一、發(fā)病原因
假膜性腸炎是由兩種菌群產(chǎn)生毒素致病。
1.難辨梭狀芽孢桿菌(clostridium difficile)
是與抗生素相關(guān)的假膜性腸炎的重要發(fā)病原因，1935年由Hall等首先從嬰兒的糞便中分離出來(lái)的細(xì)長(zhǎng)的嚴(yán)格厭氧的革蘭陽(yáng)性桿菌。這種細(xì)菌是體內(nèi)常駐細(xì)菌存在于正常人的腸道中。在未接受抗生素治療的患者中，難辨性梭狀芽孢桿菌數(shù)量?jī)H占厭氧菌的2%～3%，細(xì)菌產(chǎn)生的毒素少，甚至不產(chǎn)生對(duì)人體致病的毒素。人群中難辨梭狀芽孢桿菌的檢出率為5%～13%，正常情況下這些細(xì)菌互相制約，不能大量繁殖，也不會(huì)導(dǎo)致發(fā)病。長(zhǎng)期使用大量抗生素，能抑制腸道內(nèi)各類細(xì)菌的生長(zhǎng)，不受抗生素影響的耐藥性難辨梭狀芽孢桿菌則迅速繁殖，大便中的難辨梭狀芽孢桿菌可高達(dá)厭氧菌的10%～20%，產(chǎn)生大量的外毒素，引起黏膜壞死、滲出性炎癥伴假膜形成，在所有假膜性腸炎的大便中都幾乎可找到這種外毒素。
難辨梭狀芽孢桿菌至少產(chǎn)生四種物質(zhì)，即毒素A(腸毒素)、毒素B(細(xì)胞毒素)、運(yùn)動(dòng)性影響因子和一種熱敏感毒素。其中毒素A和B已經(jīng)得到純化。
毒素A的分子量為50萬(wàn)，毒素B的分子量為36萬(wàn)。它們均由糖蛋白組成，對(duì)酸、堿敏感，耐醚不耐熱，在50℃下30min兩種毒素絕大部分被破壞。對(duì)胰酶、胰凝乳蛋白酶和細(xì)胞蛋白酶敏感，不被核糖核酸酶及脫氧核糖核酸酶分解。在pH 4或pH 10條件下，毒素B的毒性消失而毒素A的毒力不受影響。
毒素A可刺激黏膜上皮細(xì)胞增加水和電解質(zhì)的分泌，使水分和電解質(zhì)大量丟失。毒素B可造成局部變態(tài)反應(yīng)使腸黏膜變性壞死，纖維素、黏蛋白滲出形成假膜，如將這種毒素經(jīng)口注入動(dòng)物體內(nèi)可引起腸炎、致死。毒素A在低濃度時(shí)可以刺激腸黏膜上皮細(xì)胞活化鳥苷環(huán)化酶，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)G-磷酸鳥嘌呤核苷增加。毒素A和毒素B的作用是協(xié)同的，先是毒素A引起腸道組織病變，其后毒素B再作用于這些受損的組織細(xì)胞。兩種毒素均有抗原性，能與相應(yīng)抗體作用，毒素A的抗血清不能中和毒素B，而毒素B的抗血清除可中和毒素B外還可以中和部分毒素A。另外，毒素B可被索氏梭菌抗毒素中和。
第三種毒素運(yùn)動(dòng)性影響因子存在于難辨梭狀芽孢桿菌培養(yǎng)液的過(guò)濾除菌上清液中，它可改變兔回腸袢肌電活動(dòng)。第四種毒素為低分子量的蛋白質(zhì)，對(duì)熱敏感，非常不穩(wěn)定，其作用和霍亂弧菌、大腸埃希菌的腸毒素相同，可引起兔回腸液分泌增加，但不引起組織損傷。
2.凝固酶陽(yáng)性的溶血性耐藥金黃色葡萄球菌
當(dāng)使用大量廣譜抗生素后(如土霉素、氯霉素、四環(huán)素、氨芐青霉素、先鋒霉素等)抑制了腸道內(nèi)包括大腸桿菌在內(nèi)的各種菌群，耐藥的金黃色葡萄球菌則大量繁殖產(chǎn)生外毒素，導(dǎo)致假膜性腸炎的發(fā)生。把這類病人的糞便涂片做革蘭染色可找到成堆的球菌，如將這種細(xì)菌產(chǎn)生的毒素給動(dòng)物注射也可以發(fā)生假膜性腸炎。有人報(bào)道，在一組入院患者的大便中檢出金黃色葡萄球菌的占17%，入院經(jīng)抗生素治療1周后大便中金黃色葡萄球菌的檢出率達(dá)38%～40%。
