骨質(zhì)疏松病因
(一)發(fā)病原因
骨質(zhì)疏松癥的具體病因尚未完全明確，一般認(rèn)為與以下因素有關(guān)：
1、內(nèi)分泌因素
女性病人由于雌激素缺乏造成骨質(zhì)疏松，男性則為性功能減退所致睪酮水平下降引起的。骨質(zhì)疏松癥在絕經(jīng)后婦女特別多見，卵巢早衰則使骨質(zhì)疏松提前出現(xiàn)，提示雌激素減少是發(fā)生骨質(zhì)疏松重要因素。絕經(jīng)后5年內(nèi)會(huì)有一突然顯著的骨量丟失加速階段，每年骨量丟失2%～5%是常見的，約20%～30%的絕經(jīng)早期婦女骨量丟失>3%/年，稱為快速骨量丟失者，而70%～80%婦女骨量丟失<3%/年，稱為正常骨量丟失者。瘦型婦女較胖型婦女容易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥并易骨折，這是后者脂肪組織中雄激素轉(zhuǎn)換為雌激素的結(jié)果。與年齡相仿的正常婦女相比，骨質(zhì)疏松癥患者血雌激素水平未見有明顯差異，說明雌激素減少并非是引起骨質(zhì)疏松的惟一因素。
一般來說，老年人存在腎功能生理性減退，表現(xiàn)為1，25-(OH2)D3生成減少，血鈣降低，進(jìn)而刺激甲狀旁腺激素分泌，故多數(shù)學(xué)者報(bào)道血中甲狀旁腺激素濃度常隨年齡增加而增加，增加幅度可達(dá)30%甚至更高。對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女的甲狀旁腺功能研究結(jié)果顯示，功能低下、正常和亢進(jìn)皆有。一般認(rèn)為老年人的骨質(zhì)疏松和甲狀旁腺功能亢進(jìn)有關(guān)。
有研究顯示各年齡組女性的血降鈣素水平較男性低，絕經(jīng)組婦女的血降鈣素水平比絕經(jīng)期婦女低，因此認(rèn)為血降鈣素水平的降低可能是女性易患骨質(zhì)疏松的原因之一。靜脈滴注鈣劑后女性血降鈣素的增高值明顯低于男性，血降鈣素的基礎(chǔ)值與增高值均與年齡呈負(fù)相關(guān)。北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科報(bào)告，對(duì)絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的健康志愿者進(jìn)行靜脈滴注降鈣素興奮試驗(yàn)，未見降鈣素儲(chǔ)備功能有顯著差別。而骨量減少和骨質(zhì)疏松癥患者的降鈣素儲(chǔ)備功能則都降低，后者更為明顯，這提示降鈣素儲(chǔ)備功能的降低可能參與了骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女的血降鈣素水平報(bào)道多數(shù)是降低，但也有正常和輕度升高的報(bào)道。
成骨細(xì)胞功能、腎的1-α-羥化酶活性隨老齡化而受損，與此有關(guān)的1，25-(OH2)D3濃度降低，亦參與骨質(zhì)疏松的形成。其他內(nèi)分泌失調(diào)性疾病，例如庫欣綜合征(Cushing綜合征)產(chǎn)生過多的內(nèi)源性皮質(zhì)激素或慢性甲狀腺毒癥，導(dǎo)致骨的吸收或排泄增加，這些都與骨質(zhì)疏松癥形成有關(guān)。
2.遺傳因素
骨質(zhì)疏松癥以白人尤其是北歐人種多見，其次為亞洲人，而黑人少見。骨密度為診斷骨質(zhì)疏松癥的重要指標(biāo)，骨密度值主要決定于遺傳因素，其次受環(huán)境因素的影響。有報(bào)道青年雙卵孿生子之間的骨密度差異是單卵孿生子之間差異的4倍;而在成年雙卵孿生子之間骨密度差異是單卵孿生子的19倍。近期研究指出，骨密度與維生素D受體基因型的多態(tài)性密切相關(guān)。1994年Morrison等報(bào)道維生素D受體基因型可以預(yù)測骨密度的不同，可占整個(gè)遺傳影響的75%，經(jīng)過對(duì)各種環(huán)境因素調(diào)整后，bb基因型者的骨密度可較BB基因型高出15%左右;在椎體骨折的發(fā)生率方面，bb基因型者可比BB型晚10年左右，而在髖部骨折的發(fā)生率上，bb基因行者僅為BB型的1/4。此項(xiàng)研究結(jié)果初步顯示在各人種和各國家間存在很大的差異，最終結(jié)果仍有待進(jìn)一步深入研究。其他如膠原基因和雌激素受體基因等與骨質(zhì)疏松的關(guān)系的研究也有報(bào)道，但目前尚無肯定結(jié)論。
3.營養(yǎng)因素
已經(jīng)經(jīng)發(fā)現(xiàn)青少年時(shí)鈣的攝入與成年時(shí)的骨量峰直接相關(guān)。鈣的缺乏導(dǎo)致PTH分泌和骨吸收增加，低鈣飲食者易發(fā)生骨質(zhì)疏松。維生素D的缺乏導(dǎo)致骨基質(zhì)的礦化受損，可出現(xiàn)骨質(zhì)軟化癥。長期蛋白質(zhì)缺乏造成骨機(jī)制蛋白合成不足，導(dǎo)致新骨生成落后，如同時(shí)有鈣缺乏，骨質(zhì)疏松則加快出現(xiàn)。維生素C是骨基質(zhì)羥脯氨酸合成中不可缺少的，能保持骨基質(zhì)的正常生長和維持骨細(xì)胞產(chǎn)生足量的堿性磷酸酶，如缺乏維生素C則可使骨基質(zhì)合成減少。
4.廢用因素
