克羅恩病一般治療
CD的治療是一個(gè)系統(tǒng)工程，極其復(fù)雜。除了后面將涉及的營養(yǎng)治療、藥物治療、內(nèi)鏡治療和外科治療外，下述治療內(nèi)容也有重要價(jià)值。
1. 戒煙
戒煙不僅能夠減少CD的發(fā)生，而且也能明顯減少CD的復(fù)發(fā)，促進(jìn)患者對治療的應(yīng)答，手術(shù)率及住院率，改善預(yù)后，而吸煙則明顯惡化CD的進(jìn)程，并嚴(yán)重影響CD患者的生活質(zhì)量。因此，CD患者必須戒煙。
不僅如此，CD患者也應(yīng)該遠(yuǎn)離其他吸煙者，因?yàn)槎譄煂D同樣有顯著的影響。
2. 適度休息
活動(dòng)期病人應(yīng)充分休息。即使是在緩解期，適度的休息也是必要的。但是，體力完全能夠耐受的適度的活動(dòng)是必要的和合理的，尤其是在緩解期。劇烈的活動(dòng)，尤其是無節(jié)制的狂歡則應(yīng)該避免。
3. 合理飲食
由于CD主要損傷胃腸道，同時(shí)，治療CD的某些藥物也會對胃腸道產(chǎn)生不良影響，CD患者通常有食欲減退及消化、吸收不良。因此，給予開胃、清淡、少渣、易消化和均衡的飲食不僅能夠保證CD患者的營養(yǎng)，而且能夠減少對消化道的不良刺激，有利于病情的緩解。
事實(shí)上，要素飲食作為主要治療對CD具有誘導(dǎo)緩解和維持緩解作用。
4. 對癥處理
由于CD本身所致的腸道炎癥以及并發(fā)的腸道狹窄和梗阻，CD患者常有腹痛、腹瀉及黏液血便。同時(shí)，一些檢查和治療也會誘發(fā)和加重病情，如腸鏡檢查及腸道清潔準(zhǔn)備會明顯誘發(fā)和加重腹痛、腹瀉和血便，甚至誘發(fā)或加重腸梗阻。此外，由于CD患者腸道本身的炎癥以及對腸道營養(yǎng)治療的不耐受，腹脹及消化和吸收不良在CD患者中也非常常見。
對于有明顯上述不適的患者，除了積極針對CD展開治療外，及時(shí)給予對癥處理，有效緩解患者癥狀不僅能解除患者痛苦，而且能迅速贏得患者對醫(yī)師的信賴，增加患者對治療的依從性。
這些對癥處理包括以下內(nèi)容。
對于腹痛、腹脹、呃逆及反酸等上消化道不適，應(yīng)予PPI制劑（如潘妥洛克、耐心片）治療，可聯(lián)合莫沙必利類藥物治療。
對于腹痛、腹瀉、粘液血便及里急后重等下消化道不適，斯巴敏（奧替溴銨）片得舒特（匹維溴銨）片及諾仕帕等藥物能夠降低腸道對不良刺激的敏感性，減緩腸道蠕動(dòng)，從而緩解癥狀。必要時(shí)可酌情使用抗膽堿能藥物或止瀉藥如地芬諾酯或洛哌丁胺，但應(yīng)慎用，避免出現(xiàn)腸麻痹甚至腸梗阻。
此外，思連康、金雙歧等生態(tài)制劑能夠改善腸道微生態(tài)，不僅有利于病情緩解，而且也能促進(jìn)消化和吸收；泌特腸溶片、得美通等消化酶類制劑有助于消化和吸收；云南白藥對于緩解便血，尤其是滲出性出血有良好的治療效果，同時(shí)也有助于改善腹瀉和促進(jìn)腸道潰瘍愈合。
對于便血，尤其是腸道深大潰瘍所致的活動(dòng)性大出血，結(jié)腸鏡在診斷和治療中均有重要價(jià)值。必要時(shí)應(yīng)考慮急診外科手術(shù)治療或DSA診斷性治療。
5. 貧血
由于營養(yǎng)不良以及消化道出血，CD患者貧血非常常見，有時(shí)還非常嚴(yán)重。
對于CD患者的中重度貧血，除了積極治療原發(fā)病外以及合理的營養(yǎng)治療外，及時(shí)輸血也是重要的治療措施。糾正貧血不僅能夠迅速緩解患者癥狀，而且能夠提高CD患者對治療的應(yīng)答能力，也有利于提高CD患者戰(zhàn)勝疾病的信心，增加患者對治療的依從性。
普遍認(rèn)為，通過輸血，將患者的Hb恢復(fù)到10g/dL左右是合適的。
(二)預(yù)后
Crohn病病死率為5%～10%;手術(shù)病死率為4%。其死亡原因，多數(shù)是由于腹腔內(nèi)感染、膿腫、腹膜炎、腸瘺等并發(fā)癥、慢性消耗衰竭以及癌變等引起。
本病有自行緩解的可能，尤其是輕、中型者。據(jù)報(bào)道安慰劑對照研究，隨診4個(gè)月自行緩解率為30%;1年、2年病情穩(wěn)定者分別為20%和10%。在緩解的病人中，繼續(xù)應(yīng)用安慰劑，其1年和2年后病情仍穩(wěn)定者分別為70%和50%。因此，在評價(jià)藥物療效時(shí)，應(yīng)考慮本病自行緩解的因素。但需強(qiáng)調(diào)為較好地控制和穩(wěn)定病情藥物治療的作用絕不可忽視。
Crohn病經(jīng)內(nèi)、外科治療，多數(shù)病人雖可獲得病情緩解和穩(wěn)定并有較好的生活質(zhì)量和健康狀況，切除病變組(經(jīng)長期隨診，臨床痊愈和癥狀改善者占73.2%)，但均有較高的復(fù)發(fā)率(總復(fù)發(fā)率在50%以上)。手術(shù)治療者，術(shù)后每年復(fù)發(fā)率8%～10%。但應(yīng)指出，影響病變復(fù)發(fā)的因素較多，仍需進(jìn)一步探討。在復(fù)發(fā)率的統(tǒng)計(jì)上，采用的檢查方法和確診標(biāo)準(zhǔn)，亦有明顯的影響。諸如：①以內(nèi)鏡檢查為標(biāo)準(zhǔn)，其復(fù)發(fā)率術(shù)后1年和3年分別為70%和85%;②以臨床癥狀、X線檢查、內(nèi)鏡或病理為標(biāo)準(zhǔn)，其術(shù)后2、3、4年復(fù)發(fā)率分別為20%、30%和40%～50%;③以需行再手術(shù)為標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后5年復(fù)發(fā)率為25%～30%，術(shù)后20年為40%～50%。
