一、發(fā)病原因
本病的病因尚不清楚。一般認(rèn)為，本病屬神經(jīng)原性疾病。病變可見食管壁內(nèi)迷走神經(jīng)及其背核和食管壁肌間神經(jīng)叢中神經(jīng)節(jié)細(xì)胞減少，甚至完全缺如，但LES內(nèi)的減少比食管體要輕此致。動物實驗顯示，冰凍刺激或切斷胸水平以上段迷走神經(jīng)(雙側(cè))，可引起下端食管缺乏蠕動和LES松弛不良。而在切斷單側(cè)或下段胸水平以下迷走神經(jīng)并不能影響LES的功能。由此可見，迷走神經(jīng)的支配僅止于食管的上段，而食管下端的功能則由食管壁肌間神經(jīng)叢支配，其神經(jīng)遞質(zhì)為嘌呤核苷酸和血管活性腸肽(VIP)。有人測得在本病患者LES內(nèi)的VIP為8.5±3.6mol/g,明顯低于正常人(95.6±28.6mol/g)。VIP具有抑制靜息狀態(tài)下LES張力的作用。LES內(nèi)VIP的明顯減少，因LES失去抑制作用而張力增高，乃引起失弛緩癥。
一些食管失弛緩癥的慢性動物模型是經(jīng)雙側(cè)頸迷走神經(jīng)切斷術(shù)或用毒素破壞迷走神經(jīng)背核或食管壁肌間神經(jīng)叢的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞而產(chǎn)生的。此外，南美洲錐蟲侵入食管肌層釋放出外毒素，破壞神經(jīng)叢，可致LES緊張和食管擴大(Chageas病)，胃癌侵犯LES的肌層神經(jīng)叢也能引起與本病相似的癥狀。某些食管賁門失弛緩癥者的咽下困難常突然發(fā)生，且具有迷走神經(jīng)和食管壁肌層神經(jīng)叢的退行性變，故也有人認(rèn)為本病可能由神經(jīng)毒性病毒所致，但迄今未被證實。雖曾有文獻報道，在同一家庭中有多人同患本病，也偶見孿生子同患本病者，但本病的發(fā)生是否有遺傳背景，尚不能肯定。
有認(rèn)為病毒感染、毒素、營養(yǎng)缺乏及局部炎癥可能是本病的病因，但在迷走神經(jīng)和壁內(nèi)神經(jīng)叢的電鏡檢查中未能發(fā)現(xiàn)病毒顆粒，不支持病毒感染學(xué)說。某些患兒有家族病史，提示發(fā)病與基因有關(guān)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，精神顧慮可使患兒癥狀加重，考慮是否由于精神刺激引起皮質(zhì)神經(jīng)功能障礙，導(dǎo)致中樞及自主神經(jīng)功能紊亂而發(fā)病。近年研究發(fā)現(xiàn)HLA DQw抗原與本病密切相關(guān)及在病人的血清中發(fā)現(xiàn)一種拮抗胃腸道神經(jīng)的自身抗體，提示本癥有自身免疫因素。
二、發(fā)病機制
賁門失弛緩癥的確切發(fā)病機制仍不明確，其基本缺陷是神經(jīng)肌肉異常。病理所見為食管體部及食管下括約肌均有不同程度的肌肉神經(jīng)叢病變存在。Auerbach叢內(nèi)單核細(xì)胞浸潤到整個神經(jīng)節(jié)細(xì)胞為纖維組織所替代。迷走神經(jīng)有Wallerian變性，背運動核內(nèi)喪失神經(jīng)細(xì)胞體。食管平滑肌在光鏡下正常，但在電鏡下表現(xiàn)為微絲叢表面膜脫落及細(xì)胞萎縮，但這些變化是原發(fā)或繼發(fā)還不清楚。總之，經(jīng)組織學(xué)、超微結(jié)構(gòu)及藥物學(xué)研究的結(jié)果表示失弛緩癥的食管已失神經(jīng)支配。病變位于腦干、迷走神經(jīng)纖維、Auerbach神經(jīng)叢及肌內(nèi)神經(jīng)纖維，但不能澄清原發(fā)病灶在何處，可能是有彌漫性神經(jīng)退行性變或向神經(jīng)毒性物質(zhì)影響了從腦到肌纖維的所有神經(jīng)系統(tǒng)。
