子宮內(nèi)膜癌疾病病因
(一)發(fā)病原因
子宮內(nèi)膜癌的病因不十分清楚。多數(shù)作者認(rèn)為內(nèi)膜癌有兩種類型，可能有兩種發(fā)病機(jī)制。一類較年輕些，在無(wú)孕酮拮抗的雌激素長(zhǎng)期作用下，子宮內(nèi)膜發(fā)生增生性改變，最后導(dǎo)致癌變，但腫瘤分化較好;另一類發(fā)病機(jī)制不清楚，可能與基因變異有關(guān)，多見(jiàn)于絕經(jīng)后老年人，體型瘦，雌激素水平不高。在癌灶周圍可以是萎縮的子宮內(nèi)膜，腫瘤惡性度高，分化差，預(yù)后不良。
前一類占子宮內(nèi)膜癌的大多數(shù)，長(zhǎng)期的無(wú)孕酮拮抗的雌激素刺激可能是主要發(fā)病因素。許多年前，人們就知道，給實(shí)驗(yàn)動(dòng)物雌激素，觀察到子宮內(nèi)膜細(xì)胞有絲分裂增多，可引起子宮內(nèi)膜由增生過(guò)長(zhǎng)到內(nèi)膜癌的演變，而給予孕激素則可減少內(nèi)膜細(xì)胞的有絲分裂。長(zhǎng)期持續(xù)的雌激素刺激 子宮內(nèi)膜在雌激素的長(zhǎng)期持續(xù)刺激、又無(wú)孕激素拮抗，可發(fā)生子宮內(nèi)膜增生癥，也可癌變。體制因素 內(nèi)膜癌易發(fā)生在肥胖，高血壓，糖尿病，不孕或不育及絕經(jīng)的婦女。遺傳因素 約20%內(nèi)膜癌患者有家族史。目前，對(duì)子宮內(nèi)膜癌的病因仍不十分清楚，根據(jù)臨床資料與流行病學(xué)研究結(jié)果，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生機(jī)制可分為兩類：雌激素依賴型和非雌激素依賴型。
子宮內(nèi)膜癌多見(jiàn)于以下高危因素：
1.無(wú)排卵
如伴有無(wú)排卵型或黃體功能不良的功能性子宮出血者，長(zhǎng)期月經(jīng)紊亂，使子宮內(nèi)膜持續(xù)受雌激素刺激，無(wú)孕酮對(duì)抗或孕酮不足，子宮內(nèi)膜缺少周期性改變，而長(zhǎng)期處于增生狀態(tài)。
2.不育 不育，
尤其是卵巢不排卵引起的不育，患內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性明顯升高。在子宮內(nèi)膜癌患者中，約15%～20%的患者有不育史。這些患者因不排卵或少排卵，導(dǎo)致孕酮缺乏或不足，使子宮內(nèi)膜受到雌激素持續(xù)性刺激。妊娠期間胎盤產(chǎn)生雌、孕激素，使子宮內(nèi)膜發(fā)生相應(yīng)的妊娠期改變;哺乳期，由于下丘腦和垂體的作用，使卵巢功能暫時(shí)處于抑制狀態(tài)，使子宮內(nèi)膜免于受雌激素刺激。而不孕者，尤其是因無(wú)排卵引起的不孕，使子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期處于增生狀態(tài)。
3.肥胖 肥胖，
尤其是絕經(jīng)后的肥胖，明顯地增加了子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性。絕經(jīng)后卵巢功能衰退，而腎上腺分泌的雄烯二酮可在脂肪組織內(nèi)經(jīng)芳香化酶作用轉(zhuǎn)化為雌酮，脂肪組織越多，轉(zhuǎn)化能力越強(qiáng)，血漿中雌酮水平也越高。雌酮是絕經(jīng)后婦女身體中主要的雌激素，子宮內(nèi)膜是雌激素的靶器官，子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期受到無(wú)孕激素拮抗的雌酮的影響，可導(dǎo)致內(nèi)膜由增生到癌變。某些基礎(chǔ)研究也指出，如增加了雄烯二酮到雌酮的轉(zhuǎn)換，也就增加了內(nèi)膜由增生到癌變的發(fā)生率。有人統(tǒng)計(jì)，按標(biāo)準(zhǔn)體重，超重9～23kg，患內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性增加了3倍，如超重>23kg，則危險(xiǎn)性增加10倍。