本病是一個(gè)慢性疾病，病變可呈進(jìn)行性發(fā)展或反復(fù)急性發(fā)作。對其處理，可能需多次手術(shù)。據(jù)報(bào)道，第1次手術(shù)后需行第2次手術(shù)者為45%;第2次術(shù)后需行第3次手術(shù)者為25%。病變位于末段回腸，隨診10年約30%需行多于一次腸管切除術(shù);約5%需行3次以上腸管切除術(shù)。多次手術(shù)，尤其是多次腸管切除術(shù)后，約有1.5%者發(fā)生短腸綜合征，處理頗為棘手，是仍需繼續(xù)研究和解決的課題。
本病癌變發(fā)生率較高，與普通人群比較回腸和大腸癌發(fā)生率高出90～100倍;Crohn病人發(fā)生會陰、肛管鱗癌，Hodgkin’s disease和Non-Hodgkin’s lymphoma等也較多。行短路和曠置術(shù)后，有5.3%發(fā)生腸癌在曠置腸袢內(nèi)。腺癌是最常見的類型，較多見于年輕人。癌變通常都發(fā)生在有長期病史者。Crohn病起病距發(fā)生癌變平均時(shí)間為27年;距短路手術(shù)時(shí)間為13年。迄今為止，已報(bào)道Crohn病小腸癌變約100例。雖病例不多，但其癌變無明顯特異性癥狀，發(fā)現(xiàn)較晚，預(yù)后差，應(yīng)提高警惕并作必要的檢查，及早診斷，及時(shí)處理。
克羅恩病藥物治療
以藥物治療為主的CD內(nèi)科治療的目的是誘導(dǎo)和維持緩解，減少復(fù)發(fā)，防治并發(fā)癥，改善生存質(zhì)量。CD的內(nèi)科治療除了藥物外，其他一些治療方法也有重要作用。
1. 常用藥物
（1）氨基水楊酸類制劑
氨基水楊酸類制劑在消化道局部發(fā)揮作用，直接作用于胃腸道黏膜，抑制炎癥反應(yīng)，發(fā)揮治療效應(yīng)。
氨基水楊酸類制劑確切的抗炎機(jī)制不明，盡管國內(nèi)外指南均不推薦氨基水楊酸類制劑用于CD的治療，無論是誘導(dǎo)緩解治療還是維持緩解治療，但眾多臨床醫(yī)生仍認(rèn)為氨基水楊酸類制劑對CD有一定的治療作用。目前比較多的臨床醫(yī)生認(rèn)為氨基水楊酸類制劑適用于活動(dòng)期結(jié)腸型CD的治療，但對小腸型CD及主要累及上消化道的CD無效，也不適用于CD的維持治療。
（2）糖皮質(zhì)激素（GCS）：
臨床上，GCS分為局部作用型（布地奈德）和全身作用型（潑尼松、潑尼松龍、甲強(qiáng)龍等）。
布地奈德為局部作用型GCS，推薦劑量為3mg／次、3次／d，口服，一般在2-3個(gè)月達(dá)到臨床緩解后改為3mg／次、2次／d。延長療程可延長療效，但超過6～9個(gè)月則再無維持作用。布地奈德適用于病變局限在回腸末段、回盲部或升結(jié)腸的輕度CD的誘導(dǎo)緩解，療效優(yōu)于5-ASA。
全身作用型激素的具體用法為潑尼松0.75～1 mg·kg-1·d-1 (其他類型全身作用激素的劑量按相當(dāng)于上述潑尼松劑量折算，即可的松 25mg = 氫化可的松20mg = 潑尼松 5mg = 甲強(qiáng)龍4mg = 地塞米松 0.75mg)。完全緩解后開始逐步減量，每周減5mg，減至20mg／d時(shí)減量宜慢，其后每周減2.5mg，直至停用。需注意快速減量會導(dǎo)致早期復(fù)發(fā)。該藥適用于中重度活動(dòng)性CD的誘導(dǎo)緩解，因長期應(yīng)用不良反應(yīng)較大，不能有效維持緩解和預(yù)防復(fù)發(fā)，不適用于CD的維持治療。
GCS的不良反應(yīng)大體分為三大類：①為誘導(dǎo)緩解而使用超過生理劑量的激素產(chǎn)生的早期不良反應(yīng)，包括外貌改變（痤瘡、滿月臉、水腫和皮膚紫紋）、睡眠和情緒紊亂、精神異常、消化不良及糖耐量異常。②長期應(yīng)用（通常>12周，有時(shí)更短）的不良反應(yīng)包括：白內(nèi)障、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、肌病及易發(fā)生感染。③撤藥反應(yīng)，包括急性腎上腺功能不全（由于突然停藥）、假風(fēng)濕綜合征（肌痛、全身不適和關(guān)節(jié)疼痛等類似CD復(fù)發(fā)的癥狀）、顱內(nèi)壓增高。布地奈德的全身不良反應(yīng)顯著少于全身作用激素。
在治療過程中，若激素治療時(shí)間超過12周，建議給予骨質(zhì)保護(hù)性治療，如加用鈣劑并補(bǔ)充VD。
