(一)發(fā)病原因
藥物所致肺病可從不同的角度出發(fā)進行多種不同的分類。根據(jù)臨床、病理及X線表現(xiàn)。由于同一種藥物可引起幾種不同的肺損害，因此藥物性肺病所涉及的藥物很多，本節(jié)僅能擇要加以討論。
1.肺間質(zhì)改變
(1)肺間質(zhì)纖維化：能引起肺間質(zhì)纖維化的藥物眾多，其中最常見的為細胞毒性藥物。自從1961年首例白消安引起肺纖維化報道以后，有關(guān)細胞毒藥物引起肺毒性反應(yīng)的報道逐漸增多。這些藥物導(dǎo)致的肺彌漫性纖維化發(fā)生的危險因素與用藥頻度、用藥總量、合并用藥、合并放療、高濃度氧療、原有肺部疾病、肺功能狀況、肝腎功能不全及老年均有一定關(guān)系。
(2)閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎(BOOP);能引起B(yǎng)OOP的常見藥物。
(3)脫屑性間質(zhì)性肺炎和淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎：到目前為止文獻報道能導(dǎo)致脫屑性間質(zhì)性肺炎的藥物有白消安、干擾素α、柳氮磺胺吡啶、呋喃妥因等。能導(dǎo)致淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎的藥物有卡托普利、苯妥英鈉等。
(4)過敏性肺炎：有些藥物如卡馬西平、多西他賽(DoeetaXel)、金鹽、MTX、呋喃妥因、丙卡巴肼等可引起過敏性肺炎。
(5)肺浸潤伴嗜酸性粒細胞增多：許多藥物可引起肺浸潤伴肺嗜酸性粒細胞增多，β-內(nèi)酰胺類、磺胺類、青霉素類、氟喹喏酮類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、呋喃妥因、甲氨蝶呤、對氨基水楊酸、丙卡巴肼、異煙肼、氯磺丙脲、阿司匹林、呋喃唑酮、色甘酸鈉、液狀石蠟等。
(6)彌漫性肺鈣化：到目前為止已有長期大劑量使用鈣鹽或維生素D導(dǎo)致肺部彌漫性鈣化的報道。
2.肺水腫 能引起藥物性肺水腫的藥物很多。
3.氣道疾病
(1)支氣管痙攣伴或不伴有喉頭水腫：能引起支氣管痙攣的藥物。藥物引起支氣管痙攣的機制目前仍不十分清楚，大概可概括為過敏反應(yīng)、藥理反應(yīng)和直接刺激3方面。青霉素、免疫球蛋白和碘油等通過過敏反應(yīng)可引起支氣管痙攣，而吸入色甘酸鈉和多黏菌素B多為直接刺激引起。其他大多數(shù)藥物如β腎上腺素受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、非皮質(zhì)激素類抗炎藥、前列腺素E2以及阿司匹林等則通過體內(nèi)藥理作用，導(dǎo)致支氣管平滑肌收縮所致。至于某些抗腫瘤藥物和抗生素為何能引起支氣管痙攣，目前尚不清楚。
(2)咳嗽：能引起單純咳嗽的藥物主要有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、白介素-2、甲氨蝶呤、鏈激酶和激素。其作用機制尚不清楚，可能與血管緊張素、慢反應(yīng)物質(zhì)、P物質(zhì)及花生四烯酸等代謝有關(guān)。
4.胸膜病變 呋喃妥因、二甲麥角新堿、溴隱停、氯米芬、苯妥英鈉、環(huán)磷酰胺、丙卡巴肼、甲氨蝶呤、普萘洛爾以及能引起狼瘡樣綜合征的胺碘酮、卡馬西平、異煙肼、甲基多巴、肼苯達嗪、普魯卡因胺和口服避孕藥等均可引起不同程度的單側(cè)或雙側(cè)非特異性的胸腔積液，有時可伴有肺實質(zhì)浸潤，抗凝藥物華法林不適當使用可引起血性胸腔積液。另外一些抗腫瘤藥物如博來霉素、BCNU及放射治療可引起肺間質(zhì)纖維化，而發(fā)生氣胸。