也有人認(rèn)為，在假膜性腸炎中，金黃色葡萄球菌只是一種伴隨菌并不是真正的致病因素。有的人對(duì)假膜性腸炎尸檢材料進(jìn)行組織培養(yǎng)或大便培養(yǎng)，均未發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌。也有人報(bào)道，抗生素相關(guān)假膜性腸炎患者的大便中有金黃色葡萄球菌及其毒素存在，而未見前述的難辨梭狀芽孢桿菌和毒素。由此可見，目前雖已證實(shí)難辨梭狀芽孢桿菌是抗生素相關(guān)假膜性腸炎重要發(fā)病原因，但并非所有的假膜性腸炎都是由難辨梭狀芽孢桿菌所致。
正常情況下胃腸道是一個(gè)平衡的生態(tài)系統(tǒng)，腸道內(nèi)存在著大量的細(xì)菌，這些細(xì)菌菌種和數(shù)量基本上是恒定的。這些細(xì)菌有助于細(xì)菌本身和它所引起人體產(chǎn)生的抗體來(lái)抵抗感染。一旦某些因素使這個(gè)系統(tǒng)失去生態(tài)平衡，就會(huì)致病。抗生素最易產(chǎn)生菌群的比例失調(diào)，因此是假膜性腸炎發(fā)病的重要原因之一。最常引起假膜性腸炎的抗生素依次是氨芐青霉素、氯林可霉素和頭孢菌素類。不常引起的是青霉素、紅霉素和復(fù)方新諾明。偶可引起的是氯霉素、四環(huán)素、甲硝唑和氨基糖苷類藥物。癌癥和手術(shù)是重要的易感因素。
二、發(fā)病機(jī)制
1.發(fā)病機(jī)制
腸道內(nèi)的細(xì)菌來(lái)自口腔，從外界進(jìn)入消化道的細(xì)菌經(jīng)過(guò)胃時(shí)大部分被胃酸殺死，僅有很少數(shù)未被殺滅的細(xì)菌進(jìn)入十二指腸以及回腸的上段，十二指腸和空腸幸存的細(xì)菌主要是革蘭陽(yáng)性鏈球菌、乳酸桿菌、微粒球菌屬和酵母菌，總數(shù)少于105/ml。在回腸的中下段細(xì)菌數(shù)開始增加，含量估計(jì)為105～106/ml，在回腸末段以需氧性埃希桿菌屬為主。腸內(nèi)容物進(jìn)入到大腸以后，細(xì)菌在缺氧環(huán)境中呈中性或弱堿性、內(nèi)容物移動(dòng)又緩慢的條件下大量繁殖，其中主要的是厭氧性機(jī)會(huì)菌叢。厭氧菌的數(shù)目在每毫升結(jié)腸內(nèi)容物中可多達(dá)1011個(gè)左右。正常人腸道中主要為專性厭氧菌，兼性需氧菌僅占1%。
消化道內(nèi)的正常菌群按細(xì)菌定植有規(guī)律地分布，邊繁殖邊排泄出體外，終生不變。我國(guó)對(duì)健康人糞便菌群研究的結(jié)果與國(guó)外報(bào)道的菌值和順序相近，提示腸菌群以厭氧菌為主。9種常見菌的均數(shù)順序?yàn)椋侯悧U菌、雙歧桿菌、真桿菌、腸桿菌、乳酸桿菌、腸球菌、梭菌、葡萄球菌、酵母菌。正常人體腸道內(nèi)細(xì)菌的分裂周期為6～48h。除胃酸在維持空腸內(nèi)菌數(shù)起重要作用外，胃和空腸黏膜也有內(nèi)在的與pH無(wú)關(guān)的抑制特性。在胃酸缺乏或作部分胃切除患者的胃和小腸中，可發(fā)現(xiàn)需氧和厭氧細(xì)菌數(shù)明顯增加，近段小腸出現(xiàn)大腸桿菌和厭氧性革蘭陰性桿菌，并且鏈球菌、乳酸桿菌和真菌數(shù)目也增加。
正常菌群促進(jìn)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收，參與機(jī)體內(nèi)膽固醇、類固醇、脂肪、蛋白質(zhì)、類脂、氨基酸以及某些藥物的吸收和代謝。
