骨質(zhì)軟化癥與佝僂病疾病病因
一、發(fā)病原因
骨的礦化是一個非常復雜的過程。從基礎(chǔ)的軟骨細胞、骨基質(zhì)形成,原料鈣、磷、鎂的供應到局部內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,激素如甲狀旁腺激素(PTH)、l,25-(OH)2D3、降鈣素(CT)的調(diào)控,任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)故障都可影響骨的礦化而導致佝僂病和骨質(zhì)軟化癥。
骨質(zhì)軟化癥與佝僂病的病因很多,20世紀70年代以前相當多數(shù)的國家,特別是發(fā)展中國家中仍以維生素D缺乏為主要原因。近年隨著人民營養(yǎng)狀況和生活條件的改善、對該病認識的提高及防治,營養(yǎng)性維生素D缺乏佝僂病和骨軟化癥明顯減少,而遺傳性、代謝性缺陷所致的佝僂病和骨軟化癥將成為更重要的原因。隨著檢驗技術(shù)提高和分子生物學的應用,后者可能成為今后研究的主攻方向。由于佝僂病和骨軟化癥病因多而復雜,導致佝僂病和骨軟化癥可能同時有多種因素的作用,因此各書對于佝僂病和骨軟化癥的病因和分類較為混亂,本文歸納成4類。
本病的特征是新形成的骨基質(zhì)不能以正常的方式進行礦化。骨的礦化是一個復雜的過程,涉及到鈣、磷代謝,成骨細胞功能及礦化部位的酸堿環(huán)境等許多因素。引起骨質(zhì)軟化癥與佝僂病的原因主要包括以下幾個方面:
1.維生素D缺乏
維生素D對機體鈣、磷代謝起重要作用,能促進小腸對鈣、磷的吸收,增加腎小管對鈣、磷的回吸收;刺激骨鈣的回吸收;在PTH的協(xié)同作用下,動員骨鹽的溶解;維持鈣、磷在血液中的正常濃度,有利于骨質(zhì)中骨鹽的沉著,促進新骨形成。因此,維生素D缺乏及代謝障礙是引起佝僂病及骨質(zhì)軟化癥的重要原因。引起維生素D缺乏的原因有很多,主要包括:
(1)日照不足:
據(jù)估計,人暴露在日光下,每平方厘米的皮膚每小時可產(chǎn)生6 U維生素 D3,正常日照每天可產(chǎn)生維生素 D 310~100ng,如有充足的鈣、磷飲食,足以防止佝僂病和骨質(zhì)軟化癥的發(fā)生,但許多因素可以影響日照量和紫外線的吸收,如季節(jié)、溫度、空氣污染等。季節(jié)可明顯影響日照量和維生素 D的產(chǎn)生,在冬、春季由于日光照射量的降低,25-(OH)D3水平與環(huán)境氣溫的關(guān)系大于平均每天日光照射,隨著工業(yè)的發(fā)展,工業(yè)煙霧、煤炭粉塵的污染進一步降低了有用的紫外線光,事實上,佝僂病可能是空氣污染性疾病的第一個例子。再者,皮膚色素、服裝傳統(tǒng)習慣、戶外活動減少也是導致日光照射減少的重要原因。皮膚色素增深可導致紫外線吸收的減少,寒冷地區(qū)或赤道附近為避免寒冷或炎熱日光照射包裹嬰兒過嚴,亞洲姑娘和婦女習慣呆在屋里、穿傳統(tǒng)服裝和閨房中窗簾緊閉的習慣均可使母親及孩子日光照射不足。近年來日益擁擠的城市,樓房密集,樓層迅速增高,街道日照逐步減少,人們緊張工作,戶外活動減少,特別是不少老年人壽命延長和體內(nèi)代謝衰減,行動不便使外出活動更少,這些均導致營養(yǎng)性維生素D缺乏,出現(xiàn)佝僂病和骨軟化或亞臨床型的骨質(zhì)軟化癥。
(2)攝入不足:
在美國一些兒童吃素食導致佝僂病已有報告。還有一些地區(qū)的面粉中含有較高量的植酸鹽和木質(zhì)素,植酸鹽可結(jié)合鈣、鋅,增加其排泄,木質(zhì)素可和膽酸形成復合物,影響維生素D的吸收,均可導致佝僂病。
(3)胃腸道病變及術(shù)后常伴有維生素D的吸收不良;
膽道疾病如膽汁性肝硬化,膽道梗阻影響脂肪的吸收,也影響脂溶性維生素D的吸收;胰腺功能不良也可引起維生素D吸收減少。
(4)吸收不良:
