惡性黑素瘤疾病病因
(一)發(fā)病原因
惡性黑色素瘤的病因迄今尚未完全清楚，可能有多方面的因素。
1.日光暴曬
各國(guó)流行病學(xué)研究通過(guò)與性別有關(guān)的皮損解剖學(xué)分布差異、移民研究、居住緯度和種族差異研究，提示：陽(yáng)光輻射是淺皮膚人種黑色素瘤的重要病因。黑色素瘤集中于間斷性曝光位置，在持續(xù)避光部位呈散在分布。男性軀干，尤其是上背部是最多見(jiàn)的發(fā)生部位。而女性更多見(jiàn)于小腿和上背部。除惡性小痣外，各型黑色素瘤的頭頸部累及少見(jiàn)。
2.種族與遺傳
在病例對(duì)照研究中，已明確一定表現(xiàn)型特征與黑色素瘤易患度有關(guān)。這些表現(xiàn)型包括：淺色皮膚，易于曬傷，金色或紅色頭發(fā)，皮膚蒼白，起雀斑，藍(lán)色或綠色眼睛。因而，白人惡性黑色素瘤的發(fā)病率較黑人高。同時(shí)部分惡黑也有家族發(fā)病史，有家族黑色素瘤的患者占所有患者的8%～12%。有家族史者首次發(fā)病年齡較早，平均為41.9±16.6歲，而散發(fā)患者平均發(fā)病年齡為50歲。基因連鎖性研究已明確家族性黑色素瘤基因位于9p21，細(xì)胞周期依賴性激酶阻滯劑p161NK4a可能是腫瘤抑制性基因，在近50%，家族性黑色素瘤患者和25%散發(fā)患者中存在。有家族史者一般皮損較扁平，因而預(yù)后較好。當(dāng)然對(duì)其密切隨訪有助于早期診斷。
3.性別和激素因素
內(nèi)源性和外源性激素對(duì)黑色素瘤臨床病程的可能影響已成為長(zhǎng)期令人們感興趣的問(wèn)題。首先，青春期前很少發(fā)生黑色素瘤，此外，1期和2期黑色素瘤患者中女性生存期長(zhǎng)于男性。給動(dòng)物注射雌激素可刺激黑色素瘤生長(zhǎng)。人類黑色素瘤根據(jù)報(bào)道有雌激素和其前體的受體，給性激素對(duì)黑色素瘤的影響提供了重要的依據(jù)。到目前公開(kāi)報(bào)道的研究?jī)H少量顯示，持續(xù)口服避孕藥與黑色素瘤發(fā)生危險(xiǎn)性有關(guān)。
4.黑色素細(xì)胞痣
長(zhǎng)期的觀察發(fā)現(xiàn)：一部分黑色素瘤發(fā)生于獲得性和先天性黑色素細(xì)胞痣。有研究推測(cè)約有1/3的黑色素瘤與殘存痣有關(guān)。痣的測(cè)量(數(shù)目，全身或上肢)直接與黑色素瘤的危險(xiǎn)度有關(guān)。已顯示有家族黑色素瘤的個(gè)體如臨床皮膚表面出現(xiàn)不典型痣(發(fā)育不良痣)將有形成黑色素瘤的潛在危險(xiǎn)性。多中心前瞻對(duì)照研究顯示：孤立的發(fā)育不良痣使危險(xiǎn)度升高2倍，而10個(gè)以上發(fā)育不良痣則使其危險(xiǎn)性增高12倍。痣的大小也與危險(xiǎn)有關(guān)，50～90個(gè)小痣與超過(guò)10個(gè)的大痣均使發(fā)展為黑色素瘤的危險(xiǎn)性升高2倍。目前，這些數(shù)量和程度因素的相對(duì)重要性尚未確定。
5.腫瘤遺傳學(xué)
根據(jù)臨床、組織病理、免疫病理學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)，將黑色素細(xì)胞系統(tǒng)腫瘤分為5個(gè)階段：
①良性黑色素細(xì)胞痣;
