胃泌素瘤一般治療
一、治療
在有效的抑酸治療出現(xiàn)前，胃泌素瘤主要的死因是消化性潰瘍及其并發(fā)癥。而全胃切除是惟一有效的解決方法。H2受體阻滯藥和質(zhì)子泵抑制藥的問世使該癥合并消化性潰瘍的發(fā)病率和病死率都大大降低，從而有效地規(guī)避了全胃切除術(shù)?，F(xiàn)在，胃泌素瘤對生命的最大威脅不是并發(fā)的潰瘍而是惡性腫瘤的侵襲，資料顯示超過50%未經(jīng)手術(shù)切除的胃泌素瘤患者，都死于腫瘤的直接侵襲。胃泌素瘤患者的治療目標(biāo)是控制潰瘍，防止并發(fā)癥及控制腫瘤發(fā)展。
1.內(nèi)科治療
胃泌素瘤患者內(nèi)科治療的主要目的是減輕臨床癥狀、抑制胃酸分泌和防止消化性潰瘍，治療的基礎(chǔ)是抑制胃酸分泌藥物的使用。所有胃泌素瘤患者都應(yīng)周期性滴定胃酸濃度以決定制酸藥的用量，應(yīng)達(dá)到在下一次給藥前將胃酸分泌降至低于10mmol/h水平。
有報道認(rèn)為兩個特殊亞組的胃泌素瘤患者(部分胃切除患者及胃泌素瘤合并中度或嚴(yán)重胃食管酸反流患者)需比其他胃泌素瘤患者更加積極地降低胃酸分泌，使其維持于<5mmo1/h的水平。胃泌素瘤患者行畢氏Ⅱ式手術(shù)后若胃酸分泌水平不能降至<5mmol/h，則可能發(fā)生吻合口潰瘍。并發(fā)嚴(yán)重的胃食管反流病的胃泌素瘤患者，應(yīng)使用奧美拉唑?qū)⑵湮杆岱置诮抵?mmol/h以下以保護(hù)食管黏膜。
(1)質(zhì)子泵抑制藥：
質(zhì)子泵抑制藥奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑，埃索美拉唑通過與壁細(xì)胞的H -K ATP酶不可逆結(jié)合而有效地抑制胃酸分泌，其效果可持續(xù)超過24h，很多患者可每天給藥一次。
胃泌素瘤患者開始治療時可用奧美拉唑60mg 1次/d，蘭索拉唑45mg 1次/d，或雷貝拉唑60mg 1次/d。某些病人治療初期就需較大劑量，但一旦胃酸分泌被控制，通常可將藥物逐漸減量。例如，一個研究中包括37例使用大劑量奧美拉唑的胃泌素瘤患者，近2年的研究發(fā)現(xiàn)近50%的患者可將維持量減至20mg 1次/d?？傊喜EN-I綜合征、嚴(yán)重胃食管反流病或有部分胃切除史的患者中95%都可將藥物安全減量。每位患者藥物減量前都應(yīng)測定胃酸分泌量2周，若癥狀復(fù)發(fā)或胃酸分泌量在下一次給藥前>10mmol/h則必須恢復(fù)原劑量。
(2)H2受體拮抗藥：
H2受體拮抗藥的問世，使胃泌素瘤病人的內(nèi)科治療成為可能。H2受體拮抗藥可緩解癥狀，減少酸分泌和治愈潰瘍。西咪替丁是第1個被證明有效的H2受體拮抗藥，可治愈80%～85%的胃泌素瘤病人的潰瘍，雷尼替丁和法莫替丁同樣有效。治療本病時，H2受體拮抗藥的用量比普通十二指腸潰瘍大得多。為使病人的胃酸分泌減少到滿意水平(低于10mmol/h)，每天H2受體拮抗藥的平均用量為：西咪替丁 7.8g(1.2～13.2g)、雷尼替丁2.1g(0.6～3.6g)、法莫替丁0.24g(0.08～0.48g)。H2受體拮抗藥對血清胃泌素水平和胃泌素瘤的生物學(xué)行為無影響。胃泌素瘤病人對H2受體拮抗藥治療開始敏感而后耐藥者并不少見。經(jīng)過長期治療觀察，發(fā)現(xiàn)50%的病人對H2受體拮抗藥治療失敗，且經(jīng)H2受體拮抗藥治療后，其癥狀控制與否與潰瘍治愈或復(fù)發(fā)無明顯相關(guān)。因此，有學(xué)者建議H2受體拮抗藥或其他制酸劑的使用劑量應(yīng)使服用下一次制酸劑前1h的胃酸量低于10mmol/h。H2受體拮抗藥與抗膽堿能藥物聯(lián)合應(yīng)用可增加H2受體拮抗藥減少胃酸分泌的療效。
(3)奧曲肽：
通過直接抑制壁細(xì)胞及胃泌素釋放而減少胃酸分泌，天然奧曲肽因半衰期太短而限制了其應(yīng)用。人工合成的奧曲肽類似物半衰期達(dá)2h，可皮下注射?？山档脱逦该谒貪舛?6h，降低胃酸分泌18h，其長期應(yīng)用與奧美拉唑相比并無優(yōu)越性，但可用于短期內(nèi)需胃腸道外給藥的制酸劑治療的胃泌素瘤患者。
