一、發(fā)病原因
指障礙在下丘腦或下丘腦以上。由于下丘腦激素GnRH缺乏或分泌形式失調(diào)而導(dǎo)致閉經(jīng)。包括下丘腦-垂體單位功能異常，中樞神經(jīng)系統(tǒng)-下丘腦功能異常，以及其他內(nèi)分泌異常引起的下丘腦不適當(dāng)?shù)姆答佌{(diào)節(jié)所致的閉經(jīng)。
二、發(fā)病機(jī)制
1.下丘腦-垂體單位功能異常
可為先天性下丘腦-垂體功能缺陷，亦可為繼發(fā)于損傷后，腫瘤、炎癥及放射等所致的下丘腦激素GnRH合成和分泌障礙。臨床上最常見的下丘腦-垂體單位功能異常所致的閉經(jīng)是高泌乳素血癥。這是由于下丘腦泌乳素抑制因子(主要是多巴胺)缺乏，使垂體分泌過多的泌乳素。此外，任何其他原因妨礙了多巴胺對(duì)泌乳素分泌的抑制，都可發(fā)生高泌乳素血癥。如腫瘤壓迫垂體柄會(huì)阻斷多巴胺對(duì)泌乳素分泌的抑制;某些藥物因能消耗多巴胺的貯備或阻斷多巴胺受體作用而使泌乳素分泌增加，如甲氧氯普胺、氯丙嗪等藥物。其他垂體腺瘤、甲狀腺功能低下、吸吮乳頭和胸部刺激等亦可引起泌乳素分泌增加。升高的泌乳素水平還可作用于下丘腦，抑制GnRH的合成與釋放;作用于垂體，降低垂體對(duì)GnRH的敏感性;作用于卵巢，干擾卵巢甾體激素的合成。除閉經(jīng)外，泌乳也常常是高泌乳素血癥的重要表現(xiàn)之一。然而許多患者自己不能發(fā)現(xiàn)泌乳，約半數(shù)以上是因閉經(jīng)或月經(jīng)不調(diào)就診時(shí)體檢發(fā)現(xiàn)的。實(shí)驗(yàn)室檢查會(huì)發(fā)現(xiàn)血泌乳素水平升高，>30ng/ml，F(xiàn)SH、LH相當(dāng)或低于正常早卵泡期水平，雌激素水平低落。為除外垂體瘤，應(yīng)做鞍區(qū)影像學(xué)檢查。必要時(shí)還應(yīng)當(dāng)檢查視野，以警惕腫瘤壓迫視神經(jīng)所致的視野缺損。
2.中樞-下丘腦功能異常
精神因素、外界或體內(nèi)環(huán)境的改變可以通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)經(jīng)大腦皮質(zhì)、丘腦及下丘腦的神經(jīng)內(nèi)分泌途徑，或經(jīng)大腦邊緣系統(tǒng)影響下丘腦功能而導(dǎo)致閉經(jīng)。在青年女子中，較常見的典型情況如受精神刺激，情緒緊張或更換環(huán)境后可突然閉經(jīng)。FSH、LH和E2水平可在正常范圍，由于GnRH脈沖分泌的節(jié)律受到干擾導(dǎo)致無排卵從而出現(xiàn)閉經(jīng)。因刻意減肥，追求苗條身材所致的神經(jīng)性厭食在青少年女孩中屢見不鮮。她們從節(jié)食到厭食或形成怪癖的飲食習(xí)慣，嚴(yán)重消瘦、閉經(jīng)，以至發(fā)生甲狀腺、腎上腺、性腺及胰腺等多器官的功能低下，甚至發(fā)生水及電解質(zhì)紊亂和極度營(yíng)養(yǎng)不良危及生命，此類患者多數(shù)可追問出與精神心理因素有關(guān)的病史。一般FSH、LH和E2水平均低下。此外，假孕也是一種精神心理因素導(dǎo)致的中樞下丘腦功能異常。常發(fā)生于盼子心切的不育婦女。
3.其他內(nèi)分泌異常引起不適當(dāng)?shù)姆答佌{(diào)節(jié)
(1)雄激素過多：