②結(jié)構(gòu)不良性痣;
原發(fā)性惡性黑色素瘤，水平擴(kuò)展期;
④原發(fā)性惡性黑色素瘤，垂直擴(kuò)展期;
轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤。在腫瘤發(fā)生中，出現(xiàn)具有生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)的細(xì)胞克隆，形成克隆擴(kuò)展。如Clark和其同事所推測(cè)，黑色素瘤進(jìn)展的關(guān)鍵性步驟也許是從水平期向垂直期轉(zhuǎn)化。這一步驟的重要意義在于同時(shí)獲得了轉(zhuǎn)移特性。水平期有少量具有生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)的黑色素瘤細(xì)胞侵犯真皮乳頭。這些細(xì)胞被認(rèn)為具有原位增殖，而不是聚集性生長(zhǎng)。垂直期以黑色素瘤細(xì)胞的聚集性生長(zhǎng)為標(biāo)志，形成細(xì)胞巢或細(xì)胞結(jié)節(jié)。另外在50%以上的家族惡性黑色素瘤患者中檢測(cè)到了抑癌基因P16突變。99%惡性黑色素瘤的發(fā)生與環(huán)境因素、基因突變及遺傳因素作用的積累有關(guān)。
6.其他
創(chuàng)傷與刺激如不徹底的燒灼或活體檢查，以及免疫功能低下、病毒感染、內(nèi)分泌失調(diào)亦可為致病因素。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.發(fā)病機(jī)制
黑瘤的發(fā)病機(jī)制還不清楚。在50%以上的家族惡性黑色素瘤患者中檢測(cè)到了抑癌基因P16突變。99%惡性黑色素瘤的發(fā)生與環(huán)境因素、基因突變及遺傳因素作用的積累有關(guān)。一些研究資料提示，其發(fā)生與下列因素有關(guān)：
(1)痣細(xì)胞痣惡變：
以往多認(rèn)為皮膚MM來(lái)源于痣細(xì)胞痣特別是交界痣的惡變。近年來(lái)則認(rèn)為皮膚MM雖與痣細(xì)胞痣有關(guān)，但非完全如此。MM細(xì)胞來(lái)源于皮內(nèi)型真皮內(nèi)痣細(xì)胞而非所謂交界型痣細(xì)胞。據(jù)統(tǒng)計(jì)，發(fā)生于軀干或四肢(掌、跖除外)的MM為35%～50%，與原先皮內(nèi)型真皮內(nèi)痣細(xì)胞有關(guān)。無(wú)疑地原發(fā)性皮膚MM可起源于表皮中原有的黑素細(xì)胞和某些原已存在的先天性(常為大的，如先天性巨痣)和后天性皮內(nèi)型痣細(xì)胞痣。但約1/3 MM患者無(wú)痣細(xì)胞痣史，如Clark(1969)曾在組織學(xué)上觀察兩組病例(各為209例和60例)，分別僅有20例(9.6%)和5例(8.3%)與痣細(xì)胞痣有關(guān)，再者，MM好發(fā)于面和頭皮等曝光部位。這不是痣細(xì)胞痣的好發(fā)部位。掌、跖部MM大多與痣細(xì)胞痣無(wú)關(guān)。因此，有人認(rèn)為MM不完全與痣細(xì)胞痣有關(guān)。但任何痣包括色素性皮損，當(dāng)突然發(fā)生增長(zhǎng)加速，色素增深或變淺，周圍出現(xiàn)不規(guī)則的色素暈，或色素脫失暈，發(fā)癢、刺痛、表面出現(xiàn)鱗屑、分泌、結(jié)痂、破潰、出血、脫毛，近旁出現(xiàn)衛(wèi)星結(jié)節(jié)，或出現(xiàn)不明原因的區(qū)域淋巴結(jié)增大時(shí)，都應(yīng)考慮是開(kāi)始惡變的指征，需要嚴(yán)加注意。