腸道菌群通過(guò)以下機(jī)制起到非特異性免疫作用：①H2O2作用;②細(xì)菌毒素作用;③占位性保護(hù)作用;④有機(jī)酸的作用;⑤爭(zhēng)奪營(yíng)養(yǎng)作用。正常菌群還可產(chǎn)生多種抗原物質(zhì)刺激機(jī)體發(fā)生免疫應(yīng)答，使免疫系統(tǒng)保持活躍狀態(tài)防御多種感染。腸道的菌群紊亂，如細(xì)菌量減少將造成淋巴組織發(fā)育不良、淋巴細(xì)胞增殖能力下降、白細(xì)胞減少、丙種球蛋白含量降低等，淋巴因子的分泌能力減弱也將影響細(xì)胞免疫反應(yīng)、遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的建立。大腸桿菌主要的生理作用之一是其免疫原性，大腸桿菌可和其他正常菌群一樣產(chǎn)生微量的毒素，作為一種免疫原引起對(duì)毒素的免疫作用。
腸道內(nèi)菌群組成受到宿主的腸蠕動(dòng)、消化道pH、腸內(nèi)分泌的酶、黏液、抗體分泌和功能等生理因素的影響、隨腸內(nèi)細(xì)菌的相互作用、食物、藥物、氣候、年齡變化而改變。
正常腸蠕動(dòng)是防止細(xì)菌在小腸過(guò)度生長(zhǎng)的主要防御機(jī)制。小腸靠強(qiáng)有力的蠕動(dòng)作用使腸腔內(nèi)細(xì)菌遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于結(jié)腸，當(dāng)腸蠕動(dòng)減低時(shí)，小腸細(xì)菌將密集生長(zhǎng)。胃酸殺滅上段小腸細(xì)菌使該部位的菌群稀少，胃酸一旦減低，進(jìn)入胃與小腸中的需氧和厭氧菌數(shù)量就會(huì)明顯增加，在近段小腸出現(xiàn)大腸桿菌和厭氧性革蘭陽(yáng)性細(xì)菌，同時(shí)真菌和鏈球菌的數(shù)量也相應(yīng)增加。
在正常情況下，人體腸道內(nèi)的細(xì)菌相互依賴、相互制約形成一種細(xì)菌和人體之間自然的生態(tài)平衡。腸道內(nèi)存在的細(xì)菌在菌種和數(shù)量上基本上是平衡的，大腸中每克內(nèi)容物中含有細(xì)菌數(shù)為1010～1011，小腸內(nèi)也含有108。在正常的生態(tài)平衡狀態(tài)下，這些細(xì)菌藉助于細(xì)菌本身和細(xì)菌引起人體產(chǎn)生的抗體來(lái)抵抗致病菌的侵襲。細(xì)菌對(duì)人不構(gòu)成危害而且還可合成某些維生素。大量應(yīng)用抗生素，特別是經(jīng)口服用以致于改變了腸道細(xì)菌之間平衡關(guān)系，將出現(xiàn)腸道細(xì)菌的菌群失調(diào)。非致病的腸道內(nèi)細(xì)菌，如大腸桿菌等因?qū)股孛舾卸淮罅繗?，抗藥性相?duì)較強(qiáng)的細(xì)菌，如金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、某些莢膜芽孢桿菌及真菌等迅速生長(zhǎng)繁殖，分泌外毒素引起腸道病變。病人機(jī)體的免疫能力和抗病功能下降或某些疾病導(dǎo)致腸道缺血、淤血等均可導(dǎo)致腸道內(nèi)菌群失調(diào)發(fā)生假膜性腸炎。
發(fā)生假膜性腸炎必須具備腸道菌群紊亂、內(nèi)源性或外源性的頑固性難辨性梭狀芽孢桿菌或金黃色葡萄球菌存在及上述細(xì)菌產(chǎn)生毒素和易感的機(jī)體等。
在嬰幼兒難辨梭狀芽孢桿菌是腸道正常菌群之一，由于新生兒和嬰兒腸黏膜上的毒素受體可能尚未成熟，所以不至于造成疾病。未滿1個(gè)月嬰兒的腸道內(nèi)難辨梭狀芽孢桿菌可占細(xì)菌總量的50%以上，有30%～90%的1歲以內(nèi)的嬰幼兒腸道中攜帶此菌，以后隨著年齡的增長(zhǎng)逐漸減少，至成年時(shí)期約占腸道細(xì)菌的3%。
病人使用抗生素后，腸道菌群受到殺傷或抑制，導(dǎo)致正常菌群發(fā)生紊亂，盡管難辨梭狀芽孢桿菌也被大量消滅，但在具有拮抗作用的細(xì)菌減少的情況下仍易大量繁殖。如果患者在接受抗生素治療前不是帶菌者，在接受抗生素后腸道內(nèi)的需氧菌和厭氧菌被清除，腸道定植阻力下降，致使原來(lái)由這些菌占據(jù)的腸黏膜細(xì)胞上的細(xì)菌受體最終被來(lái)自外界的難辨梭狀芽孢桿菌附著定居。