目前導致維生素D缺乏的許多原因是小腸、肝膽功能紊亂,胰腺疾患伴腸吸收障礙?;嘉照系K綜合征時,維生素D丟失不僅僅包括口服給予的維生素D,而且還有內(nèi)源性產(chǎn)物。這些紊亂包括:胃切除術(shù)后、小腸切除或旁路吻合、克羅恩病、面筋不應癥、區(qū)域性腸炎、憩室多發(fā)性營養(yǎng)不良、停滯(盲)環(huán)綜合征、硬皮病、胰腺外分泌不足、胰管黏稠物阻塞癥、慢性脂肪瀉、膽道阻塞、肝管外膽管阻塞、先天性膽管閉鎖等。英國一報告,25%小腸旁路手術(shù)病人有骨軟化的組織學證據(jù),并有25-(0H)D3水平降低,但骨軟化的X線表現(xiàn)不太常見。骨質(zhì)軟化癥也是部分胃切除(通常是畢式Ⅱ型)的手術(shù)并發(fā)癥之一,但報告的骨病發(fā)生率差別很大。Edd比較胃切除術(shù)后和消化性潰瘍而未手術(shù)病人的放射學檢查,顯示前組在胸、腰椎骨礦化上有明顯病變,有5.8%發(fā)生病理性骨折。以前研究多數(shù)認為在胃腸營養(yǎng)障礙和肝膽疾患時,維生素D缺乏的一個重要共同特性是干擾了25-(0H)D3的腸肝循環(huán),但Clement等最近研究顯示25-(OH)D3的腸肝循環(huán)是微不足道的,因此25-(OH)D3的腸肝循環(huán)對維生素D缺乏究竟負有多大責任,目前尚無統(tǒng)一說法。對維生素D的吸收,膽鹽是必須的,膽道阻塞如先天性膽管閉鎖、肝管外膽管阻塞等均有維生素D水平降低。胰腺疾患伴吸收障礙的骨軟化發(fā)生率不是很多,25-(OH)D3水平也有差異,但它們可有明顯低血鈣伴繼發(fā)甲旁亢??傊改c、肝膽疾患引起的佝僂病和骨質(zhì)軟化癥,常常是多因素作用的結(jié)果,除維生素D吸收障礙外,常同時伴有鈣、磷、鎂的吸收不良,加之日光照射減少,慢性腹瀉致全身營養(yǎng)不良,均可影響維生素D水平和骨的礦化。還有藥物消膽胺可在腸道結(jié)合膽酸,增加骨軟化的危險性,甚至超過了它治療的原發(fā)病。
(5)維生素D需要量增加造成相對缺乏
早婚多產(chǎn)的婦女在妊娠末期和哺乳期發(fā)生骨質(zhì)軟化癥并不少見,特別是亞洲地區(qū)。這可能和該地區(qū)的多子多福的傳統(tǒng),妊娠末期和哺乳期足不出戶,門窗緊閉的風俗習慣有關(guān)。而妊娠和哺乳使母體需鈣量又大大增加,初生嬰兒的骨骼約含鈣23g、磷14g,這些礦物質(zhì)大部分是在妊娠末期從母體獲得,哺乳期婦女每天要付出300~500mg鈣,如果這時母體沒有較多量的維生素D合成和足夠量的鈣補充,就很容易導致骨質(zhì)軟化癥。嬰兒,特別是早產(chǎn)兒也是維生素D需要量增加時期,除人工喂養(yǎng)的嬰兒因攝入牛奶鈣磷比例失調(diào)易患佝僂病外,近期研究顯示母乳中維生素D含量僅40~50U/L,水溶性維生素D硫酸鹽活性也僅1%~5%,不能預防佝僂病的發(fā)生。再者青春期(11~17歲)骨骼發(fā)育旺盛,血漿25-(0H)D3平又偏低,而這一時期常常忽略了維生素D的補充,是遲發(fā)型佝僂病的重要原因。
2.維生素D代謝缺陷
這一類疾患主要發(fā)病機制不是由于母體維生素D缺乏,而是由于母體維生素D轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚跃S生素D過程中的代謝障礙。原因有多種,有先天遺傳缺陷、后天獲得性疾患和藥物等導致1,25-(OH)2D3的合成減少,及靶器官受體缺陷所引起的一系列損害。許多病理機制還不十分清楚,隨著分子生物學的發(fā)展,這一類疾患將成為人們研究的主要對象。
肝臟25-(OH)D3生成減少:25-(OH)D3的減少可直接導致1,25-(OH)2D3合成減少而引起佝僂病和骨軟化。25-(OH)D3減少的原因,一個是由于母體維生素D的缺乏,屬營養(yǎng)性維生素D缺乏,在前面已經(jīng)討論了;第二個是由于母體維生素D2和D3轉(zhuǎn)化成25-(0H)D3水平降低。肝臟是維生素D進行25位羥化的主要場所,在各種肝病時,包括嚴重的慢性酒精性肝炎、肝硬化、慢性活動性肝炎和原發(fā)性膽汁性肝硬化等,均可導致25-(OH)D3生成減少和1,25-(OH)2D3水平降低,影響骨礦化。這種情況所致的骨病也稱“肝性骨營養(yǎng)不良”。許多病人雖無癥狀,但組織學發(fā)現(xiàn)有骨質(zhì)疏松和骨軟化。如前所述,肝、膽疾患常易導致膽汁淤積,膽鹽減少,也可致維生素D吸收不良,而且肝病時蛋白合成障礙,維生素D和活性維生素D的結(jié)合蛋白減少也影響其轉(zhuǎn)運功能。藥物消膽胺可與內(nèi)源性的25-(OH)D3結(jié)合,加重血中25-(0H)D3減少。因此肝臟疾患時的骨軟化癥原因可能是多方面的。Iong等發(fā)現(xiàn)雖然在大多數(shù)未治療的肝病患者25-(0H)D3水平可明顯降低,但如果有充足的紫外線照射,其水平將是正常的。類似的情況也可出現(xiàn)在早產(chǎn)兒,特別是低體重未成熟兒,其出生體重常小于1000g,妊娠月數(shù)小于28周。由于肝25羥化功能還不成熟,導致血中25-(OH)D3濃度降低,骨病常在出生后12周出現(xiàn),可通過給予維生素D預防和治療。