在激素使用過程中可能會出現(xiàn)激素抵抗或激素依賴，激素依賴是在保證沒有疾病活動(dòng)復(fù)發(fā)的情況下，自開始使用激素起3月內(nèi)不能將激素用量減少到相當(dāng)于潑尼松龍10mg/d（或布地奈德3mg/d）的劑量，或停用激素后3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。激素抵抗是指潑尼松龍用量達(dá)到0.75mg/kg/d，時(shí)間超過4周，疾病仍然活動(dòng)。當(dāng)存在激素依賴時(shí)，應(yīng)選擇嘌呤類藥物或MTX，同時(shí)給予抗TNF藥物。外科手術(shù)也是治療手段之一。當(dāng)存在活動(dòng)性病變客觀依據(jù)且對皮質(zhì)激素抵抗時(shí)，應(yīng)該使用IFX（聯(lián)合或不聯(lián)合嘌呤類藥物或MTX），外科手術(shù)治療也應(yīng)在早期考慮和討論范圍內(nèi)。
（3）嘌呤類藥物：
嘌呤類藥物是一類抗代謝藥物，包括硫唑嘌呤（AZA）與6-巰基嘌呤（6-MP）。歐美推薦的AZA目標(biāo)劑量范圍是1.5～2.5 mg·kg-1·d-1，中國的經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為對于亞洲人種劑量宜偏小，如l mg·kg-1·d-1。不過，AZA存在量效關(guān)系，劑量不足則達(dá)不到應(yīng)有的療效，劑量太大不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加。而6-MP的推薦目標(biāo)劑量則為0．75～1．5mg·kg-1·d-1，與AZA的療效相當(dāng)。在臨床中，一般先使用AZA，當(dāng)出現(xiàn)不良反應(yīng)無法耐受時(shí)，可換用6-MP，部分患者可耐受并表現(xiàn)出良好的臨床應(yīng)答。當(dāng)AZA和6-MP均不能被耐受時(shí)，可考慮換用MTX。
嘌呤類藥物起效較慢，通常在用藥3-4個(gè)月后才能達(dá)到最大療效。因此，臨床上主要用于激素誘導(dǎo)CD緩解后的維持緩解，或IFX誘導(dǎo)緩解后的維持緩解,以及術(shù)后的維持緩解。嘌呤類藥物與IFX聯(lián)合應(yīng)用較單用IFX有更好的療效。嘌呤類藥物通常不單獨(dú)用于活動(dòng)期CD的治療。嘌呤類藥物療程一般應(yīng)不少于1年。
嘌呤類藥物不良反應(yīng)常見，且可發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，以服藥3個(gè)月內(nèi)常見，又尤以1個(gè)月內(nèi)最常見，包括過敏反應(yīng)、肝炎、胰腺炎、骨髓抑制及淋巴瘤等。值得注意的是，骨髓抑制（常表現(xiàn)為白細(xì)胞下降），可遲發(fā)，甚至有發(fā)生在停用藥物1年及以上者。因此，用藥期間應(yīng)全程監(jiān)測、定期隨診。第1個(gè)月內(nèi)每周復(fù)查1次血常規(guī)，第2～3個(gè)月內(nèi)每2周復(fù)查1次血常規(guī)，之后每月復(fù)查血常規(guī)，半年后血常規(guī)檢查間隔時(shí)間可視情況適當(dāng)延長，但不能停止；前3個(gè)月每月復(fù)查肝功能，之后視情況復(fù)查，一般每3個(gè)月甚至半年復(fù)查一次。出現(xiàn)白細(xì)胞下降者可減少藥物劑量并適當(dāng)給予升白藥，若白細(xì)胞恢復(fù)正常，可逐漸增加劑量至目標(biāo)劑量；若仍反復(fù)出現(xiàn)白細(xì)胞下降，可考慮予停藥；出現(xiàn)肝功能異常者，可適當(dāng)予護(hù)肝藥治療。
目前，臨床上常用的嘌呤類藥物的治療方案有兩種：一種是一開始即使用目標(biāo)劑量，用藥中再根據(jù)療效和不良反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整；另一種是逐漸加量，即從低劑量開始，每4周逐步增量，至臨床有效或外周血白細(xì)胞下降至臨界值，該方案判斷藥物療效需時(shí)較長，但可能減少劑量依賴性不良反應(yīng)。
（4）甲氨蝶呤
甲氨蝶呤（MTX）是二氫葉酸的類似物，可抑制葉酸依賴性酶如二氫葉酸還原酶（DHFR），而DHFR在嘌呤和嘧啶的合成中具有重要的作用。
MTX可口服或腸外給藥（皮下或肌肉注射），但口服給藥的生物利用度相對較低。在誘導(dǎo)緩解時(shí)，國外推薦MTX的劑量為25mg／w，肌肉或皮下注射；至3個(gè)月達(dá)到臨床緩解后，可減量至15mg／w，肌肉或皮下注射，也可改為口服。療程可持續(xù)1年以上。主要用于AZA或6-MP不耐受的CD患者的誘導(dǎo)和維持治療。
MTX的不良反應(yīng)包括以下幾個(gè)方面：1）胃腸道反應(yīng)：與葉酸依賴性酶的抑制有關(guān)，可表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、口腔炎甚至食管炎等，可予口服補(bǔ)充葉酸緩解胃腸道反應(yīng)。由于嘔吐反應(yīng)最常見，前4-8周用藥前預(yù)防性使用昂丹司瓊等止吐劑，可有效減少嘔吐的發(fā)生。2）肝毒性：可發(fā)展為肝纖維化和肝硬化，特別是在同時(shí)存在肝硬化的其他危險(xiǎn)因素時(shí)，因此，在第一個(gè)月時(shí)每周監(jiān)測肝功能，穩(wěn)定后每2-3個(gè)月監(jiān)測一次，若丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平升高超過基線水平的兩倍時(shí)，則MTX的劑量應(yīng)減少一半，以避免肝損害。3）骨髓抑制。4）感染：上呼吸道感染較常見，臨床上一般不嚴(yán)重，較少由皰疹病毒引起。5）肺炎：由免疫介導(dǎo)，比較罕見，但可致死，不過MTX使用時(shí)不需要篩查無癥狀的患者，但若患者出現(xiàn)持續(xù)的咳嗽或其他癥狀，應(yīng)立即停用MTX，并安排胸片和肺功能檢查，以排除免疫相關(guān)性的肺炎。6）致畸性：MTX是孕X類藥物，禁用于妊娠及哺乳期婦女，停藥后數(shù)月內(nèi)應(yīng)避免妊娠。
