獲得性血友病疾病病因
一、發(fā)病原因
約50%的AH患者既往身體健康，無任何病因可查。另有50%的患者是繼發(fā)于其他疾病。與AH相關(guān)的最常見疾病是自身免疫性疾病、圍生期、惡性腫瘤、藥物反應(青霉素及其衍生物)和皮膚疾病。近年確認手術(shù)可能是AH的促發(fā)因素。Rizza等曾調(diào)查牛津血友病中心10年間收治的240例AH患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)98例有相關(guān)性疾病，其中惡性腫瘤24例，風濕性疾病16例，產(chǎn)后11例;Delgado等研究過去15年間Medline收錄的20篇有關(guān)AH的回顧性和前瞻性文章，總結(jié)234例患者的臨床特征，發(fā)現(xiàn)與腫瘤相關(guān)的有43例(18%)，與產(chǎn)后相關(guān)的有34例(15%)，與自身免疫性疾病相關(guān)的有22例(9%)，其他原因或未明確原因的有135例(58%)。
二、發(fā)病機制
目前，對FⅧ自身抗體產(chǎn)生的原因不是完全清楚?？赡芘c機體的免疫功能失調(diào)有關(guān)，但是，每一種疾病中抗體產(chǎn)生的機制可能不完全相同。
1.自身免疫性疾病
FⅧ自身抗體可見于多種自身免疫性疾病?？贵w產(chǎn)生機制：全身自身免疫性疾病相關(guān)的炎性活動導致急性相反應蛋白被抗原提呈細胞提呈給免疫系統(tǒng)，導致自身抗體的產(chǎn)生。FⅧ就是這樣一種蛋白，可以部分解釋獲得性凝血因子抗體較常見于FⅧ而不是其他凝血因子。類風濕性關(guān)節(jié)炎患者的FⅧ自身抗體滴度通常較高，且不經(jīng)治療或單用潑尼松治療不會降低，大多數(shù)患者需加用一種烷化劑以消除抗體。
2.妊娠后出現(xiàn)FⅧ自身抗體
常為初產(chǎn)婦，占2.5%～14%。表現(xiàn)為分娩后1～4個月內(nèi)出血，也有產(chǎn)后1年才出血的報道。大多數(shù)患者體內(nèi)自身抗體滴度較低，平均約為20 Bethesda單位(BU)。如抗體滴度小于5BU，則抗體一般會自行消失，再次妊娠時不再出現(xiàn);如滴度大于10BU，則抗體可持續(xù)數(shù)年，且對激素、靜脈注射丙種球蛋白制品、細胞毒藥物治療效差。該組患者的死亡率較低，為0～6%?？贵w的出現(xiàn)機制可能是因為：
①妊娠導致機體免疫狀態(tài)發(fā)生改變，來自胚胎的FⅧ通過胎盤滲漏至母體，被作為外來抗原導致母體產(chǎn)生FⅧ抗體;
②自身免疫性疾病出現(xiàn)的前兆;
③與胎盤分泌的因子有關(guān)。
3.惡性腫瘤
約占10%，見于實體瘤或血液腫瘤尤其是淋巴增殖性疾病包括慢性淋巴細胞白血病(CLL)、紅白血病、骨髓纖維化、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、Castleman病。抗體產(chǎn)生機制：T細胞對未知抗原或B細胞與T細胞間相互作用產(chǎn)生異常反應導致免疫功能失調(diào)。例如，CLL患者的白血病克隆或低度淋巴瘤患者的腫瘤性B細胞通過未知機制產(chǎn)生異常的FⅧ或抗原激發(fā)機體產(chǎn)生針對正常FⅧ的抗體反應。CLL患者CD5 的B細胞亞群擴增導致針對FⅧ的抗體產(chǎn)生增加;也有可能就是B細胞產(chǎn)生這些抗體。紅白血病患者則是白血病克隆導致T細胞和NK細胞功能調(diào)節(jié)失常。這些細胞，尤其是CD4 T細胞亞群在識別外來抗原、監(jiān)視由B細胞產(chǎn)生的抗體方面起重要作用。免疫系統(tǒng)方面這些異?？山忉尶寺⌒约膊。缂t白血病和骨髓纖維化、骨髓增生異常綜合征中出現(xiàn)的針對FⅧ的自身抗體。AH與實體瘤的關(guān)系尚有爭論。有作者認為，實體瘤患者與是否有FⅧ抗體無因果關(guān)系，因為免疫抑制治療可消除大多數(shù)患者體內(nèi)抗體，而手術(shù)切除腫瘤僅使得極少數(shù)患者體內(nèi)抗體消失，治療腫瘤不能有效地清除抗體。免疫抑制治療的療效支持FⅧ自身抗體是機體對腫瘤的自身免疫反應這一假說。因為在老年人或腫瘤患者中，各種因素可以改變機體免疫狀態(tài)導致自身免疫性疾病的發(fā)生，免疫耐受減低導致病理克隆的增殖或自身抗體的產(chǎn)生。但是，也有作者認為，治療腫瘤可以清除抗體;如抗體持續(xù)存在，則是因為腫瘤處于晚期或轉(zhuǎn)移，是一種副癌綜合征的表現(xiàn)，用免疫治療也無效。
4.一些藥物
如抗生素(青霉素、磺胺類藥、氯霉素)和抗驚厥藥(苯妥英鈉)與FⅧ自身抗體的關(guān)系已被確認。通常，這類抗體在高敏反應后出現(xiàn)，停藥后不久就消失。有報道CML者應用IFN-α治療后出現(xiàn)自身抗體。然而，此類現(xiàn)象的病理生理機制不清楚。
5.手術(shù)
手術(shù)導致FⅧ自身抗體產(chǎn)生的原因可能是：
①與外傷、組織損傷有關(guān);
②伴隨手術(shù)的免疫功能失調(diào);
③對麻醉藥或其他藥物的反應。
