老年人多發(fā)性骨髓瘤疾病病因
一、發(fā)病原因：
1.多發(fā)性骨髓瘤的病因尚不清楚，可能的發(fā)病危險(xiǎn)因素有電離輻射和某些化學(xué)品的應(yīng)用，如殺蟲劑和除草劑等。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)電離輻射是最有證據(jù)的MM危險(xiǎn)因素，DNA和DNA上的特殊的原癌基因可能是致癌電離輻射的主要靶位。在原子彈爆炸后的較大劑量輻射幸存者中，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期潛伏后，MM的發(fā)病增加，而放射線工作者的MM發(fā)生與長(zhǎng)期低劑量受照射有關(guān)，MM的發(fā)生危險(xiǎn)較正常人群增加2倍?；瘜W(xué)品如殺蟲劑、苯和其他有機(jī)溶劑與MM發(fā)病亦有一定的關(guān)系，吸煙、飲酒現(xiàn)認(rèn)為與MM發(fā)病無(wú)關(guān)。
2.已有雙胞胎和家庭MM發(fā)病的報(bào)道，但尚無(wú)證據(jù)證明MM。是一種遺傳性疾病?，F(xiàn)許多研究集中于HLA、染色體異常、癌基因和與MM有關(guān)的環(huán)境變化上，有研究表明HLA-B5，HLA-C點(diǎn)的一些抗原，如：HLA-CS、C2也可能與MM有關(guān)。在染色體異常方面，較有特異性的14q 的異常，約占MM病的32%，其他一些染色體異常均為非特異性。另外，癌基因如N-ras、c-myc等的激活，以及抑癌基因如Rb、P53等缺陷或丟失與：MM的發(fā)病有一定的關(guān)系，尤其是近年來(lái)對(duì)抗凋亡的基因bcl-2的研究，使對(duì)MM的發(fā)病有了進(jìn)一步的了解。
3.免疫系統(tǒng)的慢性抗原刺激如細(xì)菌、病毒感染等在MM發(fā)病中可能起重要作用，但各種研究結(jié)果不一致，需做進(jìn)一步的流行病學(xué)研究。在AIDS高危人群中亦有MM發(fā)病的報(bào)道，但兩者的關(guān)系不清。
二、發(fā)病機(jī)制：
1.近年來(lái)的研究指出，約有80%的患者存在非整倍體骨髓瘤細(xì)胞群，表達(dá)前B普通急性淋巴細(xì)胞白血病抗原(CMLLA)，Ruiz Angulles報(bào)道2例多發(fā)性骨髓CALLA陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)早期到晚期的B細(xì)胞相關(guān)抗原，如HL-A-DR、CD20、CD21.以及OKT10表面免疫球蛋白;用直接骨髓標(biāo)本和培養(yǎng)骨髓標(biāo)本研究發(fā)現(xiàn)，骨髓瘤患者前B惡性腫瘤細(xì)胞群共同表達(dá)胞漿μ、CMLLA、末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶(TDT)和漿細(xì)胞抗原(PCA-2，PC-1)，重鏈和輕鏈免疫球蛋白基因重排證實(shí)這些細(xì)胞的單克隆性，經(jīng)免疫表型及標(biāo)記指數(shù)雙標(biāo)記表明此前B惡性細(xì)胞的增殖活性超過(guò)骨髓瘤細(xì)胞，可能代表骨髓瘤的干細(xì)胞，以上結(jié)果提示所有血液系腫瘤起源于一種共同的腫瘤性祖細(xì)胞。
2.現(xiàn)已知許多生長(zhǎng)因子與B細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化有關(guān)，白細(xì)胞介素4(IL-4)刺激休止期B細(xì)胞進(jìn)入DNA合成，IL-5促使細(xì)胞增殖，IL-6誘導(dǎo)B細(xì)胞最后分化成熟到分泌免疫球蛋白的漿細(xì)胞，IL-6是骨髓瘤細(xì)胞的最重要的生長(zhǎng)因子，在進(jìn)展期的患者中IL-6水平升高，C反應(yīng)蛋白的含量受IL-6調(diào)節(jié)，故可間接反映IL-6的量，且測(cè)定方法簡(jiǎn)單，便于觀察。
3.其他生長(zhǎng)因子通過(guò)IL-6的途徑影響骨髓瘤細(xì)胞，如粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)增加瘤細(xì)胞對(duì)IL-6的反應(yīng)，從而提高增殖率，IL-1及腫瘤壞死因子(TNF)能誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞自身分泌IL-6增多的機(jī)制，刺激骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。能抑制骨髓瘤細(xì)胞的因子有干擾素。溶骨性損害是本病的重要表現(xiàn)之一，目前認(rèn)為骨髓瘤的溶骨損害并非腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)引起，而是因瘤細(xì)胞分泌破骨細(xì)胞激活因子(osteoclast activating factor;OAF)使破骨細(xì)胞激活，在骨髓瘤浸潤(rùn)病灶的附近刺激局部骨吸收，同時(shí)抑制成骨活性，OAF的活性為IL-1.淋巴毒素、TNF所介導(dǎo)。皮質(zhì)激素或干擾素可阻止這些細(xì)胞因子的生成。導(dǎo)致腎臟病變的原因是綜合性的，有高鈣血癥、瘤細(xì)胞直接浸潤(rùn)，游離輕鏈以及其他蛋白成分引起腎淀粉樣變，尿酸產(chǎn)生增多，間質(zhì)內(nèi)尿酸結(jié)晶沉淀，大量輕鏈和尿酸可阻塞腎小管管腔，以致腎單位阻塞性萎縮;輕鏈還可直接損傷腎小管上皮細(xì)胞影響濃縮功能，導(dǎo)致氨基酸、糖、磷、鉀及其他電解質(zhì)的丟失增多，即成人Fanconi綜合征。個(gè)別病例可伴腎病綜合征，以上眾多的因素中以高鈣血癥及輕鏈損傷腎小管最為重要。