3.磷的代謝障礙
磷是重要的骨鹽成分,80%~85%體內(nèi)的磷沉積在骨骼,與鈣結(jié)合成羥基磷灰石結(jié)晶。磷的缺乏(攝入不足或吸收不良)及代謝障礙也是引起佝僂病及骨質(zhì)軟化癥的重要原因。遺傳因素如X伴性抗維生素D低血磷性佝僂病(為X伴性顯性遺傳病)或繼發(fā)于其他病變?nèi)缒[瘤等也可引起低磷血癥。
(1)抗癲癇藥所致的佝僂病和骨軟化癥
自1965年Wright第1次提出抗癲癇藥治療的病人血堿性磷酸酶增高以來,抗癲癇類藥可致佝僂病和骨軟化癥已是眾所周知,但發(fā)生率報告各異,多數(shù)在15%~20%。這類藥主要有苯妥英鈉和苯巴比妥,已證實撲癇酮、苯丁酰脲治療的病人也有25-(0H)D3的水平降低,乙酰唑胺、格魯米特(導眠能)可誘發(fā)骨軟化的加重。發(fā)生佝僂病和骨軟化的機制未完全明確,但多數(shù)人認為:
①該類藥可誘發(fā)肝臟微粒體混合氧化酶系統(tǒng),加速維生素D3、25-(0H)D3和l,25-(OH)2D3的代謝。近年還有人認為1,25-(OH)2D3的降低是由于該藥致肝細胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增生和維生素D代謝分流,活性的代謝產(chǎn)物生成減少。
②該類藥可使肝25-羥化酶活性降低。
③苯妥英鈉可降低腸鈣吸收并使維生素D依賴鈣結(jié)合蛋白的活性下降,苯妥英鈉是導致佝僂病和骨質(zhì)軟化癥最重要的一個藥物。
④由于觀察到維生素D缺乏的水平與骨軟化的程度并非一致,故有人認為該類藥除導致活性維生素D減少外,還可部分抑制骨和腸對活性維生素D產(chǎn)物的反應,并一致認為該類藥治療的劑量和療程與佝僂病和骨軟化癥的病變程度有直接的關(guān)系。該類藥引起骨病變的表現(xiàn)和X線征象無特異性。
該骨病通過給予維生素D 5000~10000U/周或25-(OH)D3 20ng/d是可以預防和治療的,它可改善生化和X線征象異常及減少骨折發(fā)生率。引進新型的抗癲癇藥carbame-cepime和valproic acid的衍生物如dpakote可能將替代苯妥英鈉和苯巴比妥,但這些新藥是否導致骨質(zhì)軟化癥和佝僂病還需再觀察。應定期檢查服藥者血尿鈣,因低血鈣可加重癲癇發(fā)作,反過來又增加抗癲癇藥物劑量,從而進一步加重骨損害。
(2)遺傳性維生素D依賴性佝僂?。?p class="article_content_text">它是一種罕見的遺傳性疾病,因先天性腎1α-羥化酶缺陷,導致體內(nèi)25(OH)D3不能轉(zhuǎn)變?yōu)?,25-(OH)2D3,使骨礦化障礙,因此又稱假性維生素D缺乏性佝僂?、裥?。本病多為常染色體隱性遺傳,起病于出生后3~12月,也有常染色體顯性遺傳和在兒童后期發(fā)病的報告,提示本病遺傳的異質(zhì)性。表現(xiàn)為低血鈣、低血磷、堿性磷酸酶增高,常繼發(fā)甲旁亢。佝僂病的骨病變可能是嚴重的或迅速進展的,常有永久性恒齒釉質(zhì)發(fā)育不全和氨基酸尿。血中25-(OH)D3水平增高或正常,1,25-(OH)2D3濃度甚低。
(3)慢性腎臟疾患所致佝僂病和骨軟化癥(腎性骨病):
又稱腎性骨營養(yǎng)不良,它既是佝僂病和骨軟化癥的一個重要病因,又是有其特征性表現(xiàn)和組織學改變的一組疾患。臨床主要以鈣、磷代謝障礙,代謝性酸中毒,1,25-(OH)2D3減少,繼發(fā)性甲旁亢等引起的骨病變?yōu)樘卣?。該病主要由各種慢性腎臟疾患引起,包括慢性腎小球腎炎、慢性腎盂腎炎、腎結(jié)石、腎結(jié)核、尿路梗阻等。發(fā)病機制目前認為主要有以下幾種:
①主要是由于慢性腎臟疾患導致腎單位(或稱腎細胞團)的減少,損害了腎臟1α-羥化酶的活性,使25-(OH)2D3轉(zhuǎn)變?yōu)?,25-(0H)2D3減少,引起骨的礦化紊亂。
