年齡相關(guān)性白內(nèi)障疾病病因
一、發(fā)病原因：
1.不同類型的白內(nèi)障，其致病危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制亦不同。詳細(xì)的病因?qū)W研究可以區(qū)別不同危險(xiǎn)因素在白內(nèi)障形成過(guò)程中的作用，仍然是一個(gè)復(fù)雜而困難的課題。以某種危險(xiǎn)因素作為某種類型白內(nèi)障形成原因，建立不同類型白內(nèi)障動(dòng)物模型，對(duì)于總結(jié)眾多危險(xiǎn)因素在白內(nèi)障病因?qū)W中的作用是一種非常有價(jià)值的研究方法。雖然這種模型有一定的局限性，比如它往往忽略了白內(nèi)障形成過(guò)程中時(shí)間的影響和不同的危險(xiǎn)因素致白內(nèi)障的復(fù)雜性，但在揭示白內(nèi)障形成和發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的規(guī)律性的作用卻不容懷疑。
2.白內(nèi)障的發(fā)生是多種因素綜合作用的結(jié)果，比如放射和自由基損傷;營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、化學(xué)物質(zhì)缺乏和抗生素的使用;葡萄糖、半乳糖等代謝障礙;脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物損傷等。此外，其他因素如衰老、遺傳基因等因素也是一個(gè)重要方面。其中最具有普遍意義的環(huán)節(jié)便是氧化損傷。
二、發(fā)病機(jī)制：
1.抗氧化系統(tǒng)：
1）氧自由基損傷是老年性白內(nèi)障首位的危險(xiǎn)因素。許多實(shí)驗(yàn)都證明晶狀體的氧化損傷發(fā)生在晶狀體混濁之前。各種理化因素均可通過(guò)不同途徑導(dǎo)致晶狀體自由基產(chǎn)生，如自由基產(chǎn)生過(guò)多或清除障礙，均可導(dǎo)致自由基聚積。自由基最先損害的靶目標(biāo)是晶狀體上皮細(xì)胞，其次是晶狀體纖維。致使蛋白質(zhì)和脂質(zhì)過(guò)氧化，發(fā)生交聯(lián)、變性，并聚積成大分子。
2）晶狀體上皮細(xì)胞是抗氧化損傷的活性中心，通過(guò)兩個(gè)途徑發(fā)揮抗氧化作用。第一個(gè)途徑是以還原型谷胱甘肽(GSH)、維生素C和維生素E等抗氧化劑為代表的清除自由基機(jī)制。晶狀體的氧化損傷最早表現(xiàn)在GSH含量大幅度下降，氧化型谷胱甘肽(GSSG)增加，GSH/GSSG比值降低。維生素C作為自由基清除劑，可以很快與O-、OH-和O2反應(yīng)，生成維生素C自由基。維生素C自由基不活潑，但易于發(fā)生歧化反應(yīng)，生成一分子維生素C和一分子脫氫維生素C。維生素E是一族異構(gòu)體，其中α-煙酸維生素E活性最高，可直接與O-、OH-和O2作用，從而阻斷脂質(zhì)過(guò)氧化?？寡趸赶到y(tǒng)是晶狀體另一個(gè)抗氧化屏障，主要是谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSHpx-1)、過(guò)氧化氫酶(CAT)和超氧化物歧化酶(SOD)。老年性白內(nèi)障患者晶狀體和血清中SOD水平明顯低于老年非白內(nèi)障患者，而且兩者活力下降同步。CAT、GSHpx活力也明顯下降，脂質(zhì)過(guò)氧化物(LPO)、丙二醛(MDA)生成增加。