5.肺出血 可由抗凝劑及其類似物長期和不當使用引起，如華法林、阿司匹林、纖維蛋白溶解劑、鏈激酶、尿激酶，也可由其他藥物如碘油、絲裂霉素、卡馬西平、環(huán)孢素、呋喃妥因、苯妥英鈉等引起。此外青霉胺可通過Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)引起肺和腎臟的出血。
6.肺部機會性感染 化療藥物、皮質(zhì)激素、抗生素的較長時間應(yīng)用之后，可出現(xiàn)繼發(fā)性肺部感染。
7.肺血管改變 有許多藥物可引起肺血管的改變，如口服避孕藥、環(huán)孢素、絲裂霉素、白介素-2、普萘洛爾可引起肺動脈高壓;皮質(zhì)激素、雌性激素、普魯卡因酰氨等易引起肺栓塞疾病;博來霉素、BCNU、CCNU、口服避孕藥及放射線可引起肺靜脈的閉塞。許多藥物可引起肺血管炎。
8.縱隔改變 苯妥英鈉、卡馬西平、米諾環(huán)素、阿司匹林等可引起單側(cè)或雙側(cè)肺門和(或)縱隔淋巴結(jié)腫大。長期使用皮質(zhì)激素可引起縱隔脂肪沉積，而導(dǎo)致縱隔增寬。干擾素α和干擾素β可引起類結(jié)節(jié)病樣表現(xiàn)，而干擾素γ則可引起胸腺的增大。
9.神經(jīng)肌肉病變 能引起肺泡低通氣及呼吸衰竭的藥物主要為麻醉劑、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑和肌肉松弛劑。這一類的藥物很多，在此不再一一贅述。
10.肺肉芽腫樣反應(yīng) 藥物可作為異物刺激引起肺組織反應(yīng)，也可作為有機物抗原引起機體過敏反應(yīng)。如油劑吸入肺內(nèi)可引起脂質(zhì)性肺炎;液狀石蠟吸入肺部，可發(fā)生局限性肉芽腫。支氣管造影時，碘油有時也可引起肺部肉芽腫形成，甚至發(fā)展為肺間質(zhì)纖維化。此外胺碘酮、博來霉素、卡馬西平、苯妥英鈉、長春堿、米諾霉素等還可引起肺部多發(fā)結(jié)節(jié)樣改變。
11.紅斑狼瘡樣改變 到目前為止約有40多種藥物可引起紅斑狼瘡樣改變(表7)，肺部狼瘡樣改變是全身系統(tǒng)性紅斑狼瘡的一部分。
12.其他 有些藥物可以導(dǎo)致胸痛，如博來霉素、布美他尼、足葉乙甙、美沙拉嗪、甲氨蝶呤、甲基多巴、米諾霉素、尼麥角林(腦通)和呋喃妥因等;沙丁胺醇(舒喘靈)可引起代謝性酸中毒和呼吸困難。
(二)發(fā)病機制
有關(guān)藥物性肺病的發(fā)病機制目前尚不十分清楚。其可能機制如下：①氧自由基損傷。②細胞毒藥物對肺泡毛細血管內(nèi)皮細胞的直接毒性作用。③磷脂類物質(zhì)在細胞內(nèi)沉積。④免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的損傷。除此之外，肺臟不僅具有呼吸功能，還具有代謝功能，現(xiàn)已知肺臟參與了一些重要的血管活性物質(zhì)如前列腺素，血管緊張素，5-羥色胺和緩激肽等的代謝。但有關(guān)肺臟是否參與藥物的代謝目前尚不清楚。
氧自由基損傷被認為是一種重要的損傷途徑之一。尤其在藥物所致的急性肺損傷中，氧自由基損傷可能起著重要作用。以抗感染藥物呋喃妥因為例，體外試驗證明，呋喃妥因可以使肺內(nèi)細胞產(chǎn)生過量的過氧化氫(H202)、氫氧離子(·OH)、超氧陰離子(O2-)、和單原子氧(1O2)，這些氧自由基可對重要細胞的功能產(chǎn)生損害，導(dǎo)致肺泡彌漫性損傷，肺泡上皮通透性增高，肺泡內(nèi)有纖維素樣滲出物、透明膜形成、出血、水腫，繼之間質(zhì)成纖維細胞增生，形成肺間質(zhì)纖維化?；熕幬飳Ψ蔚膿p傷主要是通過對肺的直接損傷，抗腫瘤藥物博來霉素導(dǎo)致的肺間質(zhì)纖維化是典型代表。