②近來有研究表明腎實質(zhì)細胞內(nèi)磷潴留也是影響腎組織活化25-(OH)D3的主要因素之一,慢性腎衰引起高磷血癥可進一步抑制1α-羥化酶,干擾PTH、1,25-(OH)2D3在骨中的協(xié)同作用,抑制PTH介導的升血鈣作用,使腸鈣吸收減少,血鈣水平下降。
③低血鈣、高血磷、1,25-(OH)2D3的減少均可導致PTH分泌增加和繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進。1,25-(OH)2D3水平降低與甲狀旁腺受體結(jié)合量減少,對PTH的抑制作用減弱,腎衰時PTH分解、排泄減少,也使PIH水平增高,所以引起的骨吸收增加、纖維囊性骨炎等繼發(fā)甲旁亢性骨病變,要比其他類型佝僂病和骨質(zhì)軟化癥普遍和嚴重得多。
④慢性腎衰時代謝性酸中毒,體液中H 蓄積,骨的重碳酸鈣也被緩沖,使骨在參與調(diào)節(jié)酸堿平衡中丟失了大量鈣質(zhì),而且礦化部位pH<7.6時,礦化則受抑制;酸中毒可妨礙1α-羥化酶活性,使1,25-(OH)2D3生成速度減慢,并影響靶細胞對激素維生素D的敏感性;酸中毒還可興奮PTH,使骨吸收增加。
總之,各種因素復雜作用的結(jié)果導致了一系列骨病變。其組織學特征不但有激素維生素D缺乏引起的佝僂病和骨軟化的改變;有繼發(fā)甲旁亢所致的骨質(zhì)疏松、骨吸收增加,甚至纖維囊性骨炎的表現(xiàn);還有因高血磷、鈣、磷乘積增高引起的骨硬化和軟組織鈣化。故X線表現(xiàn)是這三者的混合存在,但在不同病人可能某一方面更明顯。尿毒癥性骨病的兒童,可能由于骨正處在生長時期,維生素D和鈣的需求量較大,佝僂病表現(xiàn)更明顯并伴身高增長受阻。X線表面有骨軟化改變,又有骨硬化征象,是腎性骨病的特點,可表現(xiàn)為區(qū)域性骨密度增加,多位于脊柱軟骨板下、骨盆和長骨的骨皮質(zhì)中;而松質(zhì)骨骨小梁可呈骨軟化表現(xiàn),透亮度降低、模糊不清、骨結(jié)構(gòu)似毛玻璃狀。脊椎骨椎體呈特征性的夾心板樣改變—上、下兩層密度增高,中間1/3密度減低,多見于腰椎,還可有不同程度的骨膜下骨吸收的表現(xiàn)。生化指標改變可見血鈣降低、血磷增高,堿性磷酸酶增高,尿羥脯氨酸增高,25-(0H)D3水平正常,1,25-(OH)2D3水平明顯降低。臨床表現(xiàn)依據(jù)病因、病人的年齡、原發(fā)病的輕重和飲食中Ca、P、蛋白質(zhì)含量及有無治療、治療形式的不同可有很大變化,與X線征象和實驗室檢查無很好的相關(guān)性。透析和腎移植時未及時補足鈣或維生素D都可醫(yī)源性增加骨軟化和佝僂病的病變程度,腎移植、腎病綜合征或免疫性疾病時大劑量使用糖皮質(zhì)激素也導致骨礦含量進一步下降,可出現(xiàn)類固醇相關(guān)性股骨頭缺血性壞死。
(4)甲狀旁腺功能減退及假性甲狀旁腺功能減退:
已有不少研究論述了PTH對維生素D的重要作用,PTH可直接作用于腎細胞,使lα-羥化酶活性增強,促進l,25-(OH)2D3的合成。可以料想,在甲狀旁腺功能減退和假性甲狀旁腺功能減退時均伴有維生素D代謝異常,而且在臨床病例中已得到證實。檢查這樣的病人,確有1,25-(OH)2D3的水平降低,而25-(0H)D3水平是正常的,揭示25-(0H)D3轉(zhuǎn)化為1,25-(0H)2D3的過程受損。在治療中也顯示,如用維生素D和25-(0H)D3,則需較大藥理劑量才能糾正低血鈣,而生理劑量的l,25-(0H)2D3就能獲得類似的反應。同樣,在甲狀旁腺功能減退和假性甲狀旁腺功能減退時的高血磷對活性維生素D的產(chǎn)生也有毒性作用。但在該類疾患時由于血漿內(nèi)的水平降低或PTH水平雖正常,但骨對其無反應,使骨細胞活性下降,極少有骨基質(zhì)建造,故骨礦化缺陷不常見。在假性甲狀旁腺功能減退癥病人中,其中一型為腎反應骨無反應型,易誤診為骨質(zhì)軟化癥。因該型骨細胞對PTH無反應,PTH不能動員骨鹽溶解以維持正常血鈣水平,低血鈣導致繼發(fā)甲旁亢,而腎小管對PTH有反應,使腎重吸收磷減少,丟失大量磷酸鹽。結(jié)果病人有手足搐搦,低血鈣、低血磷、尿鈣不高、尿磷增多,但血堿性磷酸酶正常,PTH高值,X線片示骨密度正?;蛟龈?。