（5）生物制劑：
英夫利昔單抗（IFX、類克）
IFX的使用方法為每公斤體重5mg，靜脈滴注，第0、2、6周為誘導(dǎo)緩解；之后每隔8周仍按每公斤體重給予5mgIFX，為維持治療。
在使用IFX前正在接受激素治療時(shí)應(yīng)繼續(xù)按原方案進(jìn)行激素治療，在達(dá)到臨床完全緩解后再將激素逐步減量至停藥。
對既往已使用免疫抑制劑無效者無必要繼續(xù)合用免疫抑制劑；但對IFX治療前未接受過免疫抑制劑治療者，IFX與AZA合用可提高撤離激素緩解率及黏膜愈合率。
對IFX維持治療達(dá)1年，保持臨床無激素緩解、黏膜愈合及CRP正常者，可考慮停用IFX，以免疫抑制劑維持治療。
IFX的不良反應(yīng)
常見的IFX不良反應(yīng)如下。
①急性輸液反應(yīng)：在藥物輸注期間和停藥2h內(nèi)發(fā)生，包括呼吸急促、胸痛、心悸、臉紅、頭痛、蕁麻疹及低血壓等。對有急性輸液反應(yīng)史者應(yīng)在給藥前30min先予抗組胺藥和（或）GCS（通常予地塞米松 5mg肌注），可有效預(yù)防輸注反應(yīng)。對發(fā)生輸液反應(yīng)者暫停給藥，反應(yīng)一般可自行消失，消失后可繼續(xù)用藥，但速度要減慢。
②遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)（血清病樣反應(yīng)）：多發(fā)生在給藥后3-14天，臨床表現(xiàn)為肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、皮膚發(fā)紅、蕁麻疹、瘙癢、面部水腫和四肢水腫等，多可自行消退，必要時(shí)可予短期激素治療（一般口服潑尼松 30mg/天，連續(xù)3天）。對有遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)史的患者，應(yīng)于IFX使用前30min使用抗過敏藥物，其后予GCS口服。處理后仍反復(fù)發(fā)生者應(yīng)停用IFX。
③自身抗體及藥物性紅斑狼瘡。
④感染：機(jī)會性感染可涉及全身所有器官，但以呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)感染最常見。感染微生物包括病毒、細(xì)菌及真菌等。應(yīng)注意定期監(jiān)測結(jié)核分枝桿菌感染的發(fā)生，如進(jìn)行胸片、T-SPOT或Quanti鐵ron-TB檢查，一旦發(fā)現(xiàn)結(jié)核感染，應(yīng)立即停用IFX。可以在一開始使用IFX時(shí)，即預(yù)防性地使用異煙肼（0.3g，qd）抗結(jié)核治療半年左右。即使結(jié)核篩查陰性，也可明顯減少并發(fā)結(jié)核感染的發(fā)生。合用抗病毒治療的HBsAg陽性者需定期隨訪監(jiān)測ALT、AST及HBV-DNA。
⑤淋巴瘤和其他惡性腫瘤。
⑥其他：中、重度充血性心力衰竭加重、視神經(jīng)炎、橫貫性脊髓炎、脫髓鞘樣綜合征、多發(fā)性硬化及格林巴利綜合癥等。
（6）抗生素
CD的發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為是遺傳易感性—環(huán)境抗原—宿主免疫應(yīng)答三者的相互作用。由于外來細(xì)菌和宿主細(xì)菌均可在腸道增殖克隆，且有研究表明腸道細(xì)菌的某些方面可激發(fā)免疫應(yīng)答，導(dǎo)致腸道黏膜炎癥，而抗生素可減少腸腔細(xì)菌，改變腸腔細(xì)菌組成，減少細(xì)菌侵入腸道組織以及限制細(xì)菌移位，因此被認(rèn)為具有改變CD病程的潛力。
目前已有研究證實(shí)甲硝唑在活動(dòng)性CD中的療效較SASP輕度增加。單獨(dú)使用環(huán)丙沙星的療效各個(gè)研究的結(jié)論不一，但是環(huán)丙沙星聯(lián)合甲硝唑的療效較佳，在累及遠(yuǎn)段小腸或合并與腸皮瘺相關(guān)的肛周病變的輕中度成人CD中有效，而且可能延遲回腸切除術(shù)后復(fù)發(fā)。同時(shí)，甲硝唑也被FDA批準(zhǔn)用于兒童感染的治療和IBD的慢性治療，但是環(huán)丙沙星通常不在兒童中使用，這是由于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其對骨骼發(fā)育有不良作用。我國指南提倡環(huán)丙沙星和甲硝唑僅用于有合并感染者。