一般將肥胖-高血壓-糖尿病，稱為子宮內(nèi)膜癌三聯(lián)征。北京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科于1970～1991年共收治以手術(shù)為主要治療的子宮內(nèi)膜癌患者153例，其中20%伴肥胖，44.4%患高血壓，11.1%患糖尿病。其實(shí)，高血壓與糖尿病與子宮內(nèi)膜癌并無(wú)直接關(guān)系。肥胖、高血壓和糖尿病可能都是因?yàn)橄虑鹉X-垂體-腎上腺功能失調(diào)或代謝異常所造成的后果。同時(shí)，垂體促性腺功能也可能不正常，造成無(wú)排卵，無(wú)孕激素分泌，使子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期受到雌激素的持續(xù)刺激。有人認(rèn)為，絕經(jīng)前的肥胖，尤其從年輕時(shí)就肥胖者也是內(nèi)膜癌的高危因素，因?yàn)榉逝终叱０橛邢鄬?duì)的黃體期孕激素分泌不足，或同時(shí)伴有月經(jīng)不調(diào)甚至閉經(jīng)。
4.晚絕經(jīng)
據(jù)有關(guān)報(bào)道，絕經(jīng)年齡>52歲者子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性是45歲以前絕經(jīng)者的1.5～2.5倍。晚絕經(jīng)者后幾年并無(wú)排卵，只是延長(zhǎng)了雌激素作用時(shí)間。
初潮晚(初潮延遲)對(duì)子宮內(nèi)膜癌是個(gè)保護(hù)作用，尤其對(duì)絕經(jīng)前的婦女。初潮晚可使內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性減少50%。初潮延遲可以減少雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜持續(xù)性的刺激作用。
5.多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome)
在40歲以下的內(nèi)膜癌的患者中，大約19%～25%患有多囊卵巢綜合征。多囊卵巢綜合征的患者卵巢濾泡持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，但不能成熟而達(dá)到排卵，使子宮內(nèi)膜處于持續(xù)的雌激素刺激之下，缺乏孕酮的調(diào)節(jié)和周期性內(nèi)膜脫落，導(dǎo)致內(nèi)膜發(fā)生增生改變。多囊卵巢綜合征的患者體內(nèi)雄激素水平也增高，比一般人約增高3～4倍，而雄激素可轉(zhuǎn)化為雌酮，導(dǎo)致內(nèi)膜增生或增殖癥，進(jìn)而可發(fā)生不典型增生甚至子宮內(nèi)膜癌。患多囊卵巢綜合征的女孩，以后發(fā)生內(nèi)膜癌的可能性是正常月經(jīng)同齡女孩的4倍。
6.卵巢腫瘤
產(chǎn)生雌激素的卵巢腫瘤，如顆粒細(xì)胞瘤和卵泡膜細(xì)胞瘤。約25%的純泡膜細(xì)胞瘤并發(fā)子宮內(nèi)膜癌。
7.外源性雌激素
許多研究指出了應(yīng)用雌激素替代治療和子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系。應(yīng)用雌激素替代治療者患內(nèi)膜癌的機(jī)會(huì)是不用替代治療的3～4倍，危險(xiǎn)性大小與雌激素劑量，特別是用藥時(shí)間有關(guān)。用較高劑量雌激素大于10年者，患內(nèi)膜癌的機(jī)會(huì)較不用者提高了10倍。在無(wú)孕酮拮抗或孕酮量不足時(shí)，雌激素長(zhǎng)期替代治療會(huì)導(dǎo)致內(nèi)膜增生，甚至癌變。在長(zhǎng)期應(yīng)用雌激素替代治療的性腺功能不全或Turner綜合征的年輕患者就有內(nèi)膜癌的報(bào)道。近年來(lái)，在應(yīng)用雌激素替代治療時(shí)，每個(gè)周期均加用至少10天孕激素，則又中和了雌激素長(zhǎng)期應(yīng)用的致癌作用，使其安全性明顯增加。因此，雌激素加孕激素的(結(jié)合雌激素)的替代治療，如果孕激素的保護(hù)作用足夠的話，即使長(zhǎng)期應(yīng)用也是安全的。但也有人持反對(duì)意見(jiàn)，認(rèn)為即使是結(jié)合雌激素，如長(zhǎng)期應(yīng)用，對(duì)子宮內(nèi)膜仍有不良影響。并建議對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用替代治療者，應(yīng)密切追蹤子宮內(nèi)膜的情況，必要時(shí)行內(nèi)膜活檢。