特發(fā)性甲狀旁腺功能減退病人易患慢性真菌感染,此時常用的酮康唑可抑制1,25-(OH)2D3的合成,長期使用需要增加維生素D的劑量。
(5)遺傳性維生素D抵抗性佝僂?。?p class="article_content_text">又稱維生素D依賴型佝僂病Ⅱ型或假性維生素D缺乏性佝僂?、蛐汀R蚺R床特征和遺傳特性與Ⅰ型類似,過去一直認為是一種疾病的不同類型。后來發(fā)現(xiàn)該病人血中1,25在-(0H)2D3不但不低,反而顯著增高;活性也正常,但不能發(fā)揮抗佝僂病作用。給予大劑量維生素D治療,療效不佳,顯示本病并非激素缺乏和激素本身的異常,而是靶器官對1,25-(0H)2D3的抵抗或稱不敏感。病因可能是由于遺傳因素所致阿法骨化醇受體或受體后水平上存在著多種異常,遺傳特性為常染色體隱性遺傳,有家族傾向。最近從這些病人取細胞培養(yǎng)研究顯示其1,25-(0H)2D3受體的一系列功能缺陷,還有研究證實有的患者缺乏1,25-(0H)2D3受體或存在著受體聯(lián)接1,25-(0H)2D3的缺陷,Hughes等報告在兩個遺傳性維生素D抵抗性佝僂病家族中的一個顯示維生素D受體對DNA的結(jié)合異常,證實是維生素D受體基因的點突變所致患者多于生后一年內(nèi)發(fā)病,也有延遲出現(xiàn)者。表現(xiàn)為進行性佝僂病骨改變,生長發(fā)育遲緩,智力低下,并且半數(shù)以上病人伴有先天性脫發(fā)癥,因?qū)S生素D激素不應,免疫功能受影響,易發(fā)生各種感染和皮膚真菌感染。生化指標同依賴性佝僂?、裥?,并可有PTH增加,血25-(0H)D3正?;蛏栽觯?,25-(0H)2D3顯著增高,而24,25-(OH)2D3減少。
4.酸中毒
引起酸中毒的原因有很多,長期慢性酸中毒常見的原因有尿毒癥及各種原因引起的腎小管酸中毒。腎小管酸中毒可分為原發(fā)性及繼發(fā)性兩種。原發(fā)性腎小管酸中毒如Debre-DeToni-Fanconi綜合征、Lignac-Fanconi綜合征、Love's綜合征等。繼發(fā)性腎小管酸中毒主要繼發(fā)于各種慢性疾病,如慢性腎盂腎炎、舍格倫綜合征,系統(tǒng)性紅斑狼瘡,甲狀腺功能亢進,甲狀旁腺功能亢進等。腎小管酸中毒時腎小管不能正常交換氫離子,碳酸鹽喪失,引起低鈉、低鉀性酸中毒并伴有尿液堿化,可導致佝僂病和骨質(zhì)軟化癥的發(fā)生。
5.骨礦化部位的礦物質(zhì)缺乏
在骨生長礦化和再建中,激素維生素D和PTH始終起著重要作用。它們的作用是使機體保持一個正常鈣、磷、鎂濃度的礦化環(huán)境,維持骨充足的礦物質(zhì)供應,以滿足各方面需要和骨的健康生長、礦化和再建。如果由于多種原因?qū)е聶C體攝入鈣、磷、鎂等礦化物質(zhì)不足或從腸、腎大量丟失,即使維生素D和PTH正常,也會出現(xiàn)骨代謝異?;虻V化障礙,而導致骨質(zhì)軟化癥與佝僂病。
(1)鈣缺乏綜合征:
鈣是構(gòu)成骨骼最重要的礦物質(zhì)元素,骨鈣量占人體總鈣量的99%。從胎兒骨生成到成年人骨再建,每天都要消耗一定量的鈣,但在不同生理狀態(tài)需要量不同。兒童平均每天需鈣量為240~900mg,成人約為360~500mg,妊娠和哺乳期需鈣量至少增加一倍。因此,一般說任何原因引起的鈣攝人不足或腸鈣、尿鈣丟失過多都會影響到骨發(fā)育和再建,導致礦化不良。但由于機體自身調(diào)節(jié),包括三大趨鈣激素的調(diào)整,常可使血鈣,特別是離子鈣的調(diào)整。代謝正常情況下,一般不會出現(xiàn)明顯低血鈣和嚴重佝僂病和骨質(zhì)軟化癥。但在下述三種情況可出現(xiàn)伴高血漿水平1,25-(OH)2D3的鈣缺乏性佝僂病。
?、傩掖婧苌俚脑绠a(chǎn)兒骨生長迅速,需鈣量大大超過由腸道供給的鈣,少數(shù)人認為是腸鈣吸收對1,25-(OH)2D3無反應。
②佝僂病發(fā)生在生長迅速的青春期,而攝入飲食中的鈣是低的(如非洲的Bantu兒童)。在這組患者中代償性增加了血中PTH和1,25-(OH)2D3,使血鈣保持正常。
?、墼诘外}飲食攝入的同時,伴有高量氟的攝入(高氟區(qū)),可使血鈣降低,出現(xiàn)部分性骨軟化,并繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進。