3）利用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)檢測(cè)谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(GSTμ)基因發(fā)現(xiàn)，老年性白內(nèi)障患者GSTμ基因缺失率達(dá)6.95%，明顯高于對(duì)照組。認(rèn)為老年性白內(nèi)障發(fā)病與GSTμ基因缺失密切相關(guān)，該基因缺失可能是個(gè)體易患白內(nèi)障的遺傳因素之一。
4）晶狀體內(nèi)含有多種可被光分解的色素成分，例如N-甲酰犬尿氨酸(NFK)、3-羥基-犬尿酸(3-OH-FK)β-卟啉、維生素B2、黃素腺嘌呤單核苷酸(FMN)、黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)等。這些成分均具有光敏劑性質(zhì)，反復(fù)吸收光量子呈激發(fā)態(tài)，能量可被轉(zhuǎn)移給鄰近的氧分子生成O-，而光敏劑又恢復(fù)到基態(tài)，以此往復(fù)。晶狀體內(nèi)自由基主要是O-、OH-、H2O2，其中以O(shè)H-損害最嚴(yán)重，但O-、OH-半壽期短，H2O2相對(duì)較穩(wěn)定，且可以從一處轉(zhuǎn)移到另一處，在超氧化物歧化酶(SOD)、過(guò)渡金屬(Fe2 、Cu2 )存在下發(fā)生歧化。
5）晶狀體內(nèi)富含色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)等成分，當(dāng)波長(zhǎng)300nm的紫外線被晶狀體吸收時(shí)，色氨酸被激活，生成N-甲酰犬尿氨酸及其他光化學(xué)產(chǎn)物，N-甲酰犬尿氨酸可經(jīng)過(guò)多個(gè)途徑產(chǎn)生活性氧自由基，同時(shí)產(chǎn)生的光敏劑使晶狀體產(chǎn)生非色氨酸的藍(lán)色熒光和色素，改變晶狀體顏色，這可能是構(gòu)成棕色或褐色核性白內(nèi)障的基礎(chǔ)。
6）晶狀體纖維內(nèi)晶狀體蛋白含量豐富，這些蛋白質(zhì)由富含巰基的氨基酸組成，容易被氧化而受損。氧化受損的纖維細(xì)胞，逐漸被擠壓到中心，蛋白質(zhì)光化學(xué)產(chǎn)物逐漸難積。光化學(xué)產(chǎn)物的堆積，進(jìn)一步加重了對(duì)近于UV譜段光的吸收，導(dǎo)致光化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生更多的氧自由基，蛋白質(zhì)損害最終導(dǎo)致色素沉積和透光性喪失。處于核心部的晶狀體纖維，是晶狀體內(nèi)最老化的纖維，蛋白質(zhì)合成能力幾乎喪失。經(jīng)過(guò)消旋作用、糖基化、羧基末端降解、脫氨和非共價(jià)鍵聚集等轉(zhuǎn)錄后修飾，蛋白質(zhì)構(gòu)象發(fā)生顯著改變。此外，處于核心部位的年老纖維內(nèi)晶狀體蛋白基因表達(dá)，和外層年輕部位纖維的表達(dá)量不同，晶狀體蛋白組成也會(huì)發(fā)生顯著改變。加之與衰老有關(guān)的保護(hù)晶狀體中活性代謝成分活力下降，因此，核心部位年老的晶狀體纖維最易受到氧化損傷，發(fā)生混濁。
2.白內(nèi)障中蛋白質(zhì)等成分改變：
1）晶狀體透光性和屈光度，與水溶性晶狀體結(jié)構(gòu)蛋白含量有關(guān)，大多數(shù)細(xì)胞骨架蛋白主要參與纖維細(xì)胞的伸長(zhǎng)及成熟過(guò)程，而與晶狀體透明性無(wú)關(guān)。隨著年齡增長(zhǎng)和溫度降低，α-晶狀體蛋白易于發(fā)生凝集，這種蛋白結(jié)構(gòu)上的改變可以導(dǎo)致光的散射，從而影響晶狀體的透明性。
