(一)發(fā)病原因
1.嚴(yán)重感染、敗血癥、全身炎癥反應(yīng)綜合征 這是最常見的病因，嚴(yán)重感染時細(xì)菌產(chǎn)生的毒素及炎癥壞死組織可以釋放出溶菌酶、脂肪酸和血管活性胺等物質(zhì)，隨血循環(huán)到肺內(nèi)可引起肺表面活性物質(zhì)減少和失去活性，肺泡壁塌陷、肺不張，細(xì)菌毒素使肺毛細(xì)血管膜損害，通透性增加，肺間質(zhì)內(nèi)白蛋白增多，導(dǎo)致肺泡通氣功能障礙，可產(chǎn)生急性肺功能不全。
革蘭陰性菌的內(nèi)毒素可直接損害心肌肌漿網(wǎng)，產(chǎn)生中毒性心肌炎，影響心肌舒縮功能，嚴(yán)重者引起心力衰竭甚至心源性休克。細(xì)菌毒素不僅可直接損害肝細(xì)胞，當(dāng)感染合并休克時，也可引起肝臟血供的持續(xù)性減少而致肝功能不全。
2.嚴(yán)重創(chuàng)傷、休克、缺血再灌流損傷、外科手術(shù)應(yīng)激 這些因素可導(dǎo)致腸黏膜屏障功能破壞，使腸道內(nèi)蓄積的細(xì)菌及內(nèi)毒素侵入體內(nèi)形成腸源性內(nèi)毒素血癥，然后通過其直接或間接作用可誘發(fā)機體器官功能損害。感染性休克時內(nèi)毒素的一系列組織細(xì)胞損害效應(yīng)主要是由于毒素刺激機體單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)釋放過量的炎癥介質(zhì)，形成連鎖放大反應(yīng)。目前認(rèn)為腸源性細(xì)菌和內(nèi)毒素移位與嚴(yán)重創(chuàng)傷后過度炎癥反應(yīng)及器官功能損害間有一定內(nèi)在聯(lián)系。
3.快速輸入大量血液、液體以及不適當(dāng)?shù)乃幬飸?yīng)用 成人輸血量1800ml/6h，補充晶體液6000ml/6h或14000ml/24h可產(chǎn)生循環(huán)系統(tǒng)超負(fù)荷綜合征。
(二)發(fā)病機制
1.失控性全身炎癥反應(yīng) 20多年的臨床研究已揭示MODS的發(fā)病機制和臨床特點與其他器官衰竭不同，目前已達(dá)成了“失控性全身炎癥反應(yīng)”的共識，炎癥反應(yīng)本來是機體對抗外來致病因素侵襲的保護性反應(yīng)，但若過分強烈，機體炎癥反應(yīng)失去控制，必將引起內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定失衡、細(xì)胞凋亡、免疫抑制、膿毒性休克、器官功能障礙，即機體在遭受細(xì)菌或內(nèi)毒素的攻擊下，單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)活化從而過度表達(dá)，產(chǎn)生和釋放大量的炎癥介質(zhì)，涌入體循環(huán)，進而產(chǎn)生持續(xù)性全身炎癥瀑布反應(yīng)(cascade effect)，這種炎癥反應(yīng)可以不斷自我加強，以致失去控制。
2.多種炎癥介質(zhì) 另外，機體在啟動炎癥反應(yīng)的同時，代償性抗炎癥反應(yīng)也伴隨發(fā)生，如處于動態(tài)平衡，則病情穩(wěn)定;如穩(wěn)態(tài)失衡將導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境紊亂，炎癥反應(yīng)占優(yōu)勢時即表現(xiàn)為SIRS，反之，如抗炎反應(yīng)占優(yōu)勢時，免疫功能障礙，增加機體感染易感性，產(chǎn)生代償性抗炎癥反應(yīng)綜合征(compensatory anti- inflammatory response syndrome，CARS)，無論SIRS，還是CARS，最后均導(dǎo)致MODS，不早期治療則產(chǎn)生MSOF導(dǎo)致死亡。MODS主要是因機體炎癥反應(yīng)失控所導(dǎo)致的器官損傷，多種炎癥介質(zhì)則是發(fā)病的關(guān)鍵，因此MODS在本質(zhì)上應(yīng)視為一種介質(zhì)病。參與炎癥反應(yīng)的介質(zhì)有多種，包括多種炎癥細(xì)胞因子(TNF1α、ILs、PAT、LTs、EDRF、VPF等)，多種炎癥介質(zhì)(PGs、C3а、C5а等)以及氧自由基(1O2、O2-、H202、OH)和一氧化氮(NO)等，它們的釋出和相互作用可以形成相互重疊的病理生理過程，包括內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)、血液高凝及微血栓形成、異常的血液循環(huán)狀態(tài)、心肌抑制和高代謝反應(yīng)等，從而構(gòu)成了炎癥反應(yīng)和MODS的病理基礎(chǔ)。