近年來(lái)，作為乳腺癌的輔助治療他莫昔芬的應(yīng)用已日漸增多。在FoRNAnder等的一篇報(bào)道里，對(duì)1800名患乳腺癌的瑞典婦女進(jìn)行了調(diào)查，用他莫昔芬長(zhǎng)達(dá)2年以上者，與無(wú)輔助治療或只用化療者相比，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率前者是后者的2倍。而應(yīng)用他莫昔芬長(zhǎng)達(dá)5年者，內(nèi)膜癌的發(fā)生率是不用者的5倍。
由于他莫昔芬的微弱雌激素樣作用，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也觀察到了對(duì)小鼠刺激子宮內(nèi)膜增生的作用。
8.子宮內(nèi)膜不典型增生
Kurman等回顧性分析了170例子宮內(nèi)膜增生患者的刮宮標(biāo)本，平均隨訪13.4年，其結(jié)果是：1%單純?cè)錾l(fā)展為癌，3%復(fù)合增生發(fā)展為癌，8%非典型單純?cè)錾l(fā)展為癌，29%非典型復(fù)合增生發(fā)展為癌，有非典型增生者，如手術(shù)切下子宮，有25%同時(shí)伴有分化較好的內(nèi)膜癌。因此，不典型增生具有癌變傾向，屬于癌前病變。
9.其他因素
家族史，有卵巢癌、腸癌或乳腺癌家族史者，患內(nèi)膜癌的可能性較無(wú)家族史者高。經(jīng)濟(jì)條件較好，尤其高脂肪飲食者，也是子宮內(nèi)膜癌的高危人群。在美國(guó)有人作過(guò)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌在文化水平高，經(jīng)濟(jì)收入高的婦女中的發(fā)病率比文化水平低，經(jīng)濟(jì)收入少者明顯的升高。但也有人認(rèn)為，可能是前者應(yīng)用雌激素替代療法較普通，時(shí)間也長(zhǎng)且肥胖之故。一般說(shuō)來(lái)，子宮內(nèi)膜癌在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病率高于不發(fā)達(dá)國(guó)家，在城市的發(fā)病率高于農(nóng)村。
發(fā)病因素是否與種族不同有關(guān)尚無(wú)定論。Matthews等在1997年的一篇回顧性分析中指出，子宮內(nèi)膜癌在白人婦女中發(fā)病率較黑人婦女高。但黑人婦女患內(nèi)膜癌者，其存活率低，病死率高。子宮內(nèi)膜的漿液性乳頭狀癌及透明細(xì)胞癌在黑人婦女較白人婦女多見(jiàn)，而子宮內(nèi)膜癌的這兩個(gè)亞型常表現(xiàn)為低分化及臨床晚期，因此預(yù)后差。其原因尚不明確，已知突變的p53基因的過(guò)度表達(dá)在黑人婦女明顯高于白人婦女。
飲食習(xí)慣，脂肪、碳水化合物及蛋白質(zhì)攝入過(guò)多均可引起肥胖，而增加體育鍛煉，綠色蔬菜和水果有明顯的保護(hù)作用。
(二)發(fā)病機(jī)制
子宮內(nèi)膜癌由米勒管上皮發(fā)生而來(lái)。腫瘤組織多數(shù)形成類似子宮內(nèi)膜腺上皮的腺癌結(jié)構(gòu)，但亦可形成米勒管上皮多向分化的其他組織類型的結(jié)構(gòu)。病理組織學(xué)上表現(xiàn)出女性生殖道各種不同部位的組織類型的形態(tài)特征，并依此而分型命名。
1.眼表現(xiàn)