2）隨年齡增長(zhǎng)，晶狀體中水溶性蛋白(WSP)含量降低，不溶性蛋白(WIP)含量升高，膜主要內(nèi)在多肽(main intrinsic polypeptide，MIP)減少。在WSP中α-晶狀體蛋白含量相對(duì)升高，β-、γ-晶狀體蛋白含量下降。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)β1、β2、β3晶狀體蛋白中，β1-晶狀體蛋白含量降低表現(xiàn)最為明顯。由于晶狀體蛋白含較多半胱氨酸(Cys)，受到H2O2損傷后易于形成高分子量(HM)蛋白，高分子量蛋白又轉(zhuǎn)變成不溶性尿素溶蛋白(USP)。對(duì)兒童和成人晶狀體中WSP電泳圖譜分析發(fā)現(xiàn)，在纖維細(xì)胞老化過(guò)程中部分細(xì)胞骨架蛋白，如肌動(dòng)蛋白、波形蛋白(vimentin)等發(fā)生降解，這些變化與纖維細(xì)胞內(nèi)蛋白水解酶被過(guò)度激活有關(guān)。
3）晶狀體中有豐富的游離氨基酸，其中包括天門冬氨基酸、蘇氨酸、絲氨酸、谷氨酸、丙氨酸、胱氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、異亮氨酸、亮氨酸和組氨酸等。它們的濃度均比房水中的濃度要高，其中谷氨酸及谷胱甘肽含量更高。谷胱甘肽是含有甘氨酸、胱氨酸和谷氨酸的三肽，在晶狀體內(nèi)合成活躍，以保持晶狀體囊膜的穩(wěn)定性。當(dāng)老年性白內(nèi)障發(fā)生時(shí)，晶狀體中游離氨基酸含量隨白內(nèi)障發(fā)展而逐漸降低，尤以谷氨酸降低為顯著，進(jìn)一步影響谷胱甘肽的合成。當(dāng)?shù)鞍着浠被嵝罘e到一定程度，使細(xì)胞膜孔開大或細(xì)胞膜破裂，致氨基酸及可溶性成分通過(guò)晶狀體囊膜漏出。蛋白丟失和水分的蓄積，使晶狀體纖維發(fā)生水腫、變性，晶狀體透明度下降，最終導(dǎo)致白內(nèi)障形成。
4）白內(nèi)障形成過(guò)程的早期，晶狀體纖維將經(jīng)歷水腫等一系列形態(tài)學(xué)變化，但并非代表晶狀體蛋白變性，這種病理過(guò)程是可逆的。此時(shí)如應(yīng)用抗氧化藥物，有可以逆轉(zhuǎn)晶狀體水腫狀況，從而發(fā)揮治療白內(nèi)障作用。如果病情得不到控制，一旦晶狀體蛋白發(fā)生交聯(lián)、變性，則病變將變?yōu)椴豢赡?，此時(shí)再應(yīng)用抗氧化藥物則難以達(dá)到治療效果。
5)老年性白內(nèi)障中脂質(zhì)的改變也可能與氧化損傷有關(guān)。氧自由基導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化物如共軛雙烯、三烯、MDA生成。MDA可通過(guò)與氨基化合物交聯(lián)作用生成脂溶性、水溶性2類熒光物質(zhì)，測(cè)定血清和晶狀體中水溶性熒光物質(zhì)(WSFS)可以代表脂質(zhì)過(guò)氧化水平。老年性白內(nèi)障患者晶狀體中WSFS含量隨年齡增長(zhǎng)而增加。同時(shí)脂質(zhì)膜上Na -K 泵功能受損，晶狀體泵平衡破壞，水、鈉潴留，上皮細(xì)胞腫脹，最終導(dǎo)致白內(nèi)障的發(fā)生。
