腎結石病因
一、發(fā)病原因
1.影響結石形成的因素包括：
(1)尿液中晶體物質的排泄量增高
①高鈣尿：正常人每天攝入25mmol鈣和100mmol鈉時，每天尿鈣排量<7.5mmol(或0.1mmol/kg);每天攝入10mmol時，尿鈣排量<5mmol。持續(xù)高鈣尿是腎結石患者最常見的獨立異常因素，所引起的結石多為草酸鈣結石，糾正高鈣尿能有效防止腎結石復發(fā)。因此高鈣尿在腎結石發(fā)病中起非常重要的作用。按其發(fā)病機制可分為下列四種類型。
A.吸收性高鈣尿：最常見，見于20%～40%的腎結石患者。其病因多為一些腸道疾病(如空腸)引起腸道鈣吸收增多，血鈣升高，抑制甲狀旁腺激素(PTH)分泌。由于血鈣升高導致腎小球濾過鈣增多，PTH減少導致腎小管重吸收鈣減少，造成尿鈣增多，使血鈣恢復正常。鈣攝入增多，VitD中毒和結節(jié)病引起的VitD增多，也可導致吸收性高鈣尿。此類患者由于代償性鈣排泄增多，血鈣濃度常在正常范圍。
B.腎性高鈣尿：系特發(fā)性高鈣尿的一種，約占腎結石患者的1%～3%。由于腎小管尤其是近端小管功能異常，導致重吸收鈣減少。此類患者常發(fā)生繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，PTH分泌增多;而1，25(OH)2VitD3合成也增多，從而骨鈣動員和腸鈣吸收均增加，患者血鈣?？烧?。
C.骨吸收性高鈣尿：主要見于原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，約占腎結石患者的3%～5%;而原發(fā)性甲旁亢患者10%～30%并發(fā)腎結石。另外尚見于甲狀腺功能亢進、轉移性骨腫瘤、長期臥床所致的骨質吸收和庫欣氏綜合征。
D.不伴PTH升高的饑餓性高鈣尿：約見于5%～25%的腎結石患者。某些因素如腎磷排泄增多引起低磷血癥而導致1，25(OH)2VitD3合成增多，后者抑制PTH分泌，從而增加尿鈣排泄。
?、诟卟菟崮颍赫Ｈ嗣刻炷虿菟崤帕繛?5～60mg。草酸是除鈣以外腎結石的第二重要組成成分，但大多數(shù)草酸鈣腎結石患者并沒有草酸代謝異常。高草酸尿多見于腸道草酸吸收異常，或稱腸源性高草酸尿，占腎結石患者的2%。正常人腸腔內鈣與草酸結合可阻止草酸吸收，回腸疾病(如回腸切除、空-回腸旁路形成術后、感染性小腸疾病、慢性胰腺和膽道疾病時)由于脂肪吸收減少，腸腔內脂肪與鈣結合，因而沒有足夠的鈣與草酸結合，導致結腸吸收草酸增多;而未吸收的脂肪酸和膽鹽本身還可損害結腸黏膜，導致結腸吸收草酸增多。另外在吸收性高鈣尿時，由于腸吸收鈣增多，也可引起草酸吸收增多。高草酸尿偶見于草酸攝入過多、VitB缺乏、VitC攝入過多和原發(fā)性高草酸尿。后者分Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型是由于肝臟內的丙氨酸-乙醛酸轉氨酶(AGT)有缺陷引起的;Ⅱ型則是肝臟D-甘油酸脫氫酶和乙醛酸還原酶不足導致尿草酸和甘油酸排泄增多。任何原因引起的高草酸尿可致腎小管及間質損害，導致腎結石。
?、鄹吣蛩崮颍赫Ｈ艘话忝刻炷蛩崤帕俊?.5mmol。高尿酸尿是10%～20%草酸鈣結石患者的唯一生化異常，有人稱之為“高尿酸性草酸鈣結石”，并作為一個獨立的腎結石類型。另外40%高尿酸尿患者同時存在高鈣尿癥和低枸櫞酸尿癥。高尿酸尿癥的病因有原發(fā)性及骨髓增生性疾病、惡性腫瘤尤其是化療后、糖原累積癥和Lesch-Nyhan綜合征。慢性腹瀉如潰瘍性結腸炎、局灶性腸炎和空-回腸旁路成形術后等因素，一方面腸道堿丟失引起尿pH下降，另一方面使尿量減少，從而促使形成尿酸結石。