新興的備受關(guān)注的抗生素具有以下特點(diǎn)：主要在腸腔發(fā)揮作用且全身吸收較少。利福昔明用于治療大腸埃希菌相關(guān)的旅行者腹瀉，在小腸有廣譜的抗菌范圍，覆蓋大多數(shù)革蘭陰性和革蘭陽性細(xì)菌以及厭氧和需氧菌；不良反應(yīng)較少，包括頭痛、便秘、嘔吐及腹痛，但未被FDA批準(zhǔn)用于IBD的治療。硝唑尼特有片劑和混懸液兩種類型，F(xiàn)DA明確指出可用于兒童寄生蟲感染導(dǎo)致的腹瀉（隱孢子蟲、藍(lán)氏賈第鞭毛蟲、蠕蟲和絳蟲等），不良反應(yīng)較少，有腹痛、腹瀉、頭痛、頭暈，有報(bào)道稱與安慰劑組相似。
（7）益生菌
現(xiàn)今，益生菌主要有乳酸桿菌、雙歧桿菌及鮑氏酵母菌，品種單一且成分明確，在治療CD中的嘗試相對令人失望。無論益生菌是作為誘導(dǎo)治療、維持緩解還是術(shù)后預(yù)防用藥，療效均較差。目前主要用于CD患者的輔助治療，用于調(diào)節(jié)腸道菌群及促進(jìn)消化。
克羅恩病其他療法
（二） 營養(yǎng)治療
營養(yǎng)不良是一種機(jī)體功能和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的狀態(tài)，最終導(dǎo)致機(jī)體營養(yǎng)供需不平衡，同時(shí)也是IBD最常見的全身癥狀之一，尤其是CD。營養(yǎng)不良在CD患者中不僅常見，而且通常非常嚴(yán)重，并嚴(yán)重影響治療效果和疾病轉(zhuǎn)歸。因此，評估CD患者的營養(yǎng)狀況并及時(shí)給予合理的營養(yǎng)治療是CD診斷和治療的重要內(nèi)容之一。
這里的其他方法是指除了上述常用藥物之外的其他藥物和非手術(shù)治療方法，包括沙利度胺、外周血干細(xì)胞或骨髓移植、粒細(xì)胞單核細(xì)胞吸附法等。
（一）沙利度胺
沙利度胺的作用機(jī)制較多，包括以下方面：①促進(jìn)TNF-α的mRNA降解；②抑制單核細(xì)胞中TNF-α、IL-12的生成及誘導(dǎo)單核細(xì)胞凋亡；③減少CAM-1、VCAM-1及VEGF的表達(dá)；④抑制朗格罕氏細(xì)胞的抗原表達(dá)，進(jìn)而抑制其抗原呈遞，減少T淋巴細(xì)胞激活。
沙利度胺的不良反應(yīng)較多，包括致畸性、外周神經(jīng)病變、困倦、深靜脈血栓形成、情緒失常、白細(xì)胞減少、皮膚紅斑、腹痛、便秘、口干及脂溢性皮炎等。不良反應(yīng)中致畸作用危害最大，因此，應(yīng)慎重選用沙利度胺。孕婦應(yīng)禁用, 對育齡婦女用藥前應(yīng)檢查是否懷孕, 使用中要絕對避免懷孕, 對患者要做好有關(guān)沙利度胺安全性的宣傳和指導(dǎo)工作。
沙利度胺治療免疫性疾病劑量從25-400mg/d不等，青少年為1.5-2.5mg/kg.d，臨床應(yīng)用沙利度胺一般的劑量為100-200mg/d，可從小劑量25mg/d起，如無不良反應(yīng)可逐漸增加劑量到100-200mg/d。
3. 誘導(dǎo)緩解治療：
CD的病程分為活動(dòng)期和緩解期?；顒?dòng)期CD應(yīng)予誘導(dǎo)緩解治療，緩解期CD應(yīng)予維持緩解治療。無論是誘導(dǎo)緩解還是維持緩解治療，都應(yīng)基于每個(gè)CD患者的具體病情，制定兼具規(guī)范化和個(gè)性化的治療方案。
（一）基于活動(dòng)度的治療方案
（1）升階梯治療方案
CD傳統(tǒng)的治療方法是升階梯治療，即以誘導(dǎo)和維持緩解為最終目標(biāo)，依據(jù)CD疾病的嚴(yán)重程度，有序地使用一系列治療方法。以低效、低毒性的治療策略開始，如氨基水楊酸類、抗生素或布地奈德，如果治療失敗，則逐步按順序升級到高效但毒性強(qiáng)的治療策略，如激素、免疫抑制劑和生物制劑。例如，若一個(gè)CD病人開始使用布地奈德或甲強(qiáng)龍，如果出現(xiàn)激素依賴或激素難治，則加用AZA或MTX，若免疫抑制劑治療失敗，則加用IFX來控制癥狀（圖11-1）。
在升階梯治療中，若臨床療效差，存在炎癥持續(xù)或加重的客觀證據(jù)，如影像學(xué)提示（超聲、MR檢查）或生物標(biāo)記物（CRP、糞便CP等）升高時(shí)，應(yīng)推薦加速升階梯治療，通?？裳杆俅龠M(jìn)臨床緩解。
（二）加速升階梯治療方案
加速升階梯治療，即在新診斷的CD病人中，一開始即使用GCS聯(lián)合免疫抑制劑（AZA、6-MP或MTX）治療，若治療失敗，則升級為免疫抑制劑聯(lián)合IFX治療（圖11-1）。
升階梯治療和加速升階梯這兩種治療策略可成功地誘導(dǎo)臨床緩解和維持緩解，避免過度治療，減少使用不必要的藥物和不良反應(yīng)的發(fā)生。而且，嘌呤類藥物（AZA和6-MP）可減少激素的用量，在維持緩解和無激素緩解方面有一定的療效，且可以誘導(dǎo)黏膜愈合。而MTX在無并發(fā)癥的IBD病人的長期治療中耐受性較好。
在CD病人中，臨床癥狀與黏膜病變之間存在較大的不關(guān)聯(lián)性，而黏膜愈合與低復(fù)發(fā)率、低住院率和低手術(shù)率直接相關(guān)。因此，黏膜愈合目前已成為CD治療中的主要目標(biāo)，近期甚至提出深度緩解，經(jīng)驗(yàn)性地定義為CDAI<150，且黏膜在形態(tài)學(xué)和組織學(xué)上完全愈合。盡管激素聯(lián)合AZA可導(dǎo)致黏膜愈合，但愈合率低，且不能改變CD的長期結(jié)局。