(2)紫外線輻射：
反復(fù)照射290～320nm波長(zhǎng)的紫外線不僅可導(dǎo)致黑素細(xì)胞數(shù)量的增加，且可引起其質(zhì)的變化。MM的發(fā)病率與陽(yáng)光特別是紫外線的照射有關(guān)。挪威南方比北方MM的發(fā)病率幾乎大2倍。據(jù)以色列統(tǒng)計(jì)，農(nóng)業(yè)工人MM的發(fā)病率(每年15.4/10萬(wàn))較城市(每年1.7/10萬(wàn))高;海岸地區(qū)(每年3.5/10萬(wàn))較山區(qū)(每年2.0/10萬(wàn))高。有人認(rèn)為惡性雀斑樣痣型MM與陽(yáng)光的直接照射有關(guān)，非曝光部位的結(jié)節(jié)型MM則可能因日光作用，曝光區(qū)皮膚釋放一種物質(zhì)進(jìn)入血中(日光循環(huán)因子)，作用于非曝光部位皮膚的黑色素細(xì)胞所致。
(3)種族：
白種人比有色人種的MM發(fā)病率高。美國(guó)白種人的發(fā)病率每年可高達(dá)42/10萬(wàn)，而黑種人每年僅為0.8/10萬(wàn)。
(4)遺傳：
患者家族成員中易患本病。Anderson(1971)報(bào)道22個(gè)家族中有74例患者。也有報(bào)道同卵雙生患者。家族性患者的發(fā)病年齡較一般早10年左右。某些遺傳性皮膚病如著色性干皮病患者50%可發(fā)生本病。
(5)外傷與刺激：
本病常發(fā)生于頭皮、手掌、足底等經(jīng)常遭受摩擦部位，不少年輕女性患者常有多年前“點(diǎn)痣”史。有人統(tǒng)計(jì)10%～60%患者有外傷史，包括壓傷、刺傷、鈍器傷、拔甲、燒傷或X線照射等。
(6)病毒感染：
有人在田鼠和人的MM細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)病毒樣顆粒。
(7)免疫反應(yīng)：
本病多見(jiàn)于老年人，隨年齡增長(zhǎng)而發(fā)病率增加。另外，可有自行消退現(xiàn)象，說(shuō)明本病的發(fā)生與患者機(jī)體免疫反應(yīng)有一定關(guān)系。
2.組織病理
典型的黑瘤，鏡下可見(jiàn)黑素細(xì)胞異常增生，在表皮內(nèi)或表皮—真皮界處形成一些細(xì)胞巢。這些細(xì)胞巢大小不一，并可互相融合。這種情況很少在色素痣中見(jiàn)到。巢內(nèi)黑素細(xì)胞的大小與形狀，以及核的形狀存在著不同程度的變異。有絲分裂(包括異常的有絲分裂)較良性色素痣更為常見(jiàn)。核仁通常呈嗜酸性的“鳥(niǎo)眼樣”。在侵襲性黑瘤，可在真皮或皮下組織內(nèi)見(jiàn)到黑瘤細(xì)胞。
(1)雀斑樣痣型黑瘤：
