一、發(fā)病原因
(1)先天性再生障礙性貧血
先天性再生障礙性貧血發(fā)生于嬰幼兒，病因尚未完全明確，先天性再生障礙性貧血偶見于同胞兄妹中，提示先天性再生障礙性貧血為遺傳性疾病。僅不足10%患者有家族史 其余多數(shù)患者呈散發(fā)性。1/3患者為常染色體顯性遺傳，其余為隱性遺傳。通過連鎖分析揭示患者可能與C-Kit原癌基因突變和(或)SI基因突變有關(guān)。血漿和尿中的紅細(xì)胞生成素增高，經(jīng)檢測(cè)患兒血漿中的紅細(xì)胞生成素不存在質(zhì)的異常，但將紅細(xì)胞生成素與骨髓細(xì)胞一起孵育，前者對(duì)幼紅細(xì)胞分化無促進(jìn)作用。在骨髓細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)若加入白細(xì)胞介素-3則可使紅細(xì)胞分化，因而認(rèn)為紅細(xì)胞系的定向干細(xì)胞存在質(zhì)的異常。
(2)獲得性再生障礙性貧血
是一種獲得性骨髓造血功能衰竭癥。獲得性又可按病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性。
(1)原發(fā)性獲得性純紅再障：
通過免疫檢測(cè)發(fā)現(xiàn)本癥患者體內(nèi)存在一組自身抗體(IgG)，分別具有抑制促紅細(xì)胞生成素(抗促紅素抗體)、抑制幼紅細(xì)胞分化增殖(抗幼紅細(xì)胞抗體)和抑制血紅蛋白合成(血紅蛋白合成抑制因子)等抑制活性。病人血漿能抑制正常人造血干細(xì)胞體外培養(yǎng)集落形成，也可證實(shí)病人血漿中存在此類抑制活性。因紅系造血細(xì)胞分化抑制，又導(dǎo)致繼發(fā)性鐵代謝異常。由于導(dǎo)致免疫球蛋白抑制物產(chǎn)生的原因不明，故稱為原發(fā)性純紅再障。
(2)繼發(fā)性獲得性純紅再障：
本病繼發(fā)于多種不同疾病，表現(xiàn)為單純紅系造血嚴(yán)重抑制的一組綜合病征。已有幾十種藥物引起再障的報(bào)道，但其中以氯霉素為最多。各種細(xì)胞毒藥物，例如治療惡性腫瘤與白血病藥物如氮芥、環(huán)磷酰胺、6-巰基嘌呤、阿糖胞苷、氨甲喋呤和阿霉素等。有些有機(jī)溶質(zhì)如苯等也能導(dǎo)致骨髓生血障礙。如化肥、染料和殺蟲劑等。對(duì)此類敏感者也可引起再障礙性貧血。各種電離輻射的影響。屬于這類的如X射線、放射性物質(zhì)或核爆炸的電離輻射。繼發(fā)于各種急、慢性感染，包括細(xì)菌(傷寒等)、病毒(肝炎、EBV、CMV、B19等病毒)、寄生蟲(瘧原蟲等)。繼發(fā)于各種疾病的如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、骨髓增生異常綜合征、白血病前期等。
二、發(fā)病機(jī)制
確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，主要是骨髓造血微環(huán)境的改變和干細(xì)胞受損。但由于胸腺為免疫器官，與細(xì)胞免疫有關(guān)，多數(shù)病兒對(duì)皮質(zhì)激素和其他免疫抑制治療有顯效，提示本病有免疫抑制因素參與。部分病兒對(duì)促紅細(xì)胞生成素的刺激反應(yīng)降低，在造血干細(xì)胞分化為紅系祖細(xì)胞階段受阻，推測(cè)體內(nèi)還可能存在有作用于促紅細(xì)胞生成素的抑制因子。
1. 先天性
先天性的發(fā)病機(jī)理可能主要為紅系祖細(xì)胞有缺陷，對(duì)促紅細(xì)胞生成素(簡(jiǎn)稱EPO)部分或完全無反應(yīng)。部分病例的淋巴細(xì)胞抑制正常骨髓CFU-E的生長(zhǎng)，少數(shù)病例循環(huán)中有紅細(xì)胞抑制因子存在。
骨髓紅系祖細(xì)胞缺乏或缺陷： 在體外培養(yǎng)中，DBA患者 (BFU-E)及(CFU-E)顯著減少，引起紅系祖細(xì)胞增殖及分化缺陷的原因是內(nèi)在的還是外在的，各國(guó)學(xué)者圍繞這個(gè)問題做了多方面的實(shí)驗(yàn)研究。目前較一致的觀點(diǎn)認(rèn)為，DBA患者紅系祖細(xì)胞有內(nèi)在性質(zhì)的異常，從而導(dǎo)致其對(duì)多種調(diào)控紅系祖細(xì)胞分化與增殖的造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGFs)反應(yīng)性降低。有DBA患者發(fā)生白細(xì)胞減少和(或)血小板減少及白血病的報(bào)道。LTC-IC分析測(cè)定的結(jié)果示DBA患者的克隆形成細(xì)胞產(chǎn)生明顯減少，研究結(jié)果提示嚴(yán)重而頑固的DBA患者的缺陷不僅局限于紅系造血，也可能存在三系造血不良。