6)實(shí)驗(yàn)結(jié)果還證實(shí)老年性白內(nèi)障中鈣-鈣調(diào)蛋白(Ca-CaM)異常。正常情況下，晶狀體內(nèi)鈣含量比前房液低100～10000倍。晶狀體上皮細(xì)胞內(nèi)Ca2 ATP酶和Na -K -ATP酶同樣是含巰基的酶，對(duì)氧化損傷非常敏感，白內(nèi)障晶狀體中Ca2 、CaM活性亢進(jìn)。環(huán)磷酸腺苷(cAMP)性磷脂酶(PDE)為Ca2 、CaM依賴性，環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)性PDE為Ca2 依賴性，Ca2 -CaM對(duì)cAMP、cGMP進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)，兩系統(tǒng)相互影響，相互協(xié)調(diào)。在老年性白內(nèi)障中cAMP含量普遍下降，cGMP普遍升高，cAMP/cGMP比值下降。已知羥自由基具有激活鳥苷酸環(huán)化酶的作用，cGMP含量上升與氧自由基過(guò)剩有關(guān)。cAMP含量下降則與氧自由基攻擊膜上的腺苷酸環(huán)化酶(AC)有關(guān)，AC酶活性下降導(dǎo)致cAMP合成減少，Ca2 -ATP酶上有CaM和cAMP調(diào)節(jié)區(qū)兩部分，cAMP下降Ca2 -ATP酶調(diào)節(jié)失控，Ca2 升高，高鈣激活晶狀體細(xì)胞Calpain Ⅰ、Ⅱ引起晶狀體蛋白異常水解。Ca2 可以使α-晶狀體蛋白兩條完整的多肽鏈或它的亞單位之間發(fā)生交聯(lián);β-晶狀體蛋白也可由于谷氨酰胺酶被Ca2 激活，通過(guò)二硫鍵交聯(lián)?？傊?，晶狀體Ca 2 升高是許多因素作用的結(jié)果，也是多種病因?qū)е掳變?nèi)障發(fā)生、發(fā)展的啟動(dòng)因子，已有人使用鈣通道阻斷劑Verapamil(維拉帕米)預(yù)防白內(nèi)障的發(fā)生。
7)老年性白內(nèi)障晶狀體中Cu2 、Zn2 含量降低，這與含Cu2 、Zn2 的SOD活力下降有關(guān)，可能是老年性白內(nèi)障機(jī)體抗氧化能力下降引發(fā)的白內(nèi)障原因之一。研究表明，硒(Se)與白內(nèi)障關(guān)系最密切，血清Se過(guò)高或過(guò)低與白內(nèi)障發(fā)生均有關(guān)。后囊膜下皮質(zhì)混濁型、核型老年性白內(nèi)障血清硒含量增高，而皮質(zhì)型老年性白內(nèi)障血清Se含量下降。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)缺硒大鼠體內(nèi)的谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSHpx)活力下降，晶狀體內(nèi)GSHpx活力與紅細(xì)胞硒水平呈正相關(guān)，而晶狀體自由基含量與紅細(xì)胞硒水平呈負(fù)相關(guān)，缺硒大鼠自由基水平明顯高于對(duì)照組。
3.年齡相關(guān)性白內(nèi)障的危險(xiǎn)因素
1)晶狀體混濁與長(zhǎng)期暴露于紫外線，尤其是長(zhǎng)波紫外線有關(guān)。295nm以上波長(zhǎng)的紫外光容易穿透角膜被晶狀體有效吸收。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，短期大劑量或長(zhǎng)期紫外線輻射，可以引起晶狀體透明度的變化已得到證明。流行病學(xué)研究提示，長(zhǎng)期暴露于太陽(yáng)光下可明顯增加人類患白內(nèi)障的危險(xiǎn)性。這些研究可分為兩種類型，一種是基于生態(tài)學(xué)特點(diǎn)的人群患病率研究，另一種則是探討個(gè)體照射劑量與發(fā)病關(guān)系或病例對(duì)照研究。盡管這些研究受各種實(shí)驗(yàn)條件限制和影響，但實(shí)驗(yàn)結(jié)果仍有普遍意義。嚴(yán)格控制紫外線照射累積劑量的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，發(fā)生皮質(zhì)性和后囊膜下混濁的危險(xiǎn)性同累積劑量呈正相關(guān)。也有人提出臭氧層空洞導(dǎo)致了紫外線輻射增加，因而白內(nèi)障發(fā)病可能會(huì)增多，但這一推測(cè)尚缺乏足夠的證據(jù)。