子宮內(nèi)膜癌的組織學(xué)類型雖然很多，但各種不同組織類型的癌大體表現(xiàn)沒(méi)有明顯差別。癌組織在子宮內(nèi)膜呈局限性生長(zhǎng)或彌漫侵犯子宮內(nèi)膜大部或全部。局限型病變多位于子宮底部和宮角附近，后壁較前壁多見(jiàn)。早期局部?jī)?nèi)膜表面粗糙，無(wú)腫塊形成，此時(shí)檢查子宮標(biāo)本時(shí)要特別注意宮角，因病變不明顯，診刮時(shí)不易刮到此處。當(dāng)腫瘤向?qū)m腔內(nèi)生長(zhǎng)時(shí)，形成息肉狀或菜花狀腫塊。腫瘤向肌層生長(zhǎng)浸潤(rùn)時(shí)，形成堅(jiān)實(shí)的腫塊，浸潤(rùn)深淺不一，腫瘤與肌層間界限清楚。子宮體積增大或不增大。癌組織灰白色，粗糙質(zhì)脆或魚肉狀，可伴有灶狀出血，分化好的癌肉眼不見(jiàn)壞死，但分化差的癌較常見(jiàn)壞死。有的腫瘤表面形成堅(jiān)實(shí)平面，有時(shí)伴有潰瘍形成。少數(shù)病例癌可沿黏膜表面浸入宮頸管，甚至深達(dá)宮頸間質(zhì)層，也可侵入輸卵管。
2.組織發(fā)生學(xué)和組織學(xué)類型
(1)組織發(fā)生學(xué)：
女性生殖道器官和組織是由胚胎時(shí)期的米勒管發(fā)育、演變、分化而來(lái)，米勒管乃由體腔上皮內(nèi)陷而形成。因此，米勒管上皮具有分化形成輸卵管、子宮、宮頸及陰道穹隆上皮的多向分化能力。出生后，這些胚胎時(shí)期的未分化細(xì)胞仍保留在成熟機(jī)體的生發(fā)層組織內(nèi)，具有增生及多向分化潛能。正常生理情況下，生發(fā)層細(xì)胞只顯現(xiàn)單向分化，維持該組織細(xì)胞的新生與衰亡的替代。病理?xiàng)l件下，如向腫瘤分化時(shí)，生發(fā)層未分化細(xì)胞可顯示增生、分化不良和多向分化潛能，形成與原該處組織不同類型的米勒管上皮分化的組織。因此在女性生殖道器官或組織發(fā)生癌時(shí)，不但可形成與原組織相同類型的癌組織，即子宮內(nèi)膜樣腺癌，而且可以出現(xiàn)米勒管上皮分化為其他部位組織類型的癌，如漿液性腺癌、透明細(xì)胞腺癌、黏液性腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、混合性癌及未分化癌等。
(2)組織學(xué)類型：
由于子宮內(nèi)膜癌保留有米勒管多向分化潛能，因此癌的發(fā)生常出現(xiàn)多種分化的組織成分。各種成分出現(xiàn)幾率很不一致，大多數(shù)癌組織只有一種與子宮內(nèi)膜腺體相似的腺癌成分，稱子宮內(nèi)膜樣腺癌，或完全由米勒管向子宮內(nèi)膜以外的女性生殖道其他部位分化的另一種組織類型的癌細(xì)胞構(gòu)成，以致出現(xiàn)與子宮內(nèi)膜腺體不同組織類型的癌，如漿液性腺癌、透明細(xì)胞腺癌、黏液性腺癌、鱗狀細(xì)胞癌等。有時(shí)在子宮內(nèi)膜樣腺癌中可以出現(xiàn)不同比例類型的癌成分。當(dāng)?shù)诙N類型癌的成分超過(guò)10%時(shí)，則稱為子宮內(nèi)膜混合性癌。當(dāng)癌細(xì)胞處于完全未分化階段，沒(méi)有向任何組織類型分化的癌時(shí)稱為未分化癌。
現(xiàn)分述如下：
?、僮訉m內(nèi)膜樣腺癌(endometrioid carcinoma)：
A.子宮內(nèi)膜樣腺癌(endometrioid adenocarcinoma)：是最常見(jiàn)的一型，占子宮內(nèi)膜癌的3/4，子宮內(nèi)膜腺癌的80%～97%。癌組織分化好時(shí)，其組織結(jié)構(gòu)與增生期的宮內(nèi)膜腺體相似，但細(xì)胞及腺體結(jié)構(gòu)均有一定的非典型性。細(xì)胞呈柱狀或矮柱狀，核長(zhǎng)圓形，染色質(zhì)較粗較深染，胞漿少，核仁明顯，排列緊密，呈假?gòu)?fù)層;腺體大小不等，形態(tài)不規(guī)則，或背靠背，或腺腔共壁，或呈篩狀腺腔結(jié)構(gòu)，向間質(zhì)浸潤(rùn)。癌組織分化差時(shí)，細(xì)胞異型性較大，呈實(shí)性條索狀或彌散片狀排列，構(gòu)成非鱗狀的實(shí)性區(qū)。