(2)慢性低磷血癥:
有學者提出佝僂病和骨質(zhì)軟化癥從生化特征上可分為兩大類。一類是低鈣性佝僂病,以低血鈣為特點,有的也可伴有低血磷;另一類為低磷性佝僂病,血鈣正常或輕度減低,后者用鈣劑和維生素D治療,療效不佳,有時需要大劑量的維生素D,故也稱低血磷抗維生素D性佝僂病和骨質(zhì)軟化癥。由此可見,磷在代謝性骨病中占有重要的位置。磷可促進骨基質(zhì)合成和骨礦物質(zhì)的沉積,促進骨形成。磷對骨調(diào)節(jié)也有影響,組織培養(yǎng)顯示減少培養(yǎng)液中磷酸鹽的濃度就會促進骨吸收,增加磷酸鹽的濃度,則抑制骨吸收;磷酸鹽的減少還會導致骨細胞結(jié)構(gòu)和功能的異常。磷酸鹽的缺乏可患佝僂病和骨質(zhì)軟化癥,但也有血磷低骨病變不明顯者,因此,低血磷抗維生素D性佝僂病和骨質(zhì)軟化癥的發(fā)病機制可能是多方面的,可能也有維生素D活性缺陷。導致慢性低磷血癥的原因很多:如X連鎖家族性低磷血癥和其他形式的先天性低磷血癥、腎小管酸中毒、范可尼綜合征和Wilson病、Lowe綜合征等一些全身代謝性疾病,瘤源性骨質(zhì)軟化癥及大量服用氫氧化鋁凝膠、血透時用低磷溶液或長期給予靜脈營養(yǎng),均可使大量磷丟失或攝入不足。低磷性佝僂病和骨質(zhì)軟化癥的最重要特征是:低血磷顯著,血鈣正?;蚪档?,并有明顯的肌無力。有的患者骨病不明顯,也可有嚴重的肌無力,使其活動受限。病人上肢無力抬高,不能梳理頭發(fā);下肢無力,下蹲后不能獨立自行站起,步態(tài)蹣跚或呈鴨步,不能較長距離行走。磷缺乏嚴重還可影響細胞能量代謝,導致肌細胞、白細胞、紅細胞的功能減退,產(chǎn)生厭食、呼吸功能減退、心動過速、游走性周身疼痛等。但應注意血磷的降低有時并不完全與骨病變的程度一致,在低血磷性佝僂病和骨質(zhì)軟化癥者,單純補磷不給維生素D并不能有效地改善骨病變。
(3)X連鎖家族性低磷血癥:
又稱遺傳性或家族性低血磷性維生素D抵抗性佝僂病(VDRR)、X連鎖家族性遺傳性佝僂病或骨質(zhì)軟化癥,這種先天性疾病多數(shù)是X性連鎖顯性遺傳,有家族史,但也有散發(fā)形式和X性連鎖隱性遺傳、常染色體顯性或隱性遺傳的報道。病變主要是由于腎近端小管對磷的重吸收障礙和腸道對磷的吸收減少,導致血磷降低而引起佝僂病的骨改變。但腎和腸丟失磷機制不清,可能與膜的磷轉(zhuǎn)運異常有關(guān)。有人認為腎和腸的磷運轉(zhuǎn)蛋白可能受同一基因位點密碼的控制,此基因的缺陷使磷運轉(zhuǎn)蛋白異常,尿磷丟失過多,腸磷吸收減少,造成不易糾正的低血磷。最近Harriet等發(fā)現(xiàn)患該疾患的小鼠有染色體上的Hyp突變,腎近端小管刷狀緣上高親和力,低容量的Na-P共轉(zhuǎn)運體(Na-P cotransport)及其mRNA明顯減少。而Hyp位點的基因表達產(chǎn)物就可能調(diào)控Na-P的基因表達,降低其轉(zhuǎn)錄或增加轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的破壞,最終使Na-P減少,導致腎小管對磷的重吸收減少,還發(fā)現(xiàn)該病人血漿25-(0H)D3和iPTH均正常,而1,25-(OH)2D3濃度降低,故認為該病的原因可能還有腎1α-羥化酶的反應缺陷,鈣三醇合成受損。發(fā)病年齡從出生后6個月到老年,表現(xiàn)程度可有很大差別。多數(shù)在兒童期間有明顯表現(xiàn),隨著生長板的閉合,其癥狀可能緩解,但到老年常見癥狀復發(fā)。成年發(fā)病者較輕,或無癥狀,但有持續(xù)骨軟化的組織學證據(jù)。男性骨病變程度多較重,部分女性患者可僅有低磷血癥。典型表現(xiàn)為身材矮小,下肢彎曲畸形,骨齡延遲,可有肌無力和肌張力減低,佝僂病骨病變。本病遺傳異質(zhì)性是明顯的,兒童可有顱骨融合,少數(shù)人有神經(jīng)源性耳聾。X線征象特征基本同營養(yǎng)性維生素D缺乏佝僂病和骨質(zhì)軟化癥,但一些X線征象有自相矛盾的地方,可有骨礦含量增加的表現(xiàn),盡管礦化是缺乏的,但大量類骨質(zhì)聚集可導致硬化性紊亂。特別是中軸骨、骨盆多處鈣化可累及腰、骶、尾椎韌帶,在肌肉韌帶附著處可有新骨形成。生化檢查示血鈣正常,尿磷增加,堿性磷酸酶正?;蛟龈?,無氨基酸尿。