2)糖尿病研究結(jié)果顯示，糖尿病人群白內(nèi)障發(fā)病率較正常人群明顯為高。隨著血糖水平的增高，白內(nèi)障的發(fā)病率也有增高趨勢(shì)。另外的研究報(bào)道顯示糖尿病患者發(fā)生老年性白內(nèi)障明顯提前。對(duì)患有糖尿病和半乳糖血癥的白內(nèi)障晶狀體的生化研究顯示晶狀體內(nèi)電解質(zhì)、谷胱甘肽、葡萄糖或半乳糖含量均不正常。葡萄糖或半乳糖在醛糖還原酶的作用下可生成糖醇，使晶狀體呈高滲狀態(tài)，從而導(dǎo)致晶狀體纖維的腫脹，液泡形成，最終導(dǎo)致混濁。對(duì)年輕的糖尿病患者，最重要的因素是糖尿病的持續(xù)時(shí)間;對(duì)成年人的糖尿病患者來(lái)說(shuō)，最重要的因素則是調(diào)查時(shí)的年齡。不同流行病學(xué)研究結(jié)果的高度一致性提示我們應(yīng)對(duì)糖尿病患者的晶狀體進(jìn)行定期檢查。
3)經(jīng)常發(fā)生腹瀉可能與白內(nèi)障的發(fā)生有關(guān)，其中4個(gè)中間環(huán)節(jié)可以解釋腹瀉在白內(nèi)障發(fā)生中的作用：即對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收不良而導(dǎo)致的營(yíng)養(yǎng)缺乏;使用碳酸氫鹽而致的相對(duì)堿中毒;脫水導(dǎo)致的晶狀體和房水間的滲透壓失調(diào);尿素和氰酸銨含量增加，導(dǎo)致晶狀體蛋白發(fā)生變性等。然而多數(shù)研究卻沒有發(fā)現(xiàn)兩者間有必然聯(lián)系，因而從公共衛(wèi)生方面的重要性和生物學(xué)角度出發(fā)，腹瀉與發(fā)生白內(nèi)障之間的關(guān)系還需進(jìn)一步的深入研究。
4)當(dāng)晶狀體內(nèi)的酶系統(tǒng)、蛋白質(zhì)和生物膜抵抗氧化侵襲的能力不足時(shí)，可以引起白內(nèi)障。諸如光、熱、電磁、微波輻射等損傷，可使活性氧如過(guò)氧化氫、超氧化物陰離子、單態(tài)氧和羥自由基參與氧化反應(yīng)，造成晶狀體損傷。因而晶狀體中含有足夠的抗氧化物質(zhì)，如過(guò)氧歧化酶、過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和維生素如胡蘿卜素、維生素B2、維生素C和E等，則可增強(qiáng)對(duì)這些損傷的抵抗作用。
5)藥物：
?、匍L(zhǎng)期全身或局部應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素，可產(chǎn)生后囊膜下混濁，其形態(tài)與輻射性白內(nèi)障相似。白內(nèi)障的發(fā)生與用藥劑量和持續(xù)時(shí)間有關(guān)，用藥劑量越大，時(shí)間越長(zhǎng)，白內(nèi)障發(fā)生率就越高。大劑量服用潑尼松1～4年，白內(nèi)障發(fā)生率可高達(dá)78%;一些早期的研究報(bào)道證實(shí)了在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、天皰瘡、腎病、狼瘡以及腎移植后大量應(yīng)用免疫抑制劑的患者中，糖皮質(zhì)激素有致白內(nèi)障的作用。有研究報(bào)道提示長(zhǎng)期(1年以上)大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(15mg/d潑尼松)可使后囊下白內(nèi)障的發(fā)生率增加。其他關(guān)于老年性白內(nèi)障流行病學(xué)的研究也證實(shí)了糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致后囊下白內(nèi)障的發(fā)生。