造血微環(huán)境缺陷：在體內(nèi)及體外的研究中，沒有發(fā)現(xiàn)促紅細(xì)胞生成素(EPO)及其受體、干細(xì)胞因子(SCF)、白細(xì)胞介素3(IL-3)的任何缺陷或異常，而且DBA患者體內(nèi)EPO的水平增高，應(yīng)用大劑量EPO治療無效，因此DBA患者的紅系祖細(xì)胞對(duì)EPO相對(duì)不敏感，但是目前尚未發(fā)現(xiàn)EPO受體基因的異常。在體外，SCF能增加DBA患者紅系祖細(xì)胞集落的形成，但對(duì)編碼SCF及其受體c-kit基因的研究，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的分子學(xué)異常。上述研究結(jié)果提示，可能存在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑或在紅系分化早期起作用的傳遞分子缺陷，這與在體外EPO缺乏時(shí)紅系祖細(xì)胞凋亡增多的結(jié)果是一致的。最近，對(duì)調(diào)控紅系造血分化進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，SCL基因mRNA及其蛋白水平在DBA患者是正常的，但其他的兩個(gè)蛋白(E47和HEB)是減少的。另外一個(gè)早期起作用的紅系生長(zhǎng)因子IL-9加入到SCF、IL-3及EPO中能明顯增加對(duì)SCF有反應(yīng)的DBA患者體外BFU-E的生長(zhǎng)，但單獨(dú)加入IL-9沒有反應(yīng)，IL-9似乎是協(xié)同SCF起作用。對(duì)IL-9基因的研究發(fā)現(xiàn)，IL-9及其他的基因位于5q31-32.2的主要造血區(qū)域，對(duì)于這個(gè)區(qū)域的連鎖分析提示，DBA的缺陷不是由5q造血區(qū)域內(nèi)的已知或未知的基因所控制的。
免疫紊亂：一些患者對(duì)皮質(zhì)醇治療有反應(yīng)，提示這種疾病可能存在免疫學(xué)異常，但無法確定引起紅系造血異常的免疫學(xué)異常的范圍。Fas配體(FasL)是存在于活性T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞表面的膜蛋白，F(xiàn)asL與靶細(xì)胞表面的Fas結(jié)合能誘導(dǎo)凋亡，血清中存在可溶性Fas配體(sFasL)，也能與Fas結(jié)合誘導(dǎo)凋亡。在大多數(shù)DBA患者，sFasL的血清濃度增高，提示在DBA有細(xì)胞毒性作用出現(xiàn)，血清sFasL增高的原因不明，在一些患者可能有淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的紅系集落形成受抑，因此可能在DBA患者有淋巴細(xì)胞產(chǎn)生過多的sFasL，這一點(diǎn)需要在將來的研究中進(jìn)一步證明。
2. 繼發(fā)性
獲得性的發(fā)病機(jī)理為病人的血漿中存在特異性直接抗有核紅細(xì)胞的IgG抗體，此IgG抗體對(duì)病人骨髓中的幼紅細(xì)胞呈現(xiàn)補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用。T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制起到了很重要的作用。
TEC的患兒在診斷前2個(gè)月多有感染的病史，通常為病毒感染，使紅系造血受抑出現(xiàn)貧血癥狀。主要認(rèn)為是微小病毒引起的，因?yàn)槲⑿〔《灸芤种萍t系造血正常的患者CFU-Es的生長(zhǎng)，但只有20%的患者能查到特異性抗體，二者之間的因果關(guān)系尚未被證實(shí)，需進(jìn)一步進(jìn)行微小病毒抗原和DNA檢測(cè)。TEC患者的外周血和骨髓細(xì)胞培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)半數(shù)患者的紅系祖細(xì)胞減少。貧血的患者，其血清EPO水平增高。部分TEC患者的血清中可檢測(cè)到抗正常組細(xì)胞的IgG或抑制因子，也有細(xì)胞免疫介導(dǎo)的祖細(xì)胞抑制的報(bào)道。TEC是由于某種病毒感染了CFU-E引起的，患者產(chǎn)生了直接抗紅系祖細(xì)胞的抗體IgG，需產(chǎn)生抗獨(dú)特型抗體后這些患者才能恢復(fù)。
3.病理改變
骨髓紅系祖細(xì)胞及微環(huán)境受損而產(chǎn)生一系列機(jī)能與形態(tài)變化，紅髓被脂肪組織所代替，可見網(wǎng)狀細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和嗜堿組織細(xì)胞。紅細(xì)胞系均明顯減少導(dǎo)致全血細(xì)胞減少。最近發(fā)現(xiàn)再障病人可有淋巴細(xì)胞總數(shù)下降，E-玫瑰花結(jié)絕對(duì)值、皮膚超敏反應(yīng)和巨噬細(xì)胞功能有不同程度降低。