在此過程即全身炎癥瀑布反應(yīng)中，細(xì)菌內(nèi)毒素和(或)脂多糖(LPS)是最重要的刺激或誘發(fā)因素，是這個連鎖反應(yīng)的“扳機”(trigger)。當(dāng)LPS與血循環(huán)中的LPS結(jié)合蛋白(LBP)結(jié)合形成LPS-LBP復(fù)合物后，就與單核巨噬細(xì)胞表面的受體CD14分子結(jié)合，啟動細(xì)胞內(nèi)信號傳遞系統(tǒng)而促使這些細(xì)胞表達(dá)，合成或釋放多種炎癥介質(zhì)，通過自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌途徑，作用于中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和多種器官組織細(xì)胞，促使急性相關(guān)蛋白生成、氧自由基釋放、凝血途徑啟動、器官功能障礙。
3.氧供(oxygen delivery，DO2)與氧耗(oxygen consumption，VO2) DO2表示代謝增強或灌注不足時血液循環(huán)的代償能力。VO2表示組織耗去的氧量，是檢測病人高代謝率最可靠的指標(biāo)。生理條件下，氧動力學(xué)呈氧供非依賴性VO2，即血液通過組織時，依靠增加氧的攝取以代償之。但在病理條件下，如嚴(yán)重休克、感染、ARDS等，由于失去代償而出現(xiàn)組織攝氧障礙發(fā)生缺氧。其機制為：
(1)調(diào)節(jié)能力喪失：微血管自主調(diào)節(jié)能力喪失，DO2與VO2不匹配。
(2)微血栓：微血栓使毛細(xì)血管的數(shù)量減少。
(3)組織水腫：因組織水腫，使氧進入細(xì)胞內(nèi)的距離加大，時間延長。
由于MODS患者的微循環(huán)和細(xì)胞線粒體功能損傷，DO2與VO2必然發(fā)生障礙。正常情況下，DO2與VO2是血液循環(huán)中一對密切相關(guān)的有機整體，其主要功能之一就是氧運輸，并保持DO2穩(wěn)定。當(dāng)MODS時機體發(fā)生高代謝狀態(tài)，VO2隨DO2的升高而升高，DO2不能滿足需要，導(dǎo)致組織灌注不足，氧運輸和氧攝取障礙，此時即使DO2正?；蛟黾?，仍然發(fā)生氧供依賴性VO2。
4.多種假說 近年對MODS發(fā)病機制的研究，除上述已達(dá)成共識的機制外，尚建立了多種假說，如感染假說、細(xì)胞因子(巨噬細(xì)胞)假說、微循環(huán)障礙(氧自由基)假說、腸道假說等。這些假說顯然不是孤立的，很多內(nèi)容相互關(guān)聯(lián)、相互重疊。感染、壞死組織的存在(炎癥反應(yīng))或休克(氧供不足)均可直接破壞機體正常內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性，繼而腸道屏障功能受損，內(nèi)毒素血癥產(chǎn)生，激活單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，產(chǎn)生和釋放多種體液介質(zhì)和炎癥細(xì)胞因子，器官供血不足，后兩者反過來又損傷腸道黏膜屏障，并直接或間接引起受損器官的功能不全或衰竭。其中細(xì)胞因子和各種體液介質(zhì)的作用甚為重要，也可說是各種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)作用總和的結(jié)果。
