一、發(fā)病原因
MDS發(fā)病原因尚未明了，推測是由于生物，化學(xué)，或物理等因素引起基因突變，染色體異常使某個惡變的細(xì)胞克隆性增生。業(yè)已公認(rèn)，誘變劑如病毒，某些藥物(如化療藥)，輻射(放療)，工業(yè)反應(yīng)劑(如苯，聚乙烯)以及環(huán)境污染等的可致癌作用，誘變劑可引起染色體的重排或基因重排，也可能只引起基因表達(dá)的改變導(dǎo)致MDS。但從細(xì)胞培養(yǎng)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)及臨床研究均證實(shí)，MDS是一種源于造血干/祖細(xì)胞水平的克隆性疾病。其發(fā)病原因與白血病類似。目前已經(jīng)證明，至少2種淋巴細(xì)胞惡性增生性疾病——成人T細(xì)胞白血病及皮膚T細(xì)胞型淋巴瘤是由反轉(zhuǎn)錄病毒感染所致。亦有實(shí)驗(yàn)證明，MDS發(fā)病可能與反轉(zhuǎn)錄病毒作用或(和)細(xì)胞原癌基因突變、抑癌基因缺失或表達(dá)異常等因素有關(guān)。涉及MDS患者發(fā)病的常見原癌基因?yàn)镹-ras基因。Ras基因家族分為H、N、K三種，MDS患者中最常見的為N-ras基因突變，發(fā)生在12、13、61外顯子處，突變后N-ras基因編碼蛋白表達(dá)異常，干擾了細(xì)胞正常增生和分化信號，導(dǎo)致細(xì)胞增生和分化異常。亦有報(bào)告MDS患者p53、Rb抑癌基因表達(dá)異常，但上述基因改變多在MDS較晚期RAEB、RAEB-T型患者中發(fā)生，在MDS早期RA、RAS中較少，提示用基因突變尚難解釋全部MDS患者發(fā)病原因。
繼發(fā)性MDS患者常有明顯發(fā)病誘因，苯類芳香烴化合物、化療藥物尤其是烷化劑、放射線均可誘導(dǎo)細(xì)胞基因突變而導(dǎo)致MDS或其他腫瘤發(fā)生。此外，MDS多發(fā)生于中老年，是否年齡可降低細(xì)胞內(nèi)修復(fù)基因突變功能亦可能是致病因素之一。
二、發(fā)病機(jī)制
MDS患者在致病因素作用下，引起患者造血干細(xì)胞損傷，用G6PD同工酶類型，X染色體伴限制性長度片段多態(tài)性甲基化，X染色體失活分析等方法已確定大部分MDS是病變發(fā)生在造血干細(xì)胞水平的克羅恩病，因而不但髓系、紅系、巨核系細(xì)胞受累，淋巴細(xì)胞系亦受影響，導(dǎo)致T、B細(xì)胞數(shù)量和功能異常，臨床表現(xiàn)為免疫缺陷或自身免疫性疾病。但在部分患者中其發(fā)病可僅局限在粒、紅、巨核、巨噬祖細(xì)胞水平，僅有粒、紅、巨核、巨噬細(xì)胞等受累而無淋巴細(xì)胞受累。
MDS發(fā)病具有階段特性，可能與不同原癌基因和抑癌基因的變化有關(guān)。原癌基因活化包括基因過量表達(dá)、擴(kuò)張、重排、易位、點(diǎn)突變等，抑癌基因變化包括等位基因丟失、缺失、重排、突變、表達(dá)下降等。造血干細(xì)胞在不同的增生分化階段受不同的原癌基因和抑癌基因調(diào)控，這種調(diào)控是通過其表達(dá)產(chǎn)物如生長因子、細(xì)胞表面受體、酪氨酸激酶類、ATP、胞質(zhì)蘇氨酸/絲氨酸類、核蛋白類等完成。這些表達(dá)產(chǎn)物按嚴(yán)格的程序直接參與細(xì)胞增生分化的各個生理步驟，如某一生理環(huán)節(jié)由于原癌基因或抑癌基因調(diào)控失常，會引起細(xì)胞增生分化的紊亂，導(dǎo)致MDS或其他疾病。
在MDS發(fā)病初期某些有原癌基因或抑癌基因變化的造血干細(xì)胞雖然伴有自身增生分化功能的某種異常，但仍可長期處于相對穩(wěn)定階段，此時患者臨床病情穩(wěn)定，僅有輕度貧血，白細(xì)胞、血小板減少，但當(dāng)這一異?？寺∵M(jìn)一步進(jìn)展惡化時，此克隆衍生而來的另一種伴有染色體畸變的亞克隆干細(xì)胞作為主要造血干細(xì)胞來代替造血，染色體畸變使這一干細(xì)胞有更明顯的增生分化異常，生成的各系不同階段血細(xì)胞常常不能分化成熟，中途凋亡比例增加，使外周血3系血細(xì)胞進(jìn)一步減少，反饋刺激骨髓異常造血干細(xì)胞加強(qiáng)增生，形成骨髓過度增生伴有病態(tài)造血表現(xiàn)。過度增生的異?？寺≡煅杉?xì)胞常有兩種演變途徑：一為由于過度增生逐漸演變?yōu)樵煅芰λネ觯撬杩赊D(zhuǎn)為增生低下，臨床表現(xiàn)為造血功能衰竭，為半數(shù)以上MDS患者死亡原因。另一種演變?yōu)榧毙园籽?。由MDS轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽〈蠖酁榧毙运柘导?xì)胞性白血病，僅極少數(shù)為急性淋巴細(xì)胞白血病，化療效果差，常不易緩解，即使緩解，緩解期也短。