過多的雄激素可來自卵巢及(或)腎上腺。臨床上在青少年女子中最常見的是多囊性卵巢綜合征。其主要的病理生理特點(diǎn)是雄激素過多及持續(xù)無排卵，表現(xiàn)為閉經(jīng)或月經(jīng)失調(diào)、多毛和肥胖，以及卵巢多囊性增大等一系列癥狀與體征。過多的雄激素主要來源于卵巢，部分來自腎上腺。增加的雄激素在周圍組織內(nèi)轉(zhuǎn)化為雌激素。這種持續(xù)的無周期性的雌激素轉(zhuǎn)化使垂體對(duì)GnRH的敏感性增強(qiáng)，導(dǎo)致LH分泌增多，并失去周期性，而FSH相對(duì)不足。多囊性卵巢綜合征患者血循環(huán)中的雄激素水平約比正常女性高50%～100%。若雄激素異常升高，應(yīng)注意與其他情況進(jìn)行鑒別，如卵巢或腎上腺分泌雄激素腫瘤，酶缺陷所致的先天性腎上腺皮質(zhì)增生及其他性發(fā)育異常。
先天性腎上腺皮質(zhì)增生是女孩中另一種較常見的雄激素過多情況。是由于腎上腺皮質(zhì)在合成類固醇激素過程中缺乏某種酶而生成過多的雄激素，使下丘腦-垂體-性腺軸功能受干擾而出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào)或閉經(jīng)。除此之外，患者常有不同程度的男性化甚至生殖器畸形。
(2)甲狀腺激素異常：
甲狀腺激素參與體內(nèi)各種物質(zhì)的新陳代謝。因此，甲狀腺激素過多或過少都可直接影響生殖激素及生殖功能，如有些甲亢患者可表現(xiàn)有月經(jīng)過少或閉經(jīng)。
(3)分泌性激素腫瘤：
以卵巢和腎上腺腫瘤多見。腫瘤分泌過多的性激素可通過反饋機(jī)制抑制下丘腦及垂體的分泌調(diào)節(jié)功能，破壞其周期性，導(dǎo)致無排卵或閉經(jīng)。根據(jù)血中雌激素或雄激素水平異常增高的特點(diǎn)，可判斷腫瘤分泌激素的性質(zhì)。仔細(xì)的盆腔檢查，相應(yīng)部位的影像學(xué)檢查，如盆腔及腎上腺B超、CT掃描、MRI等有助于腫瘤的確診。
(4)運(yùn)動(dòng)與閉經(jīng)：
運(yùn)動(dòng)員、芭蕾舞演員等因從事大運(yùn)動(dòng)量活動(dòng)，身體中脂肪過少，會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)性閉經(jīng)。能量的消耗以及訓(xùn)練和比賽的精神壓力均可影響神經(jīng)內(nèi)分泌代謝功能，使下丘腦GnRH分泌異常，導(dǎo)致閉經(jīng)。
(5)藥物性閉經(jīng)：
有些藥物能影響下丘腦功能而引起閉經(jīng)，特別是噻嗪類鎮(zhèn)靜藥，大劑量應(yīng)用常能引起閉經(jīng)泌乳，停藥后月經(jīng)能恢復(fù)。少數(shù)婦女注射長(zhǎng)效避孕針或長(zhǎng)期口服大劑量避孕藥后導(dǎo)致繼發(fā)閉經(jīng)，是藥物對(duì)下丘腦-垂體軸持續(xù)性的抑制所致。
(6)肥胖：
肥胖有時(shí)伴其他內(nèi)分泌異常。這里指單純肥胖。體重與下丘腦-垂體-性腺軸關(guān)系密切。脂肪組織是雌激素蓄積場(chǎng)所，又是雄激素腺外轉(zhuǎn)化為雌激素的主要部位。過多的脂肪組織導(dǎo)致雌激素的增加。這種無周期性生成的雌激素通過反饋機(jī)制，對(duì)下丘腦-垂體產(chǎn)生持續(xù)的抑制，導(dǎo)致無排卵或閉經(jīng)。