(1)腸道屏障功能：近年來腸道屏障功能已引起臨床關(guān)注，腸道是機體最大的細(xì)菌和內(nèi)毒素貯存庫。正常情況下，生理功能完整的腸黏膜對腸道中的細(xì)菌和內(nèi)毒素構(gòu)成屏障作用，使其不能進入體內(nèi)。在創(chuàng)傷或感染應(yīng)激情況下，腸道的屏障功能削弱或損害，從而使大量細(xì)菌和內(nèi)毒素經(jīng)門靜脈和腸系膜淋巴系統(tǒng)侵入體循環(huán)，造成腸源性內(nèi)毒素血癥(endotoxemia)和細(xì)菌移位(bacterial translocation)并在一定條件下激發(fā)細(xì)胞因子和其他炎癥介質(zhì)的連鎖反應(yīng)，引起全身各器官損害。因此，Mashall等將腸道稱為“創(chuàng)傷后多器官功能衰竭的起源”，Wilmore稱之為“外科應(yīng)激條件下的中心器官”(central organ)。根據(jù)一系列體內(nèi)外研究，提示腸道屏障功能狀態(tài)、庫普弗細(xì)胞功能、超高代謝反應(yīng)與遠(yuǎn)處器官損傷之間存在重要的臨床關(guān)系。腸源性內(nèi)毒素能調(diào)節(jié)庫普弗細(xì)胞活動，使之釋放能調(diào)節(jié)肝細(xì)胞功能的內(nèi)源性介質(zhì)，而肝臟的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，在清除來自門靜脈的細(xì)菌或內(nèi)毒素中起重要作用，它的損害使腸源性細(xì)菌或內(nèi)毒素到達(dá)全身循環(huán)，從而增加屏障功能衰竭的全身影響。因此，在MODS的發(fā)生和發(fā)展過程中，腸道的屏障功能以及腸-肝-肺軸的功能狀態(tài)值得進一步深入研究。
(2)細(xì)胞凋亡(apoptosis)和壞死：是細(xì)胞死亡的兩種基本方式，凋亡是細(xì)胞主動死亡過程，需要基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)表達(dá);壞死則是細(xì)胞被動死亡。凋亡過程不引起機體的炎癥反應(yīng)，凋亡細(xì)胞形成凋亡小體，被吞噬細(xì)胞識別吞噬，吞噬后吞噬細(xì)胞不被激活，而細(xì)胞壞死后破裂，釋放出內(nèi)容物，引起機體炎癥反應(yīng)。研究表明細(xì)胞凋亡不僅在生理狀態(tài)下對細(xì)胞進行選擇、分化及清除衰老細(xì)胞起重要作用，而且參與多種疾病的發(fā)病過程。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，在嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷和休克等急性發(fā)病過程中，機體組織因缺血、缺氧及繼發(fā)性損害常發(fā)生壞死，近年來人們已開始注意到細(xì)胞凋亡在MODS發(fā)生中的作用，由于臟器血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡增加，致使微血管通透性增強、炎癥細(xì)胞聚集、炎癥反應(yīng)增加，也可能是繼發(fā)性出血、壞死和DIC的原因之一：腸、肝、心、腎等實質(zhì)器官細(xì)胞凋亡的大量發(fā)生可能直接使器官功能減退、不全、甚至衰竭;胸腺細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等由于凋亡增加而數(shù)目減少導(dǎo)致免疫低下，對細(xì)菌內(nèi)毒素等的易感性增加(CARS產(chǎn)生)進一步導(dǎo)致MODS的發(fā)生，MODS過程中的炎癥效應(yīng)細(xì)胞如單核巨噬細(xì)胞、庫普弗細(xì)胞等大量增殖，被激活后可產(chǎn)生大量細(xì)胞因子浸潤于組織內(nèi)的PMN則通過呼吸爆發(fā)釋放自由基等毒性介質(zhì)達(dá)到損害組織、擴大炎癥的效果，后兩種炎癥細(xì)胞過度增生后，機體通過凋亡的方式將其清除，但若凋亡延遲或凋亡細(xì)胞得不到及時吞噬而發(fā)生遲發(fā)性壞死，都必將導(dǎo)致炎癥擴大，進而發(fā)生失控的全身性炎癥和MODS。因此，細(xì)胞凋亡不僅參與了MODS，而且可能在MODS的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色，對細(xì)胞凋亡的重視，將使MODS的認(rèn)識再深入一步，更將有可能發(fā)現(xiàn)MODS的新途徑。