子宮內(nèi)膜樣腺癌的組織學(xué)分級(jí)：依上述癌的分化程度分為3級(jí)，在各級(jí)子宮內(nèi)膜樣腺癌中，以高分化型最常見(jiàn)，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)癌的發(fā)生率分別為50%、35%和15%。
約1/4癌內(nèi)可見(jiàn)細(xì)長(zhǎng)或短的乳頭狀或絨毛腺狀結(jié)構(gòu)，則應(yīng)根據(jù)癌細(xì)胞的形態(tài)特征，與下述漿液性乳頭狀腺癌和透明細(xì)胞乳頭狀腺癌鑒別。后兩種癌更具侵襲性，預(yù)后更差。
子宮內(nèi)膜樣腺癌有兩個(gè)變異型：
a.分泌型(secretory type)：少見(jiàn)，占宮內(nèi)膜樣腺癌的1%～2%。此型子宮內(nèi)膜樣腺癌的組織結(jié)構(gòu)和形態(tài)與分泌早期的宮內(nèi)膜腺體相似，其發(fā)生可能為孕激素刺激的結(jié)果。
b.纖毛細(xì)胞型(ciliated cell type)：此型子宮內(nèi)膜樣腺癌的癌細(xì)胞大多數(shù)都有纖毛。
B.子宮內(nèi)膜樣腺癌伴鱗狀分化(endometrioid adeno-carcinoma with squamous differentiation)：依子宮內(nèi)膜樣腺癌中鱗狀成分的分化程度不同分為：
a.子宮內(nèi)膜樣腺癌伴鱗狀化生：指癌內(nèi)的扁平上皮成分是良性者，過(guò)去稱子宮內(nèi)膜腺棘皮癌，但WHO腫瘤國(guó)際組織學(xué)分類第二版建議不再用此名稱。
b.子宮內(nèi)膜樣腺癌伴鱗狀分化：指癌內(nèi)的扁平上皮成分是惡性者，過(guò)去稱子宮內(nèi)膜腺鱗癌，WHO第二版分類中也建議不用;若用子宮內(nèi)膜樣腺癌伴鱗癌分化，也是很明確的。
“透明細(xì)胞癌”歸屬于子宮內(nèi)膜腺癌伴鱗狀分化的亞型(WHO，1994，第二版)。
此型子宮內(nèi)膜樣腺癌伴鱗狀分化的癌的分級(jí)，是根據(jù)腺癌成分的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)確定的，并依此判斷其預(yù)后。過(guò)去曾有報(bào)道，子宮內(nèi)膜樣腺癌伴鱗狀化生者，預(yù)后較單一的宮內(nèi)膜樣腺癌好。但據(jù)Pekin(2001)報(bào)道，子宮內(nèi)膜樣腺癌240例無(wú)論伴鱗狀化生或鱗癌分化，對(duì)預(yù)后無(wú)影響。
?、跐{液性腺癌(serous adenocarcinoma)：子宮內(nèi)膜的漿液性腺癌，很少見(jiàn)，不到子宮內(nèi)膜腺癌的10%。其形態(tài)特征與輸卵管腺癌和卵巢漿液性腺癌十分相似，癌組織常呈復(fù)雜的乳頭狀分支，故常稱漿液性乳頭狀腺癌。其乳頭結(jié)構(gòu)突向大小囊腔，乳頭中心為纖維組織和血管組成的軸心，軸心寬窄不一，常有水腫或玻璃樣變;表面被覆細(xì)胞層次不等，分化較差的為立方狀或矮柱狀細(xì)胞，細(xì)胞核常呈高度非典型性，約半數(shù)病例有多核、巨核或畸形核，核分裂多，常見(jiàn)灶性壞死，約1/3的病例有沙粒體形成。分化好的癌乳頭分支明顯，可見(jiàn)次級(jí)分支或細(xì)胞性芽或簇;分化差的癌乳頭融合，或排列成實(shí)性片狀。此癌侵襲性強(qiáng)，常浸潤(rùn)肌層及其中的淋巴管或血管，易轉(zhuǎn)移到脊柱內(nèi)，確診時(shí)常已廣泛播散。此型癌即使細(xì)胞分化好，其侵襲力也強(qiáng)，約有一半病例，在臨床Ⅰ期，手術(shù)時(shí)已有盆腹腔的播散。
?、弁该骷?xì)胞腺癌(clear cell adenocarcinoma)：少見(jiàn)，約占子宮內(nèi)膜癌的1.5%～5%。此腺癌的形態(tài)特征是由胞漿透明、富含糖原的透明細(xì)胞和鞋釘樣細(xì)胞構(gòu)成;透明細(xì)胞經(jīng)組織化學(xué)PAS-酶消化后仍陽(yáng)性，電鏡觀察細(xì)胞質(zhì)內(nèi)有大量糖原聚積，證明癌細(xì)胞之所以透明，系因含大量糖原所致;鞋釘細(xì)胞的特征是細(xì)胞基底部細(xì)長(zhǎng)，頂端膨大，內(nèi)含1～2個(gè)大而深染的核，突起于上皮層表面，或突向腺腔。癌細(xì)胞的排列結(jié)構(gòu)，可呈實(shí)性片狀、管囊狀、乳頭狀，或這些結(jié)構(gòu)的混合。
