小兒硬皮病疾病病因
一、發(fā)病原因
病因未明，可能與下列因素有關(guān)：
1.遺傳因素：
在硬皮病患者中，某些HLA-Ⅱ類抗原表達(dá)較常人明顯增高。其DR52、DR5、DR3和DR1，在美洲、加拿大及歐洲患者中出現(xiàn)率增高;而日本患者的DR2、DRW8、DRW6及DQW1出現(xiàn)率高。當(dāng)HLA-DR3/DW52a和抗Scl-70同時存在時硬皮病患者發(fā)生肺間質(zhì)纖維化的危險性明顯增高。
2.學(xué)品與藥物：
如聚氯乙烯，有機(jī)溶劑、硅、二氧化硅、環(huán)氧樹脂、L色氨酸、博萊霉素、噴他佐辛等可誘發(fā)硬皮與內(nèi)臟纖維化。
3.免疫異常：
硬皮病常合并SLE、DM、RA等自身免疫性疾病。其存在體液免疫和細(xì)胞免疫異常，血清中存在多種自身抗體，如特異性抗Scl-70抗體、抗著絲點抗體等，循環(huán)免疫復(fù)合物陽性。說明本病的發(fā)生與免疫紊亂密切相關(guān)。
4.結(jié)締組織代謝異常：
本病特征性改變是膠原產(chǎn)生過多，皮膚中膠原含量明顯增多。由于新產(chǎn)生的膠原和細(xì)胞外基質(zhì)成分沉積，使皮膚繃緊或增厚。硬皮病患者皮膚在體外成纖維細(xì)胞培養(yǎng)時成纖維細(xì)胞合成膠原的數(shù)量比正常人增加。
5.細(xì)胞因子的作用：
某些細(xì)胞因子參與本病的發(fā)病，如轉(zhuǎn)化生長因子、表皮細(xì)胞生長因子，血小板衍生生長因子等。
6.血管異常：
血管病變?yōu)橛财げ≡缙趽p害，表現(xiàn)為雷諾現(xiàn)象、水腫、毛細(xì)血管擴(kuò)張，病理學(xué)顯示，小動脈和微血管內(nèi)膜增厚、管腔狹窄或閉塞。系統(tǒng)性硬皮病可能是由于全身血管痙攣，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血管內(nèi)膜增生、管腔狹窄以及動脈纖維性硬化而引起的肺、心、腎及消化道病變。
很多報道提示是在遺傳因素(如HLADR1和DR3頻率較高)的參與下，由于某種因子刺激所導(dǎo)致的自身免疫性疾病。并認(rèn)為本病的纖維化病變與5-羥色胺代謝異常有關(guān)。
二、發(fā)病機(jī)制
近年來很多報道提示血管、免疫及代謝異常學(xué)說。
1.血管異常學(xué)說
近年來認(rèn)為硬皮病是血管內(nèi)皮細(xì)胞，特別是微血管內(nèi)皮細(xì)胞反復(fù)受損的結(jié)果。血管內(nèi)皮損害引起毛細(xì)血管通透性增加，血小板因子激活了血管壁周圍間質(zhì)中的成纖維細(xì)胞分泌大量膠原而導(dǎo)致纖維化。
2.自身免疫機(jī)制
由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的對結(jié)締組織或其他抗原的自身反應(yīng)，導(dǎo)致淋巴因子和單核因子的釋放而刺激成纖維細(xì)胞分泌大量膠原。近年來很多資料提到患者有高丙種球蛋白血癥，部分患者血清中存在多種特異性自身抗體及類風(fēng)濕因子。以上這些改變均提示免疫因素在本病的發(fā)病機(jī)制方面起主要作用。
3.結(jié)締組織代謝異常
組織內(nèi)過度纖維化是硬皮病的特征。在硬皮病患者的皮膚中發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞增多，從而使膠原合成增多。還有人認(rèn)為本病的纖維化病變與膠原分子糖化和羥化異常，從而阻斷了其有效控制膠原合成的反饋機(jī)制有關(guān)。
4.遺傳基礎(chǔ)
有報道在硬皮病的親屬中有患相同病患者。有很多報道HLA和本病有一定相關(guān)性，但結(jié)果不完全一致。國外報道本病與HLA-A9，B8和Bw35以及DR3，DR5相關(guān)，還有報道與DQB3.1，DQB1.1，DQB1.2和DQB1.3相關(guān)。
5.病理改變
主要病理表現(xiàn)為結(jié)締組織炎性細(xì)胞浸潤，血管內(nèi)膜增生，血管壁萎縮、纖維化，結(jié)果造成管腔狹窄或閉塞。90%以上的系統(tǒng)性硬化癥患兒發(fā)生雷諾現(xiàn)象。內(nèi)臟肌肉纖維變性、萎縮、肌間纖維組織增生而造成臟器硬化。
病變過程：
1.腫脹期：
對稱性的非凹陷性的無痛性腫脹，皮膚緊張增厚，皺紋消失，皮色蒼白，手指呈臘腸樣，并向近端發(fā)展，手背腫脹，有時前臂也有相同的變化。也有少數(shù)由軀干發(fā)病，逐漸向其四周擴(kuò)張的。
2.浸潤期：
數(shù)周或數(shù)月之后，皮膚由腫脹期進(jìn)入浸潤期。這時皮膚增厚，變硬，失去彈性，并與深層組織粘連，不能移動，不能捏起，光亮如同皮革，病變可累及手指、手背、四肢、軀干及面部。面部表現(xiàn)具有特征性的面具樣改變，缺乏表情、皺紋減少，眼瞼活動受限;張口困難，盡量張口時上下唇間最大距離較正常人明顯縮小(小于3.5cm);嘴唇向里 收縮變薄，并以唇為中心出現(xiàn)大量放射狀皺紋，鼻端變小變尖，鼻翼萎縮變軟;面、頸、唇粘膜出現(xiàn)多個小點狀的毛細(xì)血管擴(kuò)張。發(fā)生于手指，可使手指屈曲活動不利。發(fā)生于胸部可有緊束感。
3.萎縮期：
再經(jīng)過5—10年，皮膚損害進(jìn)入萎縮期。這時皮膚發(fā)緊變得不明顯，甚至有不同程度的變薄、變軟，外表光滑如牛皮紙樣，有時有色素沉著或減退。萎縮期在最晚受累的皮膚出現(xiàn)最早，患處汗毛和毛發(fā)可出現(xiàn)脫落。由于皮膚的萎縮變硬和彈性喪失，再手關(guān)節(jié)處的皮膚很容易在摩擦和碰撞后出現(xiàn)潰瘍。皮下軟組織的鈣化是硬皮病的晚期并發(fā)癥，是局部慢性炎癥的結(jié)果，好發(fā)于手指端、肘、膝等容易受傷的部位，表現(xiàn)為大小不等的皮下結(jié)節(jié)，或X線下可發(fā)現(xiàn)的較深的小的鈣化結(jié)節(jié)。