(4)腎小管的損害嚴重的腎小管損害可導致佝僂病和骨軟化癥:
它雖然也屬腎性骨病的范疇,但又與腎小球性骨病(或稱尿毒癥性骨病)有明顯不同的特征。它與腎功能衰竭的程度不平行,在腎功能良好的情況下,就可出現(xiàn)明顯的骨病。生化特點也是伴有明顯的低血磷、腎丟磷,而血鈣正?;騼H輕度降低,AKP增高。骨病變表現(xiàn)各異,嚴重患者從兒童期就可出現(xiàn)明顯的佝僂病性骨病,輕度損害者到成年才表現(xiàn)骨軟化,也可繼發(fā)甲旁亢,出現(xiàn)明顯的骨質(zhì)脫鈣、骨質(zhì)疏松或纖維囊性骨炎、骨畸形及病理性骨折。其他表現(xiàn)為腎小管酸中毒,可有高氯性酸中毒、低血鉀、肌無力和四肢軟癱,近曲小管功能障礙可伴有氨基酸尿、糖尿、磷酸尿和多尿,有的還可有高尿鈣、腎結(jié)石和蛋白尿,最后導致腎功能衰竭。
造成腎小管損害的原因很多,有原發(fā)性腎小管本身的損害,如原發(fā)性腎小管酸中毒為常染色體顯性遺傳疾病,發(fā)病機制為遠曲小管、集合管主動泌H 能力下降或近曲小管回吸收HC03-障礙。還有范可尼綜合征,也是一先天性腎小管功能缺陷,為常染色體隱性遺傳性疾病,主要累及近曲小管,導致腎小管重吸收功能下降,出現(xiàn)氨基酸尿(伴有或不伴有胱氨酸尿)、糖尿、磷酸尿、尿酸和碳酸氫鹽尿,在嬰兒和兒童期發(fā)病可伴有全身性組織器官內(nèi)的胱氨酸沉積,成人病例多無胱氨酸沉積。再者就是繼發(fā)于各種原因如感染,重金屬中毒,過期四環(huán)素、鏈脲佐霉素、甲酚等藥物中毒;先天性全身代謝性缺陷(胱氨酸病、半乳糖血癥、糖原累積癥、肝腎性遺傳酪氨酸尿癥、遺傳性果糖不耐受癥、肝豆狀核變性和眼腦腎綜合征);免疫性疾病(淀粉樣變、舍格倫綜合征);多發(fā)性骨髓瘤;放射因素等,均可造成繼發(fā)性腎小管功能損害,也可引起繼發(fā)性范可尼綜合征。腎小管損害造成骨病的機理,除以往認為的低血磷、酸中毒的影響外,目前還認為有1,25-(OH)2D3產(chǎn)物的減少和活性降低,而且骨病變可通過給予阿法骨化醇(鈣三醇)來預防。一些單純性腎小管酸中毒,骨病變也可通過給予足夠的碳酸氫鈉[5~15mmoL/(kg?d)],糾正血pH達到正常值來預防。該治療也可預防輸尿管乙狀結(jié)腸吻合術(shù)后酸中毒引起的骨軟化。
(5)腫瘤性骨軟化佝僂病:
又稱腫瘤相關(guān)性骨軟化、瘤源性低血磷性骨軟化佝僂病,臨床特征與低磷維生素D抵抗性佝僂病骨軟化類似。它是在1959年由Prader第一次報告的,有一例11歲女孩一年內(nèi)出現(xiàn)嚴重的佝僂病和低血磷、高尿磷伴肋骨巨細胞瘤,切除腫瘤后佝僂病痊愈,迄今,已報道近百例。相關(guān)的腫瘤可發(fā)生在成人和兒童,可位于軟組織或骨,最常見是中胚層組織的良性腫瘤。Nuovo等統(tǒng)計372例發(fā)現(xiàn)骨腫瘤占56.3%,一半位于長骨,其次是顱骨并包括下頜骨、鼻旁竇、篩竇骨腫瘤;43.05%為軟組織腫瘤,多見于下肢,可位于皮膚。腫瘤多為良性,有血管瘤、血管肉瘤、纖維血管瘤、骨間充質(zhì)腫瘤、多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤、軟骨瘤、巨細胞瘤、成骨細胞瘤和非瘤性疾病(纖維發(fā)育異常及惡性的多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、燕麥細胞癌等)。腫瘤多數(shù)較小,平均1~4cm,最小為0.5cm,最大可達15cm。臨床特征是原來健康的兒童或成人發(fā)生進行的低血磷性佝僂病和骨軟化,佝僂病和骨軟化的放射學特征可能也是進展的。病人表現(xiàn)嚴重的肌無力,近端肌病,腰背部、胸部肋骨及足部疼痛,可出現(xiàn)骨盆、脊柱、四肢畸形和病理性骨折。實驗室檢查:血鈣正常、血磷低、尿磷增多、PTH和降鈣素正常、25-(0H)D3正常、1,25-(0H)2D3常降低、血堿性磷酸酶增加、尿HOP增加,還有報告有氨基酸尿、糖尿。佝僂病骨軟化和腫瘤表現(xiàn)可同時出現(xiàn),也可相隔數(shù)年之久。