透明細(xì)胞腺癌也常有早期播散的傾向。
當(dāng)透明細(xì)胞腺癌呈乳頭狀結(jié)構(gòu)時(shí)，應(yīng)注意與漿液性乳頭狀腺癌區(qū)別，其要點(diǎn)在于上面所述癌細(xì)胞的形態(tài)特征。
透明細(xì)胞腺癌也可發(fā)生在陰道、宮頸和卵巢。發(fā)生在陰道或?qū)m頸者，常與其母使用己烯雌酚(diethylstilbestrol)有關(guān)，但發(fā)生在子宮者未見(jiàn)其有相關(guān)性。
若宮頸和宮體同時(shí)均有透明細(xì)胞腺癌，很難判斷何處為原發(fā)癌。
?、莛ひ盒韵侔?mucinous adenocarcinoma)：此腺癌細(xì)胞為高柱狀或杯狀，胞漿富含黏液，核位于基底部;細(xì)胞單層或復(fù)層構(gòu)成大小、形狀不一的彎曲腺體，有的癌細(xì)胞向腔內(nèi)生長(zhǎng)，形成折疊突起的乳頭樣結(jié)構(gòu)，有的腺腔擴(kuò)張呈囊狀，癌細(xì)胞向間質(zhì)浸潤(rùn)。組織化學(xué)用阿爾辛蘭、黏液卡紅及PAS-酶消化，可見(jiàn)癌細(xì)胞胞漿和腺腔內(nèi)黏液物質(zhì)均呈陽(yáng)性反應(yīng)。
此型腺癌的形態(tài)特征與宮頸黏液腺癌和卵巢黏液腺癌十分相似，故在診斷子宮內(nèi)膜原發(fā)的黏液性腺癌之前，必須排除由宮頸管黏膜或卵巢的黏液性腺癌擴(kuò)散到子宮內(nèi)膜的可能性。要排除宮頸是否為原發(fā)部位，主要靠分段刮宮診斷。也要與子宮內(nèi)膜腺體的黏液化生相區(qū)別，化生是良性病變，而黏液性腺癌的細(xì)胞有非典型性，細(xì)胞復(fù)層化，并向間質(zhì)浸潤(rùn)。
“黏液表皮樣癌”屬子宮內(nèi)膜黏液性腺癌的變異型(WHO，1994，第二版)。黏液性腺癌常屬高分化癌，其預(yù)后較漿液性腺癌和透明細(xì)胞腺癌好。
?、蓣[狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma)：此癌由不同分化程度的鱗狀細(xì)胞組成。原發(fā)于子宮內(nèi)膜的鱗狀細(xì)胞癌罕見(jiàn)。腫瘤多發(fā)生在子宮內(nèi)膜的柱狀上皮發(fā)生扁平上皮化生的基礎(chǔ)上。多見(jiàn)于老年婦女，因絕經(jīng)后萎縮的子宮內(nèi)膜常發(fā)生老年性子宮內(nèi)膜炎，或因老年婦女宮頸阻塞，子宮腔積膿及慢性發(fā)炎伴扁平上皮化生。少數(shù)嚴(yán)重的病例整個(gè)子宮內(nèi)膜被扁平上皮替代，即所謂的子宮魚鱗癬。
在診斷子宮內(nèi)膜鱗狀細(xì)胞癌時(shí)，必須具備以下兩點(diǎn)：
A.癌內(nèi)沒(méi)有腺癌成分，否則為子宮內(nèi)膜腺癌伴鱗癌分化。
B.子宮內(nèi)膜鱗狀細(xì)胞癌不是轉(zhuǎn)移性癌;即宮頸內(nèi)沒(méi)有鱗狀細(xì)胞癌存在，或即使宮頸有鱗狀細(xì)胞癌，也必須與子宮內(nèi)膜的鱗狀細(xì)胞癌沒(méi)有任何相連關(guān)系，與宮頸扁平上皮也無(wú)關(guān)連。
鱗狀細(xì)胞癌的亞型中有“疣狀癌”(WHO，1994，第二版)。
⑥混合性癌(mixed carcinoma)：子宮內(nèi)膜癌中有兩種或更多上述組織類型的癌同時(shí)存在，并且其中一種癌至少要占全腫瘤的10%時(shí)，稱為子宮內(nèi)膜混合性癌。分類和分級(jí)則根據(jù)占優(yōu)勢(shì)的成分而定，次要成分的類型、分級(jí)及所占比例均應(yīng)在病理診斷中注明。
前面所列的子宮內(nèi)膜腺樣癌伴鱗狀分化的癌，曾稱為腺鱗癌(或鱗腺癌)，不屬混合性癌(WHO，1994，第二版)。
