表達IgG的結(jié)果，表明HRS起源于產(chǎn)生Ig的B細胞，但是其他免疫組化研究顯示HRS起源于非淋巴系細胞。其后直到單克隆抗體技術(shù)的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)了CD30分子。證明經(jīng)典HL的HRS選擇性表達CD30，而正常個體只在一些活化的淋巴母細胞中表達。這一資料首次證明HRS為淋巴細胞起源?；蛩窖芯勘砻?，HRS發(fā)生克隆性Ig基因重排，在Rajewsk系列中13例HL中檢測到12例，stein也報道25例中檢測到24例發(fā)生重排，證明95%的HLs為B細胞起源。序列分析證明，在重排的V區(qū)具有高負荷的體細胞突變。由于一些經(jīng)典HLs的HRS細胞表達一或多個T細胞抗原以及40%的HL中的細胞系列具有T細胞表型和基因型，故推測剩余的5%經(jīng)典HL起源于轉(zhuǎn)化的T細胞。但由于在HRS細胞中還未檢測到重排的TCR基因，這一推測無法證實。最近的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典HL起源于生發(fā)中心B細胞而不是生發(fā)中心后B細胞;B細胞系子代可發(fā)生兩種獨立的轉(zhuǎn)化，一種形成HRS細胞，另一種形成NHL;產(chǎn)生HL的轉(zhuǎn)化完全改變了普通祖細胞的形態(tài)學和免疫表型(不表達CD20、CDl0、Bcl-6和IgM并下調(diào)突變機制，表達CD30和CD15)而轉(zhuǎn)化為NHL的細胞或多或少保留了B細胞系祖先的特征。某一特定病例中的HRS細胞群體完全起源于單個轉(zhuǎn)化細胞，并克隆增殖。WHO(2001)分類中認為結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤起自生發(fā)中心母細胞分化階段的B細胞，而經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤98%起自生發(fā)中心分化階段中的成熟B細胞。
(2)NLPH中淋巴細胞和(或)組織細胞(H和L)的細胞起源：淋巴細胞為主型HL，是特征性的腫瘤細胞[淋巴細胞和(或)組織細胞(H和L)]的亞型，與進行性轉(zhuǎn)化的生發(fā)中心的巨大結(jié)節(jié)有關(guān)。免疫組化研究表明H和L細胞是B細胞系列。因為它們表達大量B細胞標志包括CD19，CD20，CD22，CD79a和J鏈，且最近的分子學研究也提示：H和L。細胞是轉(zhuǎn)化的中心母細胞。在主要的克隆群體中，免疫球蛋白重鏈持續(xù)發(fā)生體細胞高突變。在發(fā)達國家，EBV很少與H和L細胞有關(guān)聯(lián)，可能與本病發(fā)病無關(guān)。H和L細胞常被CD3 、CD4 、CD57 、CD40、L-的T細胞圍繞，但此T細胞玫瑰花結(jié)的意義尚不清楚。NLPHL可能與大細胞淋巴瘤共同發(fā)生或轉(zhuǎn)為大B細胞淋巴瘤。大量研究表明至少在一些病例中，B-DLCL和NLPHL在克隆上存在相關(guān)性。NLPHL也可具有與富組織細胞B細胞淋巴瘤(HRBCL)相似的結(jié)節(jié)或大塊區(qū)域，至少某些HRBCL病例起源于NLPHL。富T細胞B細胞淋巴瘤(TCRBCL)也可能存在上述情況。有關(guān)NLPHL細胞基因方面的資料很少，且各研究組所報道的細胞基因異常也不一致。
(3)細胞因子：霍奇金淋巴瘤的主要組織學特征為：相當數(shù)量的膠原硬化、炎癥細胞和惡性RS細胞。而RS細胞及背景細胞產(chǎn)生的細胞因子導致了各亞型上的區(qū)別。在這些細胞之間有復雜的旁分泌和自分泌作用。RS細胞和反應(yīng)性細胞產(chǎn)生的各種細胞因子既影響RS細胞又影響周圍細胞環(huán)境。例如，轉(zhuǎn)化生長因子-β1，(TGF-β1)mRNA在結(jié)節(jié)型霍奇金淋巴瘤的嗜酸性粒細胞中已被測到。盡管TGF-β1的作用決定于它與其他因子和靶細胞的相互作用，但它可以刺激成纖維細胞增生并產(chǎn)生膠原，可能對膠原的形成起著重要的作用，后者是結(jié)節(jié)型霍奇金淋巴瘤的特征。對本病的發(fā)病起重要作用的另一細胞因子是IL-5。IL-5是嗜酸性粒細胞的生長因子，而嗜酸性粒細胞在一些霍奇金淋巴瘤中是主要的背景細胞，在RS細胞中也發(fā)現(xiàn)了IL-5mRNA。此外，RS也分泌IL-1，IL-9，腫瘤壞死因子-α，粒細胞-巨嗜細胞克隆刺激因子和巨嗜細胞刺激因子。IL-6存在于l0%～60%的RS細胞中，它可誘導漿細胞增生并能促進淋巴細胞增生和成熟。霍奇金淋巴瘤的不同組織學特征可能是RS和反應(yīng)性背景細胞如T淋巴細胞、組織細胞和嗜酸性細胞分泌的多種細胞因子網(wǎng)絡(luò)的結(jié)果。