2.外科治療
手術(shù)切除胃泌素瘤是胃泌素瘤患者的最佳治療方法，治療目標(biāo)是通過手術(shù)徹底切除腫瘤，消除高胃泌素分泌、高胃酸分泌和消化性潰瘍，保護(hù)患者免受惡性腫瘤的侵害。術(shù)前應(yīng)作胃泌素瘤的仔細(xì)定位和評估，除有手術(shù)禁忌證、拒絕手術(shù)及有多發(fā)肝轉(zhuǎn)移已不可能手術(shù)切除者外，其他患者均應(yīng)行手術(shù)治療。
如果手術(shù)探查未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶或轉(zhuǎn)移只限于淋巴結(jié)，則患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移的可能性不大。肝轉(zhuǎn)移是預(yù)后不良的征兆，近20%～30%患者在診斷時已有肝轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移的患者中有15%限于一葉。有認(rèn)為肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶行積極切除臨床反應(yīng)較好，若轉(zhuǎn)移性胃泌素瘤只限于肝一葉，完全切除被認(rèn)為是安全可行的。轉(zhuǎn)移灶限于肝的患者也可行肝移植術(shù)，但是否提高生存率仍未確定。也有報道單個原發(fā)于肝臟的胃泌素瘤，通過徹底切除肝腫瘤灶達(dá)到治愈。對合并MEN-Ⅰ的胃泌素瘤患者的手術(shù)治療一直存在爭議，有人認(rèn)為合并MEN-Ⅰ的患者不宜行手術(shù)治療，因為這些腫瘤具有多形性和多中心性。切除胃泌素瘤后既不能治愈也不能使血清胃泌素水平恢復(fù)正常。
3.其他外科情況
普遍接受的觀點是合并甲狀旁腺功能亢進(jìn)的MEN-Ⅰ的患者應(yīng)首先行甲狀旁腺切除術(shù)。胃泌素瘤患者不考慮部分胃切除，已行胃全切的胃泌素瘤患者應(yīng)每月肌注維生素B12和早期口服鈣劑及維生素D以防止骨質(zhì)疏松及骨軟化癥，在手術(shù)切除腫瘤同時也施行近端胃的迷走神經(jīng)切斷術(shù)可以使患者避免術(shù)后的藥物治療，這個方法對于那些雖完全切除了腫瘤但仍無法解決高胃酸分泌的患者尤其有價值。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為在探查手術(shù)中應(yīng)對所有病人施行近端胃迷走神經(jīng)切斷術(shù)。在對124例影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移并施行了手術(shù)治療患者的觀察中顯示其病死率降低，腫瘤切除術(shù)后，隨訪6.3年的98例患者中僅3%出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移，相對而言，26例內(nèi)科治療者在8.7年隨訪中則有23%發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，內(nèi)科治療組2例死于轉(zhuǎn)移性胃泌素瘤而手術(shù)組則未見直接由腫瘤導(dǎo)致的病人死亡。
胃酸分泌在切除胃泌素瘤后不一定恢復(fù)正常，這可能是因為術(shù)前長期增高的胃泌素及術(shù)后殘余的過多胃泌素對胃壁細(xì)胞的營養(yǎng)作用。有近40%患者仍需延長制酸藥治療以控制手術(shù)后的高胃酸分泌，這些病人同樣需要監(jiān)測胃酸分泌情況。
徹底切除腫瘤的胃泌素瘤患者通常血清胃泌素水平可立即降至正常，胃酸分泌也下降，潰瘍愈合，腹瀉消失，生存期與正常人接近。近40%胃泌素瘤患者可徹底切除腫瘤，不能切除腫瘤的患者長期奧美拉唑治療也可減少胃酸分泌，減輕潰瘍和腹瀉癥狀，并使?jié)冇?。?dāng)已開始長期奧美拉唑治療時不應(yīng)停藥或減量，因為這樣有導(dǎo)致腫瘤浸潤的潛在可能及造成停藥后腫瘤復(fù)發(fā)。