5.醫(yī)源性因素 是發(fā)生MODS的一個重要原因，由于循環(huán)管理、呼吸管理這些搶救措施延誤或不適當(dāng)，可使休克狀態(tài)及低氧血癥延續(xù)，使原發(fā)損害更加擴大，從而增加了MODS形成的機會。種種加強治療手段，也可以是MODS形成及惡化的原因，如氣管插管、呼吸機使用不當(dāng)，靜脈、中心靜脈和導(dǎo)尿管留置。大劑量抗生素、腎皮質(zhì)激素應(yīng)用，鎮(zhèn)靜劑、呼吸興奮劑過量，熱量及營養(yǎng)不足，均是感染難以控制和發(fā)生機會性感染的主要原因。醫(yī)源性因素或醫(yī)源性疾病(iatrogenic disease)與MODS的產(chǎn)生有很大關(guān)聯(lián)。應(yīng)當(dāng)看到，集中治療是必要的，但集中治療的任何一種措施都有各自的缺點。隨著集中治療的增加和時間延長，對機體的損害也必然增加，在各臟器功能障礙可能性增加的同時，也使機體免疫防御功能下降，產(chǎn)生CARS，使SIRS/CARS失衡，為MODS創(chuàng)造條件。
6.SIRS與MODS的關(guān)系 當(dāng)機體受嚴(yán)重感染、休克、創(chuàng)傷或大手術(shù)等嚴(yán)重打擊時，可立即產(chǎn)生復(fù)雜的防衛(wèi)對抗，引起免疫系統(tǒng)的應(yīng)激反應(yīng)，包括多種炎癥介質(zhì)釋放，這種由機體多個系統(tǒng)共同參與的防御過程稱全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，機體在啟動炎癥反應(yīng)的同時，代償性抗炎癥反應(yīng)也伴隨產(chǎn)生，兩者是機體對立的兩個方面，如果處于動態(tài)平衡，則病情穩(wěn)定;如穩(wěn)態(tài)失衡即導(dǎo)致機體平衡紊亂。當(dāng)SIRS占主導(dǎo)時則出現(xiàn)休克、細(xì)胞凋亡與器官功能失常;而CARS占優(yōu)勢時則出現(xiàn)免疫抑制。有的病人還可出現(xiàn)二者并存的混合拮抗綜合征(mixed antagonistic response syndrome)，促炎癥與抗炎癥兩種力量相互作用不斷彼此加強，最終造成更具損傷的免疫失衡(immunologic dissonance)。
機體遭受打擊的因素分感染與非感染兩大類，由感染因素所致的SIRS稱為膿毒癥(sepsis)，而非感染因素如創(chuàng)傷、急性非化膿性胰腺炎臨床表現(xiàn)為膿毒癥，但沒有細(xì)菌、病毒等病原體存在，一律稱SIRS更適合，含義比膿毒癥更廣泛，更有意義。在上述兩種SIRS過程中，如能積極治療可終止其發(fā)展，如未能控制其發(fā)展，則可發(fā)展成MODS/MSOF。
SIRS是1991年由美國胸科醫(yī)師協(xié)會與危重病醫(yī)學(xué)會(ACCP/SCCM)聯(lián)合提出的新概念，并得到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注，它代表由感染或非感染因素所致危重癥時全身炎癥反應(yīng)的總稱。當(dāng)機體遭受疾病因素打擊后，體內(nèi)炎癥反應(yīng)系統(tǒng)與抗炎癥反應(yīng)系統(tǒng)(SIRS/CARS)平衡失調(diào)，過多的炎癥介質(zhì)釋放，而導(dǎo)致過度的炎癥反應(yīng)，如繼續(xù)發(fā)展或惡化，可導(dǎo)致急性肺損傷(ALI)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、MODS、MSOF等。目前已基本取得共識的觀點為：①嚴(yán)重感染、多發(fā)性創(chuàng)傷、休克、急性胰腺炎等是誘發(fā)SIRS的常見病因，SIRS以全身過度炎癥反應(yīng)為主要特征;②MODS是SIRS發(fā)展的重要并發(fā)癥;③SIRS至MODS發(fā)展過程中可同時或序貫地出現(xiàn)ALI、急性腎功能衰竭、彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)、急性胃腸出血，過度炎癥反應(yīng)貫穿整個過程。1994年Hayden建議在兒科臨床應(yīng)用SIRS、MODS名稱，并提出SIRS診斷標(biāo)準(zhǔn)是具備以下2項或2項以上條件：①體溫>38℃或<36℃;②心率大于各年齡組正常平均值加2個標(biāo)準(zhǔn)差;③呼吸頻率大于各年齡組正常平均值加2個標(biāo)準(zhǔn)差;④血白細(xì)胞>12×109/L或<4×109/L，或桿狀核細(xì)胞>10%。1996年6月第二屆世界兒科危重癥醫(yī)學(xué)大會提出兒科SIRS診斷標(biāo)準(zhǔn)。