賁門失弛緩的病理生理機制如下：
1、神經(jīng)原性病變
患者食管肌間神經(jīng)叢(Auerbach神經(jīng)叢)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞減少、缺如、退行性變、神經(jīng)纖維化。無病理改變者提示外源性神經(jīng)病變?；颊呤彻荏w部和LES區(qū)的肌索對作用于神經(jīng)節(jié)水平的刺激無反應(yīng)，而乙酰膽堿直接作用能引起收縮反應(yīng)。另有報道患者食管對膽堿能劑有強反應(yīng)性，即出現(xiàn)強烈節(jié)段性收縮。根據(jù)Cannon定律，即失去自主神經(jīng)的組織對該神經(jīng)傳導(dǎo)遞質(zhì)的反應(yīng)更敏感，說明病變主要在神經(jīng)。
2.抑制性神經(jīng)元受累
LES區(qū)神經(jīng)有興奮性(膽堿能)和抑制性(非膽堿能非腎上腺素能NANC)兩種。血管活性腸肽(VIP)和一氧化氮(NO)是NANC抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，介導(dǎo)平滑肌舒張。賁門失弛緩患者食管下段VIP和NO等神經(jīng)纖維明顯減少。膽囊收縮素(CCK)對患者LES的異常收縮作用也提示抑制性神經(jīng)受損。此外，患者LES對阿片肽等藥物的反應(yīng)不同于常人，也提示有神經(jīng)或肌細(xì)胞受體的異常。
3.迷走神經(jīng)功能異常
本癥患者有明顯的胃酸分泌障礙，與迷走神經(jīng)切除術(shù)后癥狀類似，提示有去迷走神經(jīng)功能障礙。
綜上可知，由于迷走中樞及食管壁神經(jīng)叢病變、抑制性神經(jīng)遞質(zhì)缺乏、食管去神經(jīng)性萎縮和迷走神經(jīng)功能障礙等因素導(dǎo)致LES靜息壓升高;吞咽時LES松弛不全或完全不能松弛;食管體部失蠕動和運動不協(xié)調(diào)，對食物無推動作用。使食物滯留于食管內(nèi)，當(dāng)食管內(nèi)壓超過LES壓力時，由于重力作用，少量食物才能緩慢通過。長期的食管內(nèi)容物殘留，導(dǎo)致食管擴張、延長和彎曲、食管炎癥、潰瘍或癌變。近年研究發(fā)現(xiàn)有些患兒經(jīng)治療解除LES梗阻后，食管又出現(xiàn)蠕動性收縮。故認(rèn)為食管體部非蠕動性收縮并非原發(fā)性，而是與LES梗阻有關(guān)。
失弛緩癥累及整個胸內(nèi)食管，并不僅局限于賁門部，開始時食管解剖學(xué)上正常，以后肥厚、擴張，并失去正常蠕動，賁門括約后肥厚、擴張，并失去正常蠕動，賁門括約肌不能松弛，異常主要限于內(nèi)層環(huán)行肌，而外層縱行肌功能正常。據(jù)食管腔擴張的程度分輕、中、重3度。
①輕度：食管腔無明顯擴張或擴張僅限于食管下段，一般管腔的直徑<4cm，無或僅有少量食物及液體潴留，食管可見推動性收縮。
②中度：食管腔擴張明顯，管腔的直徑<6cm，有較多的食物及液體潴留，食管少見推動性收縮。
③重度：食管腔極度擴張，腔的直徑>6cm，有大量的食物及液體潴留，食管見不到推動性收縮。