不能手術(shù)切除胃泌素瘤而接受了近端胃迷走神經(jīng)切斷術(shù)的患者，可能可以減少奧美拉唑劑量。全胃切除的胃泌素瘤患者可有癥狀改善，潰瘍消失，但多數(shù)患者血清胃泌素濃度無變化，僅近1/3者可有中等度血清胃泌素水平下降，這可能是全胃切除術(shù)時切除了位于十二指腸第1段的胃泌素瘤的原因。
胃泌素瘤患者的治療是一個終生過程，雖然每個病人的病程和監(jiān)控有個體差異，下面仍先介紹一些程序性的監(jiān)控方法：在已行明確的胃泌素瘤切除術(shù)后，應(yīng)每年進(jìn)行例行評估，包括病史及體格檢查，空腹血清胃泌素和胃酸分泌測定及胰泌素激發(fā)實驗。若有進(jìn)行性空腹胃泌素水平增高則應(yīng)警惕腫瘤復(fù)發(fā)。若手術(shù)切除腫瘤后第1年空腹血清胃泌素水平正常，則95%患者3年空腹血清胃泌素水平也正常，在看似成功切除的胃泌素瘤患者復(fù)發(fā)病例中，胰泌素激發(fā)實驗被認(rèn)為是最佳檢測方法，定期的相關(guān)影像學(xué)檢查并不必要，除非空腹血清胃泌素水平增高或胰泌素激發(fā)實驗陽性。對未能找到或切除或只部分切除的胃泌素瘤患者，除了不需進(jìn)行胰泌素激發(fā)實驗以外，監(jiān)測方法與前相同，這些病人中還應(yīng)測下一次給藥前胃酸分泌率以決定給藥劑量。另外，在未能定位腫瘤的胃泌素瘤患者中應(yīng)進(jìn)行定期評估，包括每隔2～3年行影像學(xué)檢查以圖找到腫瘤并行手術(shù)切除。
4.再手術(shù)
雖然手術(shù)降低了腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生率和病死率，但只有不到30%的患者能達(dá)到長期生物學(xué)治愈。對那些復(fù)發(fā)且能被影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的胃泌素瘤患者，再次手術(shù)可能有益。例如，在17例影像學(xué)明確的胃泌素瘤患者施行再次手術(shù)后，5例在28個月的中數(shù)隨訪期中能無病生存，再手術(shù)治愈組無死亡病例。
5.腫瘤轉(zhuǎn)移患者的治療
肝臟是胃泌素瘤轉(zhuǎn)移最常見的地方，某研究組使用了多種影像學(xué)方法檢測，發(fā)現(xiàn)全部患者中7%有骨轉(zhuǎn)移，31%有肝轉(zhuǎn)移，但骨轉(zhuǎn)移患者全部已有肝轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移主要累及中軸骨骼(如脊柱和骶骨)，但也可累及其他部位骨骼。奧曲肽(善得定)受體掃描和MRI是發(fā)現(xiàn)這些病變的最佳方法，前者在發(fā)現(xiàn)中軸骨骼以外的骨轉(zhuǎn)移灶方面更佳。胃泌素瘤的轉(zhuǎn)移在胃泌素瘤患者中發(fā)生率高而且是最常見的死因，至今仍無有效的治療方法。
6.化療
對惡性胃泌素瘤有不同的化療方案，包括鏈佐星(鏈脲霉素)、鏈佐星(鏈脲霉素)加5-氟尿嘧啶、或兩者合用再加阿霉素。在一個包含胰島細(xì)胞性腫瘤患者的實驗中，鏈左星和阿霉素的聯(lián)合用藥在69%的病人中起效，并顯著提高生存率。然而以后對不同病人組作的回顧性分析中，沒有證據(jù)表明其有這樣好的效果。很少有研究評估胃泌素瘤患者全身化療的療效，在一個單中心的研究報告中，10例胃泌素瘤患者接受了5-氟尿嘧啶，阿霉素和鏈左星的聯(lián)合治療，4例患者達(dá)到了預(yù)期目標(biāo)(腫瘤縮小25%)，但中數(shù)有效期不超過10個月，考慮這些不確定的結(jié)果和化療的副作用如骨髓抑制和消化道癥狀，化療前應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡利弊。有報道認(rèn)為干擾素α對胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤包括胃泌素瘤有效，而且可使20%～40%患者處于穩(wěn)定期，但其廣泛應(yīng)用卻被其副作用如流感樣癥候群、疲勞、抑郁等所限制。