因此，近年來，更多學(xué)者傾向于降階梯治療。
（三）降階梯治療方案
降階梯治療，也稱為聯(lián)合免疫抑制治療方案，即在CD病人中，從一開始即使用高效低毒的生物制劑聯(lián)合免疫抑制劑治療，大多數(shù)情況下為IFX聯(lián)合AZA治療（圖11-1）。
（1）優(yōu)化治療方案
優(yōu)化治療方案是指對于臨床已確診的活動(dòng)期CD患者，當(dāng)患者病情較重時(shí)，尤其是消化道可能已出現(xiàn)結(jié)構(gòu)和功能障礙時(shí)，如竇道、瘺管等并發(fā)癥時(shí)，立即使用IFX聯(lián)合免疫抑制劑治療。這一降階梯治療方案稱也為優(yōu)化治療方案。優(yōu)化治療方案能夠迅速緩解患者臨床癥狀，促進(jìn)黏膜愈合。但是，由于CD患者在應(yīng)用優(yōu)化治療方案時(shí)，其消化道已出現(xiàn)結(jié)構(gòu)和功能障礙，而這種消化道結(jié)構(gòu)和功能障礙是不可逆的。對于這些患者，即使采用優(yōu)化治療方案，也不可能根本上改變CD患者的結(jié)構(gòu)和功能障礙。因此，必須尋找更積極更有效的治療方案。
（2）早期優(yōu)化治療方案
早期優(yōu)化治療方案是指臨床已確診的活動(dòng)期CD患者，尤其是初發(fā)的CD患者，在未出現(xiàn)消化道結(jié)構(gòu)和功能障礙時(shí)，立即使用IFX聯(lián)合免疫抑制劑治療。
CD的病程是一個(gè)慢性、進(jìn)行性、破壞性的過程。早期以腸道炎癥病變?yōu)橹鳎霈F(xiàn)臨床癥狀伴隨生物學(xué)、內(nèi)鏡下、組織學(xué)等炎癥表現(xiàn)，結(jié)構(gòu)和功能的改變是可恢復(fù)的。隨著疾病進(jìn)展，黏膜炎癥反復(fù)發(fā)作并逐漸加重，導(dǎo)致消化道出現(xiàn)狹窄性、穿透性病變等并發(fā)癥，腸道結(jié)構(gòu)和功能出現(xiàn)不可逆的改變，最終導(dǎo)致腸道結(jié)構(gòu)損害和功能喪失（圖11-2、11-3）。因此，目前主流的觀點(diǎn)是盡可能實(shí)施早期優(yōu)化治療方案。
（3）早期優(yōu)化治療方案的時(shí)機(jī)
早期控制腸道炎癥，修復(fù)腸道黏膜損傷，可以阻止疾病進(jìn)展，避免并發(fā)癥，從而維持腸道正常結(jié)構(gòu)和功能。因此，為了改變CD病程，治療CD的有效藥物必須在未出現(xiàn)并發(fā)癥的早期使用，這一時(shí)期為CD的最佳治療窗口，在這個(gè)時(shí)期給予優(yōu)化治療方案即為CD的早期優(yōu)化治療方案
關(guān)于何時(shí)為早期，目前國內(nèi)外尚沒有統(tǒng)一的定義，但通常認(rèn)為應(yīng)該包括以下兩點(diǎn)：初診并明確診斷時(shí)尤其是沒有出現(xiàn)消化道結(jié)構(gòu)和功能的不可逆損害時(shí)；沒有用過免疫調(diào)節(jié)劑或生物制劑，或者用過，但不是升階梯治療方案。
(4)早期優(yōu)化治療方案的優(yōu)點(diǎn)
CD的早期優(yōu)化治療方案可以快速獲得臨床應(yīng)答和深度緩解，即無激素臨床緩解，同時(shí)伴有生物學(xué)緩解和完全黏膜愈合。持續(xù)的緩解最終達(dá)到阻止和/或減緩疾病進(jìn)展，改變CD的自然病程，避免腸道結(jié)構(gòu)的損害和致殘，維持腸道正常功能的效果。
早期優(yōu)化治療方案提倡及時(shí)早期治療，不僅臨床緩解率較高，復(fù)發(fā)率較低，激素平均使用天數(shù)短，黏膜完全愈合率高且持續(xù)時(shí)間長，而且可預(yù)防狹窄和穿透性病變（即瘺管或膿腫形成）或腸外并發(fā)癥，避免反復(fù)使用激素的相關(guān)并發(fā)癥，減少住院和手術(shù)率，最終可能會改變CD的自然病程。
基于病變部位的治療方案
基于疾病部位及活動(dòng)度的CD的治療方案屬于傳統(tǒng)的升階梯治療范疇，只是根據(jù)不同病變部位的特點(diǎn)，選擇更合理的治療方案。
（一）回結(jié)腸型CD的治療方案
1)輕度活動(dòng)性CD
首選布地奈德口服（9mg/d）。
5-ASA的作用有限。
不宜使用抗生素。
某些輕癥患者可以不予治療。
2)中度活動(dòng)性CD
首選布地奈德口服（9mg/d）或GCS口服[1mg(Kg·d)]。
可選用嘌呤類藥物聯(lián)合GCS治療。
既往激素依賴、激素抵抗或不耐受的CD患者，應(yīng)考慮IFX治療。
合并感染時(shí)應(yīng)加用抗生素。
3) 重度活動(dòng)性CD
首選GCS口服或靜脈應(yīng)用,可聯(lián)合免疫抑制劑治療。
IFX聯(lián)合免疫抑制劑療效可能更好。
合并感染時(shí)應(yīng)加用抗生素。
應(yīng)考慮手術(shù)治療。
包括營養(yǎng)治療在內(nèi)的綜合治療有重要意義。