混合性癌的確診應(yīng)根據(jù)子宮切除標(biāo)本的檢查作出，但若是活檢小標(biāo)本，只要出現(xiàn)第二種類型的癌，無(wú)論數(shù)量的多寡也足夠做出混合性癌的診斷(WHO，1994，第二版)。
?、呶捶只?undifferentiated carcinoma)：此癌十分少見(jiàn)。其特點(diǎn)是不具備或只有輕度分化成上述的任何一種細(xì)胞類型或結(jié)構(gòu)的癌。此癌幾乎全由實(shí)性結(jié)構(gòu)組成，癌細(xì)胞的非典型性顯著，核分裂數(shù)多，惡性程度高。未分化癌包括小細(xì)胞、大細(xì)胞、巨細(xì)胞及梭形細(xì)胞型，它們也可以不同比例混合存在。
小細(xì)胞型未分化癌：含有嗜銀細(xì)胞。電鏡下見(jiàn)癌細(xì)胞呈腺上皮分化。診斷小細(xì)胞未分化癌應(yīng)除外：A.神經(jīng)內(nèi)分泌癌：其組織化學(xué)染色黏液陰性;免疫組化軸突素(Syn)、嗜鉻顆粒蛋白(CgA)及神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSE)均呈陽(yáng)性;電鏡下細(xì)胞內(nèi)有神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒。B.上述的各型子宮內(nèi)膜腺癌內(nèi)可有數(shù)量不等的嗜銀細(xì)胞，仍應(yīng)診斷為原來(lái)類型的子宮內(nèi)膜癌，但應(yīng)將其中所含嗜銀細(xì)胞的數(shù)量加以說(shuō)明，而不能用“嗜銀細(xì)胞癌”一詞(WHO，1994，第二版)。小細(xì)胞未分化癌侵襲性強(qiáng)。
大細(xì)胞、巨細(xì)胞及梭形細(xì)胞型的未分化癌：黏液染色陽(yáng)性;電鏡下見(jiàn)癌細(xì)胞呈腺上皮分化。應(yīng)除外以下腫瘤：A.子宮絨毛膜上皮癌，免疫組化絨毛膜促性腺激素(HCG)陽(yáng)性。B.鱗狀細(xì)胞癌的低分化型或變異型，也可出現(xiàn)類似的大細(xì)胞或梭形細(xì)胞，但電鏡下可見(jiàn)張力原纖維或橋粒。C.低分化肉瘤：免疫組化波形蛋白(Vim)陽(yáng)性;若懷疑平滑肌肉瘤，免疫組化，結(jié)蛋白(Des)、肌動(dòng)蛋白(Actin)等陽(yáng)性。
此外，根據(jù)觀察，不少學(xué)者提出或贊成依據(jù)各類型癌的病因、病理和臨床生物學(xué)行為不同，而將子宮內(nèi)膜癌分為兩型，即Ⅰ型和Ⅱ型(sivridis等，2001)。
除上述WHO(1994)提出的子宮內(nèi)膜癌的7種類型外，近年在一些醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)上報(bào)道一些極為罕見(jiàn)的子宮內(nèi)膜腫瘤類型，如：A.肝樣腺癌：以往文獻(xiàn)報(bào)道2例，治療無(wú)效，2001年又報(bào)道1例，甲胎蛋白(AFP)陽(yáng)性，經(jīng)手術(shù)加化療(cytoxan、adriamycin及cisplatium方案)有效，8年無(wú)復(fù)發(fā)(Adams等，2001);B.子宮內(nèi)膜的卵黃囊瘤：報(bào)道1例，治療后有復(fù)發(fā)(Talerman，2002);C.子宮內(nèi)膜癌伴滋養(yǎng)葉細(xì)胞分化，HCG陽(yáng)性;D.嗜酸性細(xì)胞癌(oxyphilic cell carcinoma)，癌細(xì)胞大而嗜酸性，為構(gòu)成癌的主要或惟一成分;E.性索樣分化的癌(sertoliform differentiation);F.移行細(xì)胞癌等。
4.子宮內(nèi)膜癌的癌前病變和原位癌
子宮內(nèi)膜的非典型增生是癌前病變，已被廣泛接受。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，不同類型的子宮內(nèi)膜增生其癌變率差異較大，單純性增生的癌變率為1%～10%、復(fù)雜性增生為3%～22%、非典型增生為29%～57%。所報(bào)道的癌變間隔時(shí)間差異較大(1～26年不等)，但總的傾向是單純性子宮內(nèi)膜增生的癌變間隔時(shí)間較非典型增生的長(zhǎng)，前者約長(zhǎng)于6年，后者約短于5年。