?、芨唠装彼崮颍合到诵」芎涂漳c對胱氨酸、賴氨酸等轉運障礙所致的遺傳性疾病。由于腎小管轉運障礙，大量胱氨酸從尿中排泄。尿中胱氨酸飽和度與pH有關，當尿pH為5時，飽和度為300mg/L;尿pH7.5時，則飽和度為500mg/L。
?、蔹S嘌呤尿：是一種罕見的代謝性疾病，因缺乏黃嘌呤氧化酶，次黃嘌呤向黃嘌呤及黃嘌呤向尿酸的轉化受阻，導致尿黃嘌呤升高(>13mmol/24h)，而尿尿酸減少。在應用別嘌呤醇治療時，因黃嘌呤氧化酶活性受抑制而尿黃嘌呤增高，但在沒有機體原有黃嘌呤代謝障礙基礎的情況下，一般不致發(fā)生黃嘌呤結石。
(2)尿液中其他成分對結石形成的影響
?、倌騪H：尿pH改變對腎結石的形成有重要影響。尿pH降低有利于尿酸結石和胱氨酸結石形成;而pH升高有利于磷酸鈣結石(pH>6.6)和磷酸銨鎂結石(pH>7.2)形成。
?、谀蛄浚耗蛄窟^少則尿中晶體物質濃度升高，有利于形成過飽和狀態(tài)。約見于26%腎結石患者，且有10%患者除每日尿量少于1L外無任何其他異常。
③鎂離子：鎂離子能抑制腸道草酸的吸收以及抑制草酸鈣和磷酸鈣在尿中形成結晶。
④枸櫞酸：能顯著增加草酸鈣的溶解度。
?、莸丸蹤此崮颍鸿蹤此崤c鈣離子結合而降低尿中鈣鹽的飽和度，抑制鈣鹽發(fā)生結晶。尿中枸櫞酸減少，有利于含鈣結石尤其是草酸鈣結石形成。低枸櫞酸尿見于任何酸化狀態(tài)如腎小管酸中毒、慢性腹瀉、胃切除術后，噻嗪類利尿藥引起低鉀血癥(細胞內酸中毒)、攝入過多動物蛋白以及尿路感染(細菌分解枸櫞酸)。另有一些低枸櫞酸尿病因不清楚。低枸櫞酸尿可作為腎結石患者的唯一生化異常(10%)或與其他異常同時存在(50%)。
(3)尿路感染：
持續(xù)或反復尿路感染可引起感染性結石。含尿素分解酶的細菌如變形桿菌、某些克雷白桿菌、沙雷菌、產(chǎn)氣腸桿菌和大腸桿菌，能分解尿中尿素生成氨，使尿pH升高，促使磷酸銨鎂和碳酸磷石處于過飽和狀態(tài)。另外，感染時的膿塊和壞死組織等也促使結晶聚集在其表面形成結石。在一些腎臟結構異常的疾病如異位腎、多囊腎、馬蹄腎等，可由于反復感染及尿流不暢而發(fā)生腎結石。感染尚作為其他類型腎結石的并發(fā)癥，而且互為因果。
(4)飲食與藥物：
飲用硬化水;營養(yǎng)不良、缺乏VitA可造成尿路上皮脫落，形成結石核心;服用氨苯蝶啶(作為結石基質)和醋唑磺胺(乙酰唑胺)。另外約5%腎結石患者不存在任何生化異常，其結石成因不清楚。
2.腎石的主要成分有：
90%腎石含鈣質，如草酸鈣、磷酸碳酸鈣和磷酸銨鎂。不含鈣的結石由尿酸和胱氨酸形成的核心。在X線片上絕大多數(shù)含鈣腎石能顯影，結石在X線上的密度以及其表面光滑或不規(guī)則程度，對判定結石成分有幫助。
(1)草酸鈣腎石：
最為常見，占71%～84%。尿中單水草酸鈣結晶常與紅細胞相似，亦可呈啞鈴狀。形狀和大小具雙折光性。而二水草酸鈣結晶呈雙錐體狀，弱雙折光性。結石呈球形、橢圓形、菱形或桑葚狀，深褐色，質甚堅硬，表面粗糙，故易損傷組織引起血尿，多見于堿性尿。有時可形成小球形而邊緣光滑的結石，可見球狀分層，極易合并輸尿管梗阻。結石也可呈樹狀排列或單獨存在，X線特征為腎石中有較深的斑紋，邊緣不規(guī)則，有時呈腎盂或腎盞外形。
(2)磷酸鈣和碳酸鈣腎石：
磷酸鈣結晶無定形，且因太小不能確定其折光性。結石顆粒狀、灰白色，在堿性尿液中可迅速增大，但單純的罕見，多與草酸鈣或磷酸銨鎂混合成石。X線顯影清晰，層狀紋較明顯，有時充填整個腎盂腎盞的腔隙，呈鹿角形。
(3)尿酸結石：
占5%～10%。無水尿酸結晶很小，無定形。二水尿酸結晶呈“淚滴”狀或方片狀，具雙折光性。結石呈圓形或橢圓形，表面光滑，橘紅色，質堅硬，切面呈放射狀排列，在酸性尿液中易發(fā)生，由于多數(shù)由單一尿酸組成，X線下顯影較淡或不顯影。