（二）結(jié)腸型CD的治療方案
1.輕度活動(dòng)性結(jié)腸CD
SASP或GCS治療。
口服或局部應(yīng)用5-ASA對左半結(jié)腸及直腸CD可能有效，但療效不確定。
2.中、重度活動(dòng)性CD
首選IFX治療，聯(lián)合免疫抑制劑療效更好。
GCS聯(lián)合免疫抑制劑治療也有良好的療效，但副作用較多。
藥物治療無效時(shí)，應(yīng)考慮外科手術(shù)治療。
（三）廣泛性小腸病變的治療方案
小腸型CD，尤其是存在廣泛性小腸病變（＞2500px）的活動(dòng)性CD常導(dǎo)致營養(yǎng)不良、小腸細(xì)菌過度生長、小腸多處狹窄、多次手術(shù)造成短腸綜合征等嚴(yán)重而復(fù)雜的情況。因此，早期即應(yīng)予積極治療，盡量避免多次腸切除術(shù)。
過去多采用升階梯或加速升階梯治療方案，即口服或靜脈應(yīng)用GCS，必要時(shí)與免疫抑制劑(AZA、6-MP或MTX) 合用，無效或激素依賴考慮生物制劑如IFX。
現(xiàn)在觀點(diǎn)認(rèn)為對有廣泛性小腸病變的中度活動(dòng)性CD患者開始即應(yīng)使用早期優(yōu)化治療方案。同時(shí)，營養(yǎng)治療應(yīng)作為重要治療手段。輕度患者可考慮試用EEN作為一線治療。
（四）食管和胃十二指腸病變的治療方案
食管、胃及十二指腸CD可單獨(dú)存在，亦可與其他部位CD病變同時(shí)存在。
食管、胃及十二指腸CD的治療應(yīng)優(yōu)先考慮早期優(yōu)化治療方案，加用PPI對改善癥狀有效。
食管、胃及十二指腸CDCD一般預(yù)后較差，應(yīng)盡早考慮早期優(yōu)化治療方案。
三、基于疾病行為的治療方案
（一）預(yù)后不良CD
具有下列情況者預(yù)后不良：少年期發(fā)??；病變廣泛；初期需要激素治療；合并肛周病變。
預(yù)后不良CD應(yīng)早期使用免疫調(diào)節(jié)劑或生物治療，尤其是應(yīng)用早期優(yōu)化治療方案。
外科手術(shù)治療應(yīng)早期考慮。
（二）早期復(fù)發(fā)CD
任何早期復(fù)發(fā)的患者都應(yīng)該使用免疫調(diào)節(jié)劑治療，其好處是可減少再次復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。
對于存在中重度活動(dòng)性的早期復(fù)發(fā)病例，宜予IFX治療。
可考慮早期優(yōu)化治療方案。
（三） 激素抵抗CD
對于激素抵抗CD，應(yīng)予IFX治療，可聯(lián)合嘌呤類藥物。
維持緩解治療
活動(dòng)期CD經(jīng)過積極的誘導(dǎo)緩解治療后，應(yīng)答良好的CD將在2-3個(gè)月后進(jìn)入緩解期。一旦CD由活動(dòng)期進(jìn)入緩解期，則原來的誘導(dǎo)緩解治療方案應(yīng)及時(shí)調(diào)整為維持緩解治療方案。
一、維持緩解治療原則
確認(rèn)進(jìn)入緩解期后應(yīng)立即調(diào)整誘導(dǎo)緩解治療為維持緩解治療。
所有進(jìn)入緩解期的CD患者通常都應(yīng)該接受維持緩解治療。
維持CD緩解最有效的藥物是嘌呤類藥物。
GCS包括布地奈德不能用于維持治療，尤其是兒童及青少年CD患者。GCS不僅維持緩解無效，而且影響生長發(fā)育和骨質(zhì)形成，不良反應(yīng)巨大而持久。
5-ASA的維持緩解作用不明確。
MTX可作為對嘌呤類藥物不耐受或無效的另一選擇。
嘌呤類藥物維持緩解治療無效患者可選用沙利度胺，但有25%的患者因可能出現(xiàn)神經(jīng)病變而不能使用。
維持緩解治療的時(shí)間通常為1-2年，超過3年時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎評估繼續(xù)維持緩解治療的利弊，尤其是繼發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。
所有維持緩解治療的患者都應(yīng)該定期接受隨訪，不僅要評估CD患者對維持緩解治療的應(yīng)答，而且有利于監(jiān)測癌變。隨訪的基本內(nèi)容包括以下三個(gè)方面：癥狀和體征；血常規(guī)、血生化和炎性指標(biāo)；消化內(nèi)鏡(通常結(jié)腸鏡足夠)檢查。
二、維持緩解治療方案的選擇
局限性病變首次發(fā)病經(jīng)誘導(dǎo)緩解治療獲得緩解后，可選擇嘌呤類藥物或MTX行維持治療，維持治療藥物劑量同誘導(dǎo)緩解治療劑量。部分活動(dòng)期病情較輕而且應(yīng)答良好的CD患者無需行維持治療。
若局限性病變再次復(fù)發(fā)，應(yīng)強(qiáng)化維持治療，包括延長維持治療時(shí)間，或適當(dāng)增加藥物劑量。外科手術(shù)也是局限性病變復(fù)發(fā)的治療手段之一。
嘌呤類藥物可用于廣泛性病變患者的維持緩解治療。
激素依賴應(yīng)選擇早期優(yōu)化治療方案誘導(dǎo)緩解，進(jìn)入緩解期后可應(yīng)選擇嘌呤類或MTX維持緩解。有條件時(shí)可予IFX維持緩解治療，每8周一次，劑量同誘導(dǎo)緩解治療。外科手術(shù)也是治療手段之一。