在病變的褐色、棕色和黑色區(qū)域，表皮內(nèi)黑素細(xì)胞形態(tài)有很大變異。在褐色區(qū)域，黑素細(xì)胞數(shù)量增多，有些細(xì)胞大小正常，有些較正常細(xì)胞大，有些是典型的或怪異的。所有的細(xì)胞均沿基底膜分布。在扁平的黑色區(qū)域，許多形態(tài)不同的黑素細(xì)胞取代了基底膜，沿表皮—真皮交界面形成條帶狀，角蛋白細(xì)胞位于其上方，真皮乳頭層在其下方。在表皮—真皮交界面，可見(jiàn)顯著的色素沉著及角化表皮萎縮，伴有廣泛的非典型黑素細(xì)胞增生。鄰近的真皮乳頭層常見(jiàn)密集的淋巴細(xì)胞和充滿黑色素的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。在真皮的某些區(qū)域，可見(jiàn)黑瘤細(xì)胞侵入，形成大的細(xì)胞巢，這些細(xì)胞巢與臨床上所見(jiàn)的結(jié)節(jié)相對(duì)應(yīng)。
(2)表淺擴(kuò)散型黑瘤：
成群的黑素細(xì)胞均是惡性的，不像雀斑樣痣型黑瘤那樣，黑瘤細(xì)胞呈多型性。瘤體中略微隆起并有色素的部分，鏡下可見(jiàn)表皮中有大的黑素細(xì)胞呈派杰樣分布(Pagetoid distribution)。這些大的黑素細(xì)胞可單個(gè)或成巢出現(xiàn)。在瘤體的結(jié)節(jié)部分，鏡下可見(jiàn)真皮中有密集的瘤細(xì)胞聚集。在侵襲區(qū)，也可見(jiàn)大的黑素細(xì)胞。這些細(xì)胞，胞漿豐富，含有分布規(guī)則的細(xì)小色素顆粒，整個(gè)細(xì)胞呈“布滿塵土”樣改變。偶爾表淺擴(kuò)散型黑瘤中的瘤細(xì)胞呈紡錘樣。
(3)典型的結(jié)節(jié)型黑瘤：
瘤細(xì)胞起源于表皮—真皮交界處，可分別向上方和下方侵入表皮和真皮，尤以向真皮侵入的傾向性大。在被侵襲的表皮外側(cè)區(qū)域，不見(jiàn)非典型的黑素細(xì)胞瘤細(xì)胞，可表現(xiàn)為上皮樣細(xì)胞或梭形細(xì)胞。
(4)肢端雀斑樣痣型黑瘤：
在其斑塊區(qū)，鏡下可見(jiàn)基底層有大的黑素細(xì)胞增生，核增大，染色質(zhì)類型不典型。胞漿充滿黑素顆粒，樹(shù)狀突變長(zhǎng)，可伸展到顆粒層。在丘疹或結(jié)節(jié)區(qū)，瘤細(xì)胞通常是梭形的，并擴(kuò)展到真皮層。
3.病理分級(jí)
(1)按侵襲深度分級(jí)：
Clark(1969)在研究了黑瘤侵襲深度與預(yù)后的關(guān)系后，根據(jù)侵襲深度將黑瘤分為5級(jí)。分級(jí)越高預(yù)后越差。
?、窦?jí)：瘤細(xì)胞限于基底膜以上的表皮內(nèi)。
?、蚣?jí)：瘤細(xì)胞突破基底膜侵犯到真皮乳頭層。
?、蠹?jí)：瘤細(xì)胞充滿真皮乳頭層，并進(jìn)一步向下侵犯，但未到真皮網(wǎng)狀層。
?、艏?jí)：瘤細(xì)胞已侵犯到真皮網(wǎng)狀層。
?、跫?jí)：瘤細(xì)胞已穿過(guò)真皮網(wǎng)狀層，侵犯到皮下脂肪層。
(2)接垂直厚度分級(jí)：
Breslow(1970)研究了黑瘤垂直厚度與預(yù)后的關(guān)系，根據(jù)目鏡測(cè)微器測(cè)量的黑瘤最厚部分(從顆粒層到黑瘤最深處的厚度)，將黑瘤分為5級(jí)：？0.75MM、0.76～1.50MM、1.51～3.00MM、3.01～4.50MM和？4.50MM。發(fā)現(xiàn)厚度越大預(yù)后越差。這一顯微分級(jí)法，以后被廣泛采用，并被證實(shí)對(duì)判斷預(yù)后具有重要價(jià)值。