子宮內(nèi)膜原位癌：對(duì)原位癌的確切定義，尚無(wú)統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。但原位癌的腺上皮細(xì)胞具有明顯的異型性，而無(wú)浸潤(rùn)，這兩點(diǎn)的認(rèn)識(shí)是統(tǒng)一的。對(duì)無(wú)浸潤(rùn)的部位有兩種理解：一是未浸潤(rùn)到子宮內(nèi)膜的間質(zhì)，即癌變的腺上皮細(xì)胞未突破基底膜。這種情況與重度非典型增生極難區(qū)別，就像宮頸的CINⅢ一樣，將重度(Ⅲ級(jí))非典型增生和原位癌放在一起稱EINⅢ(intra-endometrial neoplasiaⅢ)。另一種理解是已癌變的腺上皮細(xì)胞已侵入子宮內(nèi)膜的間質(zhì)，但未侵入肌層。這種情況，可能稱之為子宮黏膜內(nèi)癌，更切合實(shí)際，表明癌變的腺上皮細(xì)胞已侵出基底膜到子宮內(nèi)膜間質(zhì)內(nèi)，而未侵到肌層。一般都認(rèn)為早期的子宮內(nèi)膜間質(zhì)的浸潤(rùn)不易識(shí)別，以下病變有所幫助：
①浸潤(rùn)到間質(zhì)內(nèi)的癌細(xì)胞引起間質(zhì)纖維細(xì)胞增生反應(yīng)，進(jìn)而膠原化(desomplasia);
②浸潤(rùn)處常有炎細(xì)胞或泡沫細(xì)胞反應(yīng)。免疫組化的應(yīng)用也有幫助：
①纖維連結(jié)蛋白(fibronectin)、Ⅳ型膠原和組織化學(xué)網(wǎng)織纖維等染色可見(jiàn)腺體基底膜缺失，表明有浸潤(rùn)發(fā)生。
②細(xì)胞間連接(MRPl/CD9)和細(xì)胞與基底膜間連接(integrin)的表達(dá)，在癌內(nèi)低于非典型增生。
③細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白(tenasin)和胞質(zhì)與胞膜骨架連接酶(egrin)的表達(dá)，在癌內(nèi)高于非典型增生。
4.子宮內(nèi)膜癌的轉(zhuǎn)移
多數(shù)子宮內(nèi)膜癌生長(zhǎng)緩慢，局限于內(nèi)膜或?qū)m腔內(nèi)時(shí)間較長(zhǎng)，部分特殊病理類型(漿液性乳頭狀腺癌，鱗腺癌)和低分化癌可發(fā)展很快，短期內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，主要轉(zhuǎn)移途徑為直接蔓延、淋巴轉(zhuǎn)移，晚期可有血行轉(zhuǎn)移。
(1)直接蔓延：
癌灶初期沿子宮內(nèi)膜蔓延生長(zhǎng)，向上可沿子宮角延至輸卵管，向下可累及宮頸管及陰道。若癌瘤向肌壁浸潤(rùn)，可穿透子宮肌壁，累及子宮漿肌層，廣泛種植于盆腹膜，直腸子宮陷凹及大網(wǎng)膜。
(2)淋巴轉(zhuǎn)移：
為子宮內(nèi)膜癌主要轉(zhuǎn)移途徑。當(dāng)癌腫累及宮頸、深肌層或分化不良時(shí)易早期發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移途徑與癌腫生長(zhǎng)部位有關(guān)，宮底部癌灶常沿闊韌帶上部淋巴管網(wǎng)，經(jīng)骨盆漏斗韌帶轉(zhuǎn)移至卵巢，向上至腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)。子宮角或前壁上部病灶沿圓韌帶淋巴管轉(zhuǎn)移至腹股溝淋巴結(jié)。子宮下段或已累及子宮頸癌灶，其淋巴轉(zhuǎn)移途徑與宮頸癌相同，可累及宮旁、閉孔、髂內(nèi)外及髂總淋巴結(jié)。子宮后壁癌灶可沿宮骶韌帶轉(zhuǎn)移至直腸淋巴結(jié)。約10%內(nèi)膜癌經(jīng)淋巴管逆行引流累及陰道前壁。
(3)血行轉(zhuǎn)移：
晚期患者經(jīng)血行轉(zhuǎn)移至全身各器官，常見(jiàn)部位為肺、肝、骨等。