除了抗生素的應(yīng)用之外，未使用抗生素治療的其他疾病，如胃部分切除術(shù)或迷走神經(jīng)切除加幽門成形術(shù)、胃大部切除術(shù)胃空腸吻合術(shù)后、十二指腸或空腸憩室、手術(shù)性盲袢(端側(cè)吻合)、腸梗阻(狹窄、粘連、炎癥、癌)腸短路和曠置影響，低胃酸和伴有運(yùn)動(dòng)功能紊亂。腸內(nèi)瘺、回盲部切除等以上原因均可造成胃腸運(yùn)動(dòng)功能變化，加之腸道內(nèi)環(huán)境的改變，如回盲部切除失去回盲瓣在調(diào)節(jié)腸內(nèi)菌群正常分布中起到的重要作用，不能阻止結(jié)腸內(nèi)菌叢逆流入小腸，減弱了腸道對(duì)菌群過(guò)度增殖的抗菌防御能力等。其他如白血病、惡性腫瘤或接受放療、化療、激素治療以及感染、慢性消耗性疾病等也能改變腸道正常菌群生態(tài)平衡，糞便中也可能分離到難辨梭狀芽孢桿菌產(chǎn)毒菌株，發(fā)生假膜性腸炎。
2.病理
組織學(xué)研究表明，典型的假膜性腸炎有組織學(xué)上特殊的層狀病理改變，沒(méi)有血管炎的表現(xiàn)。病變?cè)缙冢≡钆c病灶之間存在正常黏膜。進(jìn)展期黏膜完全壞死而僅有少量腺體存活，上面覆蓋一層厚的炎性細(xì)胞碎片、黏蛋白和纖維素。水腫和炎癥繼續(xù)發(fā)展，擴(kuò)展到黏膜下層甚至超過(guò)黏膜下層則不易與其他腸道炎癥相區(qū)別。
約60%的病變發(fā)生在小腸，15%發(fā)生在大腸，25%大小腸都有。病理變化主要局限于黏膜和黏膜下層。受累腸段可呈階段性分布的黏膜壞死、偽膜形成。黏膜病變表現(xiàn)為充血水腫，局限性的壞死病灶可以相互融合。
(1)大體形態(tài)：
肉眼可見假膜性腸炎的腸腔擴(kuò)張、積聚有大量稠厚黏液，黏膜被覆有從數(shù)毫米到數(shù)厘米散在的斑點(diǎn)狀或斑片狀的黃白色、黃色、棕色或黃綠色假膜，嚴(yán)重者融合成片使整個(gè)腸段完全被假膜所覆蓋。假膜由纖維素、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、黏蛋白、細(xì)菌及壞死細(xì)胞凝固而成。假膜質(zhì)地松軟而脆，容易與黏膜分離，漂浮在腸液中并隨大便排出體外。假膜脫落后裸露出黏膜下層形成潰瘍，漿膜充血、水腫、增厚，甚至壞死、穿孔。
(2)組織形態(tài)：
顯微鏡下，病變部位的黏膜充血，黏液腺管擴(kuò)張內(nèi)含多量稠厚的黏液，黏液排出后參與假膜的組成，病變重時(shí)絨毛和黏膜頂部有不同程度的壞死或消失。固有層中有中性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，腺體斷裂壞死。黏膜下層毛細(xì)血管擴(kuò)張、充血及血栓形成，血管壁壞死可導(dǎo)致黏膜缺血壞死。病變一般僅限于黏膜層，但也可以向黏膜下層擴(kuò)展累及全層，甚至導(dǎo)致大片壞死。一般可按病變程度分成輕度、重度、嚴(yán)重3型：
?、佥p度病變：
最初的損害是在黏膜的固有層中出現(xiàn)急性炎性細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維素滲出，形成灶性壞死。在壞死的病灶中的纖維蛋白原和多形核細(xì)胞聚集形成特殊的頂極損害。
②重度病變：
未侵犯到黏膜下層，黏膜腺體被破壞，假膜形成。含有黏蛋白的急性炎性細(xì)胞的破壞和腺體被典型的假膜所覆蓋，固有層中性多形核細(xì)胞浸潤(rùn)，伴有典型火山口樣隆起壞死病變。
③嚴(yán)重病變：
黏膜完全破壞，固有層深層受到侵犯，黏膜固有層被一層厚而相互融合的假膜覆蓋。