佝僂病骨軟化表現(xiàn)可早于腫瘤發(fā)現(xiàn)l~13年,平均5年,故以往診斷的特發(fā)性、散發(fā)性的骨軟化佝僂病,可能有部分病例即為腫瘤性骨軟化佝僂病。該病的發(fā)病機制目前仍不十分清楚,多數(shù)學者認為可能是腫瘤釋放一種因子或物質(zhì),直接作用于腎近曲小管,抑制磷的吸收,使血磷降低,尿磷增多。并發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞的提取物可以直接抑制腎臟的lα-羥化酶的活性,而細胞內(nèi)的cAMP并不升高,說明這種物質(zhì)與PTH等不同,不少病例報告也證實有維生素D的異常和25-(OH)D3的減少。最近研究還顯示這類腫瘤的提取物是一種肽類物質(zhì),非脂溶性,不耐熱,可抗胰蛋白水解,分子量在8~25kD,它可以抑制近端腎小管上皮細胞刷狀緣上Na-P共轉(zhuǎn)運體重吸收磷,還可改變近端腎小管的功能,從而引起一系列病理改變??傊?,對于臨床許多腫瘤與佝僂病骨軟化發(fā)生聯(lián)系是非常重要的,在診斷低磷抗維生素D佝僂病骨軟化時應仔細尋找這種損害。
切除這些腫瘤,骨質(zhì)軟化癥與佝僂病不需治療就可以痊愈。在未發(fā)現(xiàn)腫瘤時或惡性腫瘤不能切除時,就需同時補充磷和阿法骨化醇,劑量和方法同X連鎖家族性低磷血癥。
(6)鎂缺乏綜合征:
鎂與骨代謝關(guān)系密切,在骨組織的鎂占人體內(nèi)總鎂量的60%~70%,動物實驗可見鎂缺乏時生長板障礙,骺板變窄,幾乎無軟骨細胞,骨小梁也近乎消失,基質(zhì)蛋白、黏多糖丟失,骨膠原合成障礙。Smith等1972年研究發(fā)現(xiàn),鎂缺乏的未成熟大鼠脛骨近端有明顯的骨礦含量減少和生長完全停止。1973年Nielsen研究認為,細胞外液鎂的濃度可調(diào)節(jié)未成熟骨的鈣化和非結(jié)晶鹽向羥磷灰石的轉(zhuǎn)化形成。鎂對維生素D水平的影響報道不一,在近期一項例數(shù)較多的研究中,近一半病人血l,25-(OH)2D3降低,多數(shù)有25-(0H)D3缺乏。所以鎂在代謝骨病中的作用越來越受到人們重視。鎂廣泛存在于糧食、蔬菜中,加之腎臟尿鎂的調(diào)節(jié),當攝入鎂減少時,尿鎂可降至O.5mmol/d以下,糞鎂也減少,因此一般不會造成低鎂血癥。導致低鎂血癥常常是先天的遺傳性鎂吸收不良或繼發(fā)腎功能衰竭、胃腸道疾病及外科腸切除術(shù)后吸收不良綜合征等。在佝僂病骨軟化癥中,有不少報道有血鎂的明顯減低,最低血清鎂可為0.7mmol/L。近年也有報道鎂依賴性抗維生素D佝僂病,1974年Reddy等報告2例,有佝僂病的典型表現(xiàn)及生化和X線特征,血鎂濃度明顯降低,分別為0.5mg%和0.74mg%,給予維生素D治療2~3周無好轉(zhuǎn),給予口服MgCl 210mmoL/d,1~2月后病情明顯好轉(zhuǎn)。1975年Rwpado等報道一例12歲兒童原有多尿、高尿鈣、腎結(jié)石,用磷酸纖維素鈉和雙氫克尿噻治療一段時間后,出現(xiàn)了低血鈣(6.9mg/d1)、低血鎂(0.25mmol/L),腕、踝部有明顯的佝僂病體征。給予肌注鎂劑一個月后,佝僂病體征消失,血鈣、鎂恢復正常,但更多的報道是低血鈣或低血磷合并低鎂血癥,二者或三者共同作用導致佝僂病骨軟化。低鎂血癥對維生素D代謝的影響和單純性鎂缺乏性佝僂病骨軟化是否存在及其發(fā)病機制、組織學特征等還了解得不十分清楚,有待進一步探討。
6.骨細胞和骨基質(zhì)紊亂
骨骼的形成是一種有序復雜的過程,在新骨形成最早階段的有機化期,是產(chǎn)生基質(zhì)或類骨質(zhì)期?;|(zhì)或類骨質(zhì)由多種糖蛋白、黏多糖和成骨細胞分泌的膠原組成。骨膠原是骨骼強度的基礎(chǔ),礦物質(zhì)沉積的支架,主要含有高濃度的羥脯氨酸和羥賴氨酸,形成膠原纖維后交互聚合出現(xiàn)交叉紋理,最終這些聚合部分相互連接,即為成熟過程?;|(zhì)的礦化最初與膠原有關(guān),礦化過程必須在類骨質(zhì)成熟之后才開始。鈣鹽結(jié)晶沉積于膠原單位之間,礦化后期在膠原纖維之間的基質(zhì)中形成晶體,鈣以無定形磷酸鈣和羥磷灰石形式沉淀于骨組織中,使骨骼變硬,因此骨的礦化不但與鈣、磷、鎂等無機礦物質(zhì)%