溫抗體型自身免疫性溶血性貧血疾病病因
一、發(fā)病原因
溫性抗體型溶血性貧血，按其病因均可分為原因不明性(原發(fā)性)和繼發(fā)性兩大類。淋巴增殖性疾病是繼發(fā)性溫抗體型AIHA最常見的病因，占一半左右，其次是自身免疫性疾病。繼發(fā)性溫抗體型AIHA的原發(fā)疾病包括所有的造血系統(tǒng)腫瘤(如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和原因不明性巨球蛋白血癥)、結締組織病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、類風濕性關節(jié)炎)、感染性疾病特別是兒童病毒感染、免疫性疾病(如低丙種球蛋白血癥、異常球蛋白血癥、免疫缺陷綜合征)、胃腸系統(tǒng)疾病(如潰瘍性結腸炎)及良性腫瘤(如卵巢皮樣囊腫)。Petz收集1956～1973年文獻報道656例溫抗體型AIHA，其中原發(fā)性僅292例(45%)，而繼發(fā)性達364例(55%)。近年報道尚有甲狀腺功能亢進、骨髓增生異常綜合征、血卟啉病、肺癌、急性重型肝炎、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥及戈謝病等伴發(fā)AIHA者。
二、發(fā)病機制
1.抗紅細胞自身抗體的產(chǎn)生機制 尚未闡明，可能的因素有以下諸方面。
(1)病毒感染可激活多克隆B細胞或化學物與紅細胞膜相結合：改變其抗原性等均可能導致自身抗體的產(chǎn)生。
(2)淋巴組織因感染、腫瘤以及免疫缺陷等因素可使機體失去免疫監(jiān)視功能：無法識別自身細胞，有利于自身抗體的產(chǎn)生。
(3)T輔助細胞(Th)平衡失調(diào)：Th2功能亢進，主要產(chǎn)生IL-4、IL-6和IL-10，激活B淋巴細胞使其功能異常亢進，產(chǎn)生自身紅細胞抗體。
2.AIHA紅細胞的破壞形式和機制
(1)血管外紅細胞破壞：
主要見于溫抗體型AIHA。紅細胞膜上因吸附IgG而被致敏。不完全抗體致敏的紅細胞不足以立即在血管內(nèi)破壞而溶血，但可被巨噬細胞反復吞噬而溶血。巨噬細胞膜上可有1×106 IgG的Fc受體(FcR)，隨巨噬細胞的活躍程度而增減，受體有3種類型：FcRⅠ、FcRⅡ和FcRⅢ。FcRⅠ幾乎都被血漿內(nèi)單體IgG所占領。FcRⅡ與雙體IgG相結合，僅FcRⅢ對IgG3及IgG1有重要作用(IgG3>IgG1)，而對IgG2及IgG4無反應。IgG1與FcRⅢ結合后的主要反應為吞噬作用，而IgG3與FcRⅢ結合后則為細胞毒溶解，最后都在脾內(nèi)破壞。具有IgG3的患者都有溶血征象，而單獨IgG1者僅65%有溶血反應。因此IgG3對致敏紅細胞的破壞遠較其他亞型嚴重，而IgG4幾乎無反應。紅細胞破壞的速率與紅細胞上吸附的IgG數(shù)量不一定成比例。不同病例有同樣IgG數(shù)量致敏的紅細胞，其生存期各不相同。
吸附有IgG3或IgG1的紅細胞一旦與巨噬細胞相遇，其接觸部分即有變形，最后被吞噬;往往僅有一部分膜被拖住而消化，膜發(fā)生缺損，雖能自行修復，但膜蛋白及磷脂類物質(zhì)反復喪失后，紅細胞趨向于球形，最終主要在脾索內(nèi)阻留破壞。巨噬細胞膜上也有C3b受體，如果紅細胞膜同時被IgG和C3致敏，則可加速脾臟對紅細胞的破壞作用。
巨噬細胞的吞噬過程包括“識別”、“附著”與“攝入”3個階段;其中“識別”由巨噬細胞表面的IgG FcR及C3bR共同介導，但“附著”主要依賴C3bR，而“攝入”則主要依賴IgG FcR。C3b的“附著”加上IgG的“攝入”促進，明顯增強了巨噬細胞的效應而致嚴重溶血，而且破壞場所主要在脾臟。
單獨補體致敏紅細胞，除補體被遠離紅細胞的免疫復合物激活而結合在紅細胞膜上導致血管內(nèi)溶血外，也可使致敏紅細胞在肝內(nèi)破壞，因為肝臟體積大，血流豐富，巨噬細胞數(shù)量較脾臟相對為多。但單純C3型血管外溶血一般都較輕，因為僅有“附著”而無攝入，可能不致被吞噬。
單核吞噬細胞也有IgA FcR，所以被IgA致敏的紅細胞主要在脾內(nèi)破壞;對溫性IgM不完全抗體，單核吞噬細胞無相應的受體。IgM有激活補體作用，但溫性IgM不能激活全補體，僅能達到C3階段，與巨噬細胞C3受體相結合，最后多在肝內(nèi)破壞。
(2)血管內(nèi)溶血：
常見于陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿，較少見于冷凝集素綜合征，但在溫性抗體中極罕見。血管內(nèi)紅細胞破壞主要由于抗體激活補體，通過傳統(tǒng)途徑引起溶血?？贵w(主要系IgM，少見有IgG，IgG中以IgG3最活躍，其次為IgG1及IgG2)與紅細胞膜上的抗原結合后，抗體結構發(fā)生變異，使原來被掩蓋的位于Fc段上的CH2區(qū)域補體結合點暴露，與C1q相結合(C1由C1q、C1r、C1s組成)。當C1q被結合后結構發(fā)生變異，露出酶活性部分，作用于C1s，最終導致C1分子被激活(C1)，隨后C3激活，裂解為C3b。通過一系列激活和裂解作用使C5b與C6～9結合成復合體，淹沒在紅細胞雙層脂膜中，發(fā)生離子滲漏，特別是鉀離子喪失鈉離子進入細胞，紅細胞腫脹，以致在血管內(nèi)溶血。