?、诎變?nèi)障患者的血漿色氨酸含量和晶狀體中醛糖還原酶活性增高。而阿司匹林或其活性成分(水楊酸鹽)可抑制醛糖還原酶，并可降低血漿色氨酸含量。因此推測(cè)阿司匹林可能有防治白內(nèi)障作用。水楊酸鹽與色氨酸競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白中共同的結(jié)合位點(diǎn)，從而使結(jié)合態(tài)和總色氨酸水平下降。盡管少數(shù)研究報(bào)道顯示阿司匹林或其類似成分對(duì)白內(nèi)障有一定防治作用，但大多數(shù)臨床研究證據(jù)尚不充分。
?、蹌e 嘌呤醇是一種抗高尿酸制劑，廣泛用于治療痛風(fēng)。有些零星的報(bào)道提示長(zhǎng)期口服別 嘌呤醇可能與后囊膜下白內(nèi)障形成有關(guān)。
?、芊脏玎嚎膳c黑色素結(jié)合，形成一種光敏物質(zhì)引起色素沉著。20世紀(jì)60年代即有文章報(bào)道大量使用吩噻嗪尤其是氯丙嗪的患者可出現(xiàn)眼球色素沉著和晶狀體混濁。晶狀體混濁可能非藥物直接作用，而是由于色素沉著增加光輻射吸收作用的結(jié)果。
6)廣泛的社會(huì)及流行病學(xué)調(diào)查還發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障的發(fā)生與受教育程度、吸煙及飲酒史、血壓，甚至性別有關(guān)。盡管受教育程度低同白內(nèi)障發(fā)生之間無(wú)明顯的生物學(xué)聯(lián)系，但一致顯示出它與各類型老年性白內(nèi)障發(fā)病相關(guān)，當(dāng)然不排除群體社會(huì)地位、經(jīng)濟(jì)條件和職業(yè)差異所造成的影響。有關(guān)性別與白內(nèi)障之間關(guān)系的研究結(jié)果顯示女性發(fā)生白內(nèi)障的危險(xiǎn)因素略大于男性;而女性在絕經(jīng)期后經(jīng)常服用雌激素能降低發(fā)生核性白內(nèi)障的危險(xiǎn)性。多數(shù)研究結(jié)果表明，吸煙可以增加發(fā)生白內(nèi)障的危險(xiǎn)性。導(dǎo)致發(fā)生白內(nèi)障的機(jī)制可能與煙霧中含有能損害抗氧化劑結(jié)構(gòu)，或直接損害晶狀體蛋白結(jié)構(gòu)的物質(zhì)有關(guān)。長(zhǎng)期大量飲酒致白內(nèi)障已有文獻(xiàn)報(bào)道。飲酒導(dǎo)致白內(nèi)障的機(jī)制尚不清楚，可能與乙醇在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為乙醛而損傷晶狀體蛋白有關(guān)。老年性白內(nèi)障發(fā)生還與高血壓有關(guān)。收縮壓為160mmHg者發(fā)生后囊膜下混濁的危險(xiǎn)比收縮壓為120mmHg者高2倍。白內(nèi)障發(fā)生是否與血壓直接相關(guān)尚無(wú)確切證據(jù)。有人認(rèn)為白內(nèi)障發(fā)生與高血壓無(wú)關(guān)，可能與長(zhǎng)期服用抗高血壓藥物如噻嗪類利尿藥有關(guān)，也可能與伴隨的其他因素如糖尿病有關(guān)。
