青年人中的成年發(fā)病型糖尿病癥狀
癥狀
MODY是一組以胰島素分泌缺陷為特征的慢性高血糖綜合征，其胰島素不足程度介于1型及2型糖尿病之間，臨床表現(xiàn)又具有兩者的某些特點(diǎn)，構(gòu)成了糖尿病疾病譜的中間過(guò)渡類型。
MODY的遺傳異質(zhì)性決定其臨床表型的異質(zhì)性特點(diǎn)。一般認(rèn)為與葡萄糖激酶基因突變有關(guān)的MODY 2，因血糖升高而引起的臨床表現(xiàn)較輕，不足一半的患者表現(xiàn)為顯性糖尿病。該亞型外顯率較高而完全，大多數(shù)突變攜帶者在青春期即出現(xiàn)血糖水平的輕度升高，因無(wú)癥狀而未被發(fā)現(xiàn)，約50%攜帶突變的婦女于妊娠期通過(guò)葡萄糖耐量篩查試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)糖尿病，而目前通過(guò)家系調(diào)查發(fā)現(xiàn)的最小MODY 2患者診斷年齡為1周歲。MODY 2病情進(jìn)展緩慢，許多患者可以長(zhǎng)期保持糖耐量減低或輕度空腹高血糖。微血管并發(fā)癥包括糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病較少見(jiàn)且預(yù)后良好，而與大血管并發(fā)癥相關(guān)的危險(xiǎn)因素，如高血壓、肥胖、血脂紊亂等也較少在MODY 2患者中聚集，故與之相關(guān)的心腦血管并發(fā)癥也較少見(jiàn)。葡萄糖激酶基因突變除引起血糖增高外，還影響胚胎發(fā)育從而導(dǎo)致新生兒出生體重過(guò)低，這可能是胎兒期胰島素分泌不足的結(jié)果，但這種現(xiàn)象在其他MODY亞型中并不多見(jiàn)。
由肝細(xì)胞核因子突變引起的MODY 1及MODY 3臨床表現(xiàn)相似，外顯率相對(duì)較低而不完全，高血糖發(fā)生的時(shí)間稍晚于MODY 2，60%～70%突變攜帶者在25歲前被診斷為糖尿病，其余在25～60歲獲得診斷，少數(shù)不外顯的突變攜帶者終身不發(fā)生糖尿病。這兩種亞型的高血糖情況較為嚴(yán)重，胰島素分泌功能以1%～4%比例逐年衰退，而胰島素的敏感性相對(duì)正常，大多數(shù)患者體重指數(shù)較低，臨床癥狀明顯，病情隨年齡加重，血糖控制情況常進(jìn)行性惡化，易并發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變及糖尿病腎病，半數(shù)患者最終需要胰島素治療。少數(shù)外顯率高的患者由于起病年齡小，病情較重且進(jìn)展快，易被誤診為1型糖尿病。另外由于HNF-1α還在腎臟表達(dá)，HNF-1α基因缺陷可通過(guò)改變腎遠(yuǎn)曲小管鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)子的表達(dá)，使腎臟重吸收葡萄糖能力下降，進(jìn)而降低腎糖閾，這也是MODY 3臨床表現(xiàn)的特點(diǎn)之一。
IPF1是胰腺發(fā)育及胰島β細(xì)胞內(nèi)分泌特異性基因表達(dá)的重要轉(zhuǎn)錄因子，目前僅發(fā)現(xiàn)1例因IPF1雜合子突變引起的MODY 4家系，其臨床表現(xiàn)并不嚴(yán)格地符合MODY的診斷標(biāo)準(zhǔn)，如平均發(fā)病年齡較晚，約為35歲，近幾年的研究發(fā)現(xiàn)該基因的某些位點(diǎn)突變似乎與晚發(fā)的普通2型糖尿病易感性有關(guān)。HNF-1β基因突變所致的MODY 5主要在日本家系中被發(fā)現(xiàn)，臨床上除了具有一般MODY共有的遺傳特征外，大多病情較輕，可伴有腎臟先天性病變(如多囊腎)及腎功能不全，這些腎臟改變可早于高血糖的發(fā)生，部分晚期患者可能需要胰島素治療。與NeuroDL/BETA2突變相關(guān)的MODY 6家系僅報(bào)道2例，其中一例臨床表型與MODY 3類似，而另一例則更接近于普通2型糖尿病，即發(fā)病年齡稍晚，體型肥胖且胰島素分泌功能正常等。
除了上述常見(jiàn)的不同MODY亞型之間總體的臨床表型異質(zhì)性以外，同一種MODY亞型內(nèi)不同家系，或同一家系的不同成員之間的臨床表現(xiàn)也常不一致，如發(fā)病年齡的早晚及糖尿病的嚴(yán)重程度等。除考慮突變類型對(duì)表型的影響外，環(huán)境因素如不同的生活方式及飲食習(xí)慣對(duì)疾病外顯率的作用可能是其中的原因之一。此外，某些微效基因的突變雖然不足以導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生，但可對(duì)MODY的臨床表型起修飾作用，影響了高血糖的嚴(yán)重程度。