肌肉對(duì)骨組織產(chǎn)生機(jī)械力的影響，肌肉發(fā)達(dá)骨骼強(qiáng)壯，則骨密度值高。由于老年人活動(dòng)減少，使肌肉強(qiáng)度減弱、機(jī)械刺激少、骨量減少，同時(shí)肌肉強(qiáng)度的減弱和協(xié)調(diào)障礙使老年人較易摔跤，伴有骨量減少時(shí)則易發(fā)生骨折。老年人患有腦卒中等疾病后長期臥床不活動(dòng)，因廢用因素導(dǎo)致骨量丟失，容易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。
5.藥物及疾病
抗驚厥藥，如苯妥英鈉、苯巴比妥以及卡馬西平，引起治療相關(guān)的維生素D缺乏，以及腸道鈣的吸收障礙，并且繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)。過度使用包括鋁制劑在內(nèi)的制酸劑，能抑制磷酸鹽的吸收以及導(dǎo)致骨礦物質(zhì)的分解。糖皮質(zhì)激素能直接抑制骨形成，降低腸道對(duì)鈣的吸收，增加腎臟對(duì)鈣的排泄，繼發(fā)甲狀旁腺功能障礙，以及性激素的產(chǎn)生。長期使用肝素會(huì)出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，具體機(jī)制未明。化療藥，如環(huán)孢素A，已證明能增加嚙齒類動(dòng)物的骨更新。
腫瘤，尤其是多發(fā)性骨髓瘤的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子能激活破骨細(xì)胞，以及兒童或青少年的白血病和淋巴瘤，后者的骨質(zhì)疏松常是局限性的。胃腸道疾病，例如炎性腸病導(dǎo)致吸收不良和進(jìn)食障礙;神經(jīng)性厭食癥導(dǎo)致快速的體重下降以及營養(yǎng)不良，并與無月經(jīng)有關(guān)。珠蛋白生成障礙性貧血，源于骨髓過度增生以及骨小梁連接處變薄，這類患者中還會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)性性腺功能減退癥。
6.其他因素
酗酒對(duì)骨有直接毒性作用。吸煙能增加肝臟對(duì)雌激素的代謝以及對(duì)骨的直接作用，另外還能造成體重下降并致提前絕經(jīng)。長期的大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可導(dǎo)致特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。
(二)發(fā)病機(jī)制
骨質(zhì)疏松癥是在遺傳因素和環(huán)境因素的共同作用下，影響高峰骨量以及骨量丟失并最終發(fā)展至骨質(zhì)疏松。這些因素包括藥物、飲食、種族、性別以及生活方式。骨質(zhì)疏松癥可以是原發(fā)性的也可以是繼發(fā)性。原發(fā)的骨質(zhì)疏松癥可以分為Ⅰ型和Ⅱ型，繼發(fā)的骨質(zhì)疏松癥也稱為Ⅲ型骨質(zhì)疏松癥。本文主要討論的是原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。
1、Ⅰ型或稱為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥
認(rèn)為其主要原因是性腺(雌激素和睪酮)功能的缺陷，發(fā)生在任何年齡段的雌激素和睪酮缺乏都將加速骨量丟失。骨量丟失的確切機(jī)制尚不完全明確，原因是多方面的，其中最主要的原因是破骨細(xì)胞前期細(xì)胞的募集和敏感性增加，以及骨吸收的速度超過骨形成。在絕經(jīng)后的婦女，第一個(gè)5～7年中骨的丟失以每年1%～5%的速度遞增，結(jié)果是導(dǎo)致骨小梁的減少，容易出現(xiàn)科勒斯骨折(Colles’fracture)和椎體骨折。
雌激素缺乏使骨對(duì)甲狀旁腺激素(PTH)的作用敏感性增加，導(dǎo)致鈣從骨中丟失增加、腎臟排泄鈣降低、1,25-(OH)2D3生成增加。1,25-(OH)2D3的增加促進(jìn)腸道和腎臟對(duì)鈣的吸收，并通過增加破骨細(xì)胞的活性和數(shù)量促進(jìn)骨吸收。PTH的分泌通過負(fù)反饋機(jī)制而下降，引起同上述相反的作用。破骨細(xì)胞也受細(xì)胞因子的影響，如TNF-α、IL-1以及IL-6，上述細(xì)胞因子由單核細(xì)胞產(chǎn)生，在性激素缺乏時(shí)產(chǎn)生增加。
2.Ⅱ型，或稱老年性骨質(zhì)疏松癥
見于男性和女性，源于骨形成下降和老年人腎臟形成1,25-(OH)2D3降低。上述生理變化的結(jié)果是引起骨皮質(zhì)以及骨小梁的丟失，增加了髖骨、長骨以及椎骨的骨折發(fā)生危險(xiǎn)性。表1為Ⅰ型骨質(zhì)疏松癥和Ⅱ型骨質(zhì)疏松癥的區(qū)別。
3.Ⅲ型骨質(zhì)疏松癥繼發(fā)于藥物
尤其是糖皮質(zhì)激素，或是其他各種能增加骨量丟失的病變。
在Ⅰ型和Ⅱ型骨質(zhì)疏松癥中，以婦女為多見，男女比例分別為6∶2(Ⅰ型)和2∶1(Ⅱ型)，Ⅲ型骨質(zhì)疏松癥中，男女發(fā)病比率無差異。Ⅰ型骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病高峰年齡為50～70歲，Ⅱ型骨質(zhì)疏松癥的高發(fā)年齡為70歲以上，Ⅲ型骨質(zhì)疏松癥發(fā)病與年齡關(guān)系不大，可見于任何年齡。