一些學(xué)者提倡早期化療，而更多的學(xué)者則認(rèn)為只在出現(xiàn)了由腫瘤包塊或器官侵蝕引起的癥狀時才提倡化療(幾乎累及的總是肝臟)。對只累及淋巴結(jié)的不化療?；煵荒軠p少胃酸分泌，但對縮小腫瘤體積和減輕腫瘤包塊壓迫或侵襲所引起的癥狀有一定效果，化療并不能提高存活率，目前認(rèn)為干擾素可使25%轉(zhuǎn)移性胃泌素瘤患者腫瘤停止生長，但不能縮小腫瘤體積和提高存活率。
也有報道認(rèn)為長效的生長抑素類似物可使惡性胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者由腫瘤活性功能所致的癥狀減輕并減慢腫瘤生長，但影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)治療后腫瘤縮小。
7.肝動脈栓塞法
肝動脈栓塞可作為一種對胰島細(xì)胞性腫瘤肝轉(zhuǎn)移的姑息療法，它無論在減少激素分泌還是影像學(xué)下腫瘤縮小方面都有超過半數(shù)的有效率，但其時效短，而且其可能的副作用，包括疼痛、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常等限制了它的使用。
8.胃泌素瘤患者治療選擇的一般指南
質(zhì)子泵抑制藥因能有效地抑制胃酸分泌，使胃泌素瘤患者的潰瘍愈合，因而在病情評估階段及手術(shù)前可以使用;對已不能手術(shù)或腫瘤灶無法找到的病人中也應(yīng)使用。穩(wěn)定期的患者在病情評估及術(shù)前準(zhǔn)備時需要使用靜脈制酸藥時可使用靜脈用的H2受體阻滯藥，經(jīng)過仔細(xì)評估定位后，應(yīng)對每位胃泌素瘤病人施行旨在切除腫瘤的手術(shù)探查，除非患者已明確手術(shù)無法切除(如肝轉(zhuǎn)移超過一葉時)或患者拒絕手術(shù)或有手術(shù)禁忌證。在手術(shù)中，應(yīng)辨認(rèn)腫瘤并將其徹底切除，所有腫瘤累及的淋巴結(jié)也應(yīng)切除，若可以將轉(zhuǎn)移灶安全徹底地切除則也應(yīng)將肝轉(zhuǎn)移灶切除，全胃切除則無必要。至于合并MEN-Ⅰ綜合征的胃泌素瘤患者有無手術(shù)必要尚存在爭議，但現(xiàn)在已提高的手術(shù)成功率提示切除腫瘤手術(shù)的價值。在患者所有合并MEN-Ⅰ綜合征的一級親屬中都要考慮到腫瘤可能，宜在這類人群中檢測空腹胃泌素及作胰泌素激發(fā)試驗以排除潛在的腫瘤可能。在胃泌素瘤診斷已明確但盡管盡了最大努力也無法定位和切除腫瘤者，患者和醫(yī)者都面臨幾種治療選擇，最謹(jǐn)慎的方法是終身制酸藥治療(如奧美拉唑)。在不能或不愿接受終身藥物治療而徹底切除胃泌素瘤又不可能的患者?？煽紤]胃全切術(shù)或近端迷走神經(jīng)切斷術(shù)，但或許術(shù)后仍要長期服少量制酸藥。
二、預(yù)后
本病應(yīng)用一般的制酸和抗膽堿能藥物只能取得暫時的療效，很難完全治愈。據(jù)文獻(xiàn)報道經(jīng)非手術(shù)治療的病人死亡原因約半數(shù)是潰瘍病的并發(fā)癥而非死于惡性腫瘤。
全胃切除作為擇期手術(shù)其手術(shù)死亡率為5%左右，作為急癥手術(shù)時其死亡率可高達(dá)50%，一般在20%左右。全胃切除術(shù)后病人1年生存率為75%，5年生存率為55%，10年生存率為42%，死亡病人中約半數(shù)死于腫瘤。有人認(rèn)為，全胃切除術(shù)后有可能使腫瘤生長受到抑制，并可使病人生命延長。在一組證明有轉(zhuǎn)移瘤的243例中，全胃切除后長期生存者有66%，而手術(shù)未作全胃切除者僅為32%。也有人認(rèn)為，全胃切除術(shù)對腫瘤生長并無明顯抑制作用，術(shù)后仍應(yīng)用鏈佐星或5-FU等藥物進(jìn)行治療。