MODY1～6各不同類型的臨床表現(xiàn)如下：
1.MODY1特點(diǎn)為
①為轉(zhuǎn)錄因子HNF4a基因突變，1991年確認(rèn)突變基因位于染色體20q;
②見(jiàn)于最早報(bào)道的美國(guó)RW家系，發(fā)生頻率美國(guó)報(bào)道占5%，發(fā)病年齡較晚(年青人)，診斷最小年齡為9歲;
③糖尿病一般較輕(餐后高血糖為主)，但由于B細(xì)胞對(duì)血糖上升刺激分泌反應(yīng)障礙，致進(jìn)行性糖代謝障礙，約30%常需要胰島素治療;④伴脂代謝異常和血管并發(fā)癥。
2.MODY2特點(diǎn)為
①為葡萄糖激酶基因(GCK)突變，1992年首先在法國(guó)MODY家系中確定，突變基因位于染色體7p。
②GCK是調(diào)控糖代謝的關(guān)鍵酶，在B細(xì)胞起“葡萄糖感受器”作用，基因突變致GCK活性減低，B細(xì)胞(異常分泌)對(duì)葡萄糖刺激的胰島素分泌反應(yīng)降低而發(fā)生空腹高血糖。發(fā)生頻度(UK%)為12.5。
③GCK基因突變點(diǎn)不同已超過(guò)40種，但臨床表現(xiàn)相似。高血糖發(fā)生早(兒童期)，有人出生后即可發(fā)現(xiàn)，診斷最小年齡為1歲。病情多不嚴(yán)重(血糖一般為6～8mol/L，很少>10mol/L)。病程經(jīng)過(guò)良好，甚至終身無(wú)糖尿病癥狀，且很少有血管并發(fā)癥，大多不需特殊治療，約2%用胰島素治療。
3.MODY3特點(diǎn)為
①屬轉(zhuǎn)錄因子HNF1a基因突變，1996年在法國(guó)非GCK MODY家族中確認(rèn)，突變基因位于染色體12q。
②發(fā)生率英國(guó)報(bào)道為65%，為歐洲白人MODY最多見(jiàn)的遺傳突變型。
③由于改變胰島素基因表達(dá)和影響胰腺胚胎發(fā)育，致使B細(xì)胞發(fā)育不良和功能喪失而發(fā)生糖尿病，并使糖尿病逐漸加重。高血糖明顯，但不發(fā)生酮癥，早期飲食調(diào)控和口服降糖藥即可，隨病情加重也需胰島素治療。
④發(fā)生小血管病變者多于MODY2。英國(guó)報(bào)道發(fā)生視網(wǎng)膜病變者占14%。
⑤HNF-1α轉(zhuǎn)錄因子可改變一些其他基因在不同組織(肝、腎和胰)的表達(dá)，可累及胰外器官。1998年Isoma等報(bào)道，本病有腎小管回吸收糖功能障礙，腎糖閾降低，故病人早期即有明顯多尿、多飲。
4.MODY4特點(diǎn)為
①系胰同源區(qū)(hemodomine)轉(zhuǎn)錄因子IPF-1基因突變。該基因是調(diào)控胰腺早期發(fā)育和β細(xì)胞特異性基因，主要導(dǎo)致胰島素的基因表達(dá)障礙。
②發(fā)病年齡較晚，平均35歲(青年人)，臨床表現(xiàn)與MODY1相似。糖尿病較輕，無(wú)酮癥和其他胰島素缺乏表現(xiàn)，罕有并發(fā)癥。
③一般用飲食調(diào)控和口服降糖藥治療。
5.MODY5特點(diǎn)為
①系HNF-1β基因突變，突變基因位于染色體12q，也是一種移碼基因突變(frame shift mutation)。在胰島表達(dá)和調(diào)控胰島的基因表達(dá)。1998年Horikawa等和Nishigori等在日本首先報(bào)道。
②發(fā)病年齡<35歲，發(fā)生頻率在英國(guó)為2.5%。
③臨床表現(xiàn)高血糖輕重程度不一，治療酌情施行。
④早期或先于糖尿病可發(fā)生腎臟改變。
6.MODY6特點(diǎn)為
由beta A2/NEORODI基因突變所致，該基因突變致使胰島素分泌損害，發(fā)病年齡為青年，發(fā)生頻率在英國(guó)為2%，糖尿病輕重不一，可發(fā)生糖尿病并發(fā)癥(腎病、視網(wǎng)膜病)。
總之，上述6種是迄今為止所報(bào)道的MODY遺傳變異型，但并不是所有調(diào)控胰島素基因的轉(zhuǎn)錄因子突變都能引起MODY，應(yīng)注意有人突變和MODY無(wú)關(guān)。臨床上，疑診MODY者可進(jìn)一步做基因鑒定來(lái)確定診斷及分辨與其相關(guān)的基因突變類型。