CD患者在接受嘌呤類藥物維持緩解治療期間出現(xiàn)復(fù)發(fā)時(shí)，應(yīng)評估患者對治療的依從性，并優(yōu)化維持緩解治療方案?？筛挠肕TX或IFX進(jìn)行維持緩解治療。對已病變局限的患者可考慮外科治療。
經(jīng)IFX誘導(dǎo)緩解的患者可接受規(guī)律的IFX維持緩解治療，每8周一次，劑量同誘導(dǎo)緩解治療。也可以嘌呤類藥物維持緩解治療，甚至AZA聯(lián)合IFX維持緩解治療。
十二 內(nèi)鏡治療
CD為慢性、進(jìn)行性疾病，最終不可避免地發(fā)展到結(jié)構(gòu)和功能障礙。CD的病變累及消化道管壁各層，可導(dǎo)致透壁性損害，而長期的慢性炎癥以及局部組織修復(fù)可導(dǎo)致腸壁纖維化增生，最終導(dǎo)致腸壁增厚、腸腔狹窄。因此，狹窄是CD患者最常見的并發(fā)癥之一。
腸道狹窄之后，患者可出現(xiàn)腹痛、飽脹、惡心甚至嘔吐，餐后尤甚。腸道狹窄不僅影響機(jī)體營養(yǎng)攝入、消化及吸收，加重腸道菌群失調(diào)，而且最終導(dǎo)致腸梗阻。因此，對于CD腸道狹窄必須積極干預(yù)。
絕大多數(shù)（85％）的CD患者最終不可避免地出現(xiàn)狹窄及腸梗阻等并發(fā)癥，需要外科手術(shù)。適時(shí)而恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)可使大約72％的患者癥狀消失，生活質(zhì)量提高。但外科手術(shù)畢竟不是根治性治療措施，約有50％的患者術(shù)后復(fù)發(fā)，需要再次甚至多次手術(shù)。由于手術(shù)本身的創(chuàng)傷性較大，有較多風(fēng)險(xiǎn)，而且有部分CD患者因?yàn)槟c道慢性炎癥的長期存在，術(shù)后傷口愈合差，甚至出現(xiàn)不愈合，形成瘺管，最終這類病人需在腹壁人工造瘺，大大影響了患者的生活質(zhì)量。因此，需要尋求更積極有效的技術(shù)及方法來治療CD相關(guān)的并發(fā)癥。
除了狹窄，CD還可能出現(xiàn)穿孔、出血、息肉、癌變等并發(fā)癥。
隨著消化內(nèi)鏡技術(shù)的進(jìn)步，消化內(nèi)鏡不僅在CD的診斷中有重要價(jià)值，對CD的治療同樣有重要作用。消化內(nèi)鏡能對CD并發(fā)的狹窄、出血、息肉和異型增生進(jìn)行有效的治療，這些技術(shù)包括擴(kuò)張術(shù)、高頻電凝和高頻電切除術(shù)、黏膜下完整切除術(shù)。
十三 外科治療
CD的治療以藥物治療為主，但是，絕大多數(shù)CD患者隨著疾病的不斷進(jìn)展，最終會出現(xiàn)消化道結(jié)構(gòu)和功能破壞，即外科并發(fā)癥，不得不接受手術(shù)治療。所以，手術(shù)是CD治療的重要內(nèi)容之一。手術(shù)切除無法根治CD，絕大多數(shù)患者隨著手術(shù)后時(shí)間的延長，無論是否使用藥物或選擇哪種藥物維持緩解，都無法杜絕復(fù)發(fā)，因此，手術(shù)的目的主要是緩解臨床癥狀，包括控制感染、解除梗阻、消除腸瘺、緩解消化道癥狀，從而改善營養(yǎng)狀況，提高患者生活質(zhì)量。CD的特點(diǎn)是節(jié)段性跳躍病變，沒有必要把術(shù)中見到的所有病灶一并切除，否則極易迅速發(fā)展為短腸綜合征。手術(shù)目的只是解決造成臨床癥狀的病灶。比如對于尚無臨床癥狀的腸道狹窄，只要能夠確保術(shù)后短期不致于再手術(shù)，可以不予處理，待術(shù)后通過藥物控制其發(fā)展，如果病灶部位在內(nèi)鏡可及的范圍內(nèi)，也可以在出現(xiàn)梗阻癥狀時(shí)通過內(nèi)鏡擴(kuò)張緩解癥狀，多發(fā)狹窄也可以術(shù)中進(jìn)行狹窄成形手術(shù)。
CD手術(shù)不是一勞永逸，許多患者隨著病程的延長需要反復(fù)手術(shù)，手術(shù)方案必須考慮到CD復(fù)發(fā)的再處理。太復(fù)雜的多臟器切除和重建手術(shù)一旦遭遇術(shù)后復(fù)發(fā)，再手術(shù)將面臨巨大困難。因此，CD手術(shù)越簡單越好，只要能夠達(dá)到解除臨床癥狀的目的即可，尤其是在患者全身狀況不允許，合并手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)，追求手術(shù)完美往往導(dǎo)致手術(shù)并發(fā)癥。CD的外科治療充滿手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，對于合并手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，手術(shù)前應(yīng)盡可能進(jìn)行充分的術(shù)前準(zhǔn)備，力爭在消除風(fēng)險(xiǎn)因素的前提下進(jìn)行手術(shù)，以爭取最高的手術(shù)成功率和最低的并發(fā)癥可能性。必須進(jìn)行急診手術(shù)時(shí)，應(yīng)遵循損傷控制外科的原則，以最小的風(fēng)險(xiǎn)換取最大的收益。