雖然博來霉素導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化的確切機制尚不清楚，但有證據(jù)表明，肺臟和皮膚上皮細胞中特異性滅活博來霉素的酶的含量較其他臟器的上皮細胞低，因此博來霉素易在肺臟和皮膚的上皮細胞中聚集，之后博來霉素通過核膜進入細胞核，造成DNA片段的損傷。博來霉素對肺的損傷具有劑量和年齡依賴性的特征。胺碘酮對肺的損傷主要是導(dǎo)致肺泡巨噬細胞和肺泡II型上皮細胞內(nèi)磷脂沉積。目前已有20多種藥物被確認可導(dǎo)致機體細胞，尤其是肺臟內(nèi)細胞的磷脂沉積。據(jù)報道這些藥物導(dǎo)致的磷脂沉積是由于細胞內(nèi)磷脂分解代謝障礙所致，但此作用是可逆的，停藥后磷脂代謝可恢復(fù)正常。藥物通過免疫介導(dǎo)導(dǎo)致的機體損害如藥物性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是藥物性肺病另一種發(fā)病機制。目前已知至少有20種藥物可引起SLE，歸納起來可分為2組，第一組可導(dǎo)致抗核抗體產(chǎn)生，但僅少數(shù)病人出現(xiàn)SLE癥狀;另一組雖然很少產(chǎn)生抗核抗體，但幾乎都發(fā)生SLE。由于這些藥物本身無免疫源作用，因此有學(xué)者認為這些藥物進入體內(nèi)后可能起到佐劑或免疫刺激物的作用，使機體產(chǎn)生自身抗體。
肺血管改變典型的病理改變?yōu)檠苤行男匝装Y和壞死，可能系Ⅲ型或Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)所致。
博來霉素有4%～40%的病人發(fā)生肺部病變，其中有1%～7%的病人可發(fā)生死亡。其發(fā)病機制可能與博來霉素直接導(dǎo)致肺臟內(nèi)細胞DNA斷裂有關(guān)。其導(dǎo)致肺部病變發(fā)生率與博來霉素用藥的累計劑量、年齡、吸入氧氣濃度、放療及與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用有關(guān)。當總計量超過450U或年齡大于70歲時，博來霉素引起肺部病變的發(fā)生率就會明顯增加。當同時吸入高濃度氧(>25%)時，病人很易在18～48h內(nèi)發(fā)生ARDS。
絲裂霉素導(dǎo)致肺損傷的首例報道在1971年，其確切的發(fā)病機制目前尚不清楚。
甲氨蝶呤導(dǎo)致的肺損傷發(fā)病率在7%左右，其發(fā)病機制仍不明。甲氨蝶呤對肺的毒性與劑量無關(guān)，但與用藥頻率有關(guān)。有研究表明每天或每周1次給藥肺毒性的發(fā)生率較每2到3周給藥1次為高。
阿糖胞苷導(dǎo)致的肺損害與藥物的總劑量和是否聯(lián)合使用其他抗腫瘤藥物有關(guān)。其發(fā)病率從5%～44%不等。
硫唑嘌呤導(dǎo)致肺損害的發(fā)病率較低，由于此藥往往與其他能導(dǎo)致肺纖維化的藥物共同使用，因此很難斷定肺損害一定與硫唑嘌呤有關(guān)。但到目前為止至少有4篇共27例病人發(fā)生的間質(zhì)性肺損害與硫唑嘌呤有關(guān)。
卡氮介其肺毒性發(fā)生率從1.5%～20%不等并且與藥物劑量有關(guān)，文獻報道當總劑量達到1500mg/m2時，肺毒性的發(fā)生率可達50%。
胺碘酮是一種抗心律失常藥物，其導(dǎo)致肺毒性的發(fā)生率約5%，由此所致的死亡率10%～20%。胺碘酮導(dǎo)致肺損傷的機制目前尚不清楚，一方面，可能與胺碘酮導(dǎo)致細胞磷脂代謝障礙有關(guān)，另一方面，可能與胺碘酮引起機體發(fā)生細胞免疫反應(yīng)有關(guān)。