(4)胱氨酸腎石：
約占1%，其結晶呈六角形狀。結石淡黃色，表面光滑，質柔軟，因含硫而在X線片上易顯影。
(5)磷酸銨鎂結石：
增大較快，結石大多呈“鹿角”狀，X線顯影清晰，結石密度不均。尿內結晶呈長方體。
二、發(fā)病機制
1.腎結石形成的有關學說
(1)腎鈣斑學說：
有學者曾多次報道在腎乳頭發(fā)現(xiàn)鈣化斑塊。在1154個受檢腎臟中占19.6%，65例結石在鈣化斑上生長，因此推測鈣化斑是結石發(fā)生的基礎。從目前認識看，腎內鈣化和微結石的成因可以是全身結石鹽過飽和的一種表現(xiàn)(異位鈣化)，也可以是腎組織受各種因素作用導致壞死而鈣化的原因。不論異位鈣化還是腎損害，都與結石形成密切相關，但有這種病理損害者不一定都形成結石，而結石形成也并非必須以鈣化灶為基礎。
(2)尿過飽和結晶學說：
該學說認為，結石是在尿液析出結晶成分基礎上形成的。有人單用過飽和溶液進行試驗，其中不附加任何基質類物質，或用纖維薄膜除去尿中大分子物質也能形成人造結石，說明過飽和溶液可能為結石形成的機制之一。
(3)抑制因素缺乏學說：
尿中抑制因素的概念最早來源于膠體化學。目前學者們對草酸鈣、磷酸鈣兩種體系以及對同質成核、異質成核、生長、聚集各環(huán)節(jié)起抑制作用的低分子和大分子物質都做了比較系統(tǒng)的研究。尿抑制物活性測定的可重復性和可比性均明顯提高。在此基礎上有人還研究了人工合成抑制結石形成的藥物。
(4)游離顆粒和固定顆粒學說：
游離顆粒形成結石學說的看法之一是尿中結石成分飽和度提高，析出晶體后繼續(xù)長大成為結石。游離顆粒在流經(jīng)腎小管時不可能長大到足以阻塞集合管的程度。因此，必須有固定的顆粒才能長大成石。晶體在一定條件下可以大量聚集生長，也可以迅速聚集變?yōu)榇蟮膱F塊，借助黏蛋白黏附在細胞壁上。此外，腎小管損害也有利于晶體附著。顆粒在尿路中滯留是結石長大的重要因素。
(5)取向附生學說：
大部分結石為混合性的。草酸鈣結石常含羥磷灰石(或以此為核心)，草酸鈣結石以尿酸為核心的也不少見。另外在臨床上不少患草酸鈣結石的病人尿中尿酸也升高，用別嘌醇治療可減少結石復發(fā)。取向附生學說認為，結石的各種晶體面的晶格排列相互間常有明顯相似之處，兩種晶體面如有較高的吻合性即可取向附生。取向附生的結果是在體外比較簡單的液體實驗中取得的，在復雜的尿液中，這種機制的重要性尚待證實。
(6)免疫抑制學說：
該學說認為，結石的形成存在免疫和免疫抑制問題。感染或環(huán)境因素的作用可縮短或延長結石形成的潛伏期。一旦免疫系統(tǒng)受到激惹，淋巴細胞即產(chǎn)生抗體，由α-球蛋白轉運并侵犯腎臟上皮細胞引起腎結石，這種學說亦有待證實。
(7)多因素學說：
尿中存在各種分子和離子，互相吸引或相互排斥。由于尿液中的理化環(huán)境極為復雜，企圖用一種學說或一種簡單現(xiàn)象來說明結石的形成原理是困難的。至今，許多基礎和臨床的研究結果都更支持多因素學說。目前對結石形成的綜合性研究已日趨深入。Robertson提出，結石形成的6個危險因素是：
①尿pH值降低或升高均可能導致結石形成;
②尿草酸增高;
③尿鈣增高;
④尿尿酸增加;
⑤尿中促進結石形成的物質增加，包括尿結晶增多、TH蛋白、細胞分解產(chǎn)物、磷脂、細胞及其碎片等;
⑥尿中抑制結石形成物質減少，包括焦磷酸鹽、枸櫞酸、鎂離子、二磷酸鹽等。最近，巨噬細胞和細胞生長因子在結石形成中的作用也受到關注。
2.結石形成的物理化學過程及影響因素
從物理化學觀點看，結石形成至少與3個因素密切相關：
①尿液中結石鹽過飽和;
②抑制物減少或促進物過多;
③尿路通暢性和黏膜表面性狀異常。
3.結石基質與結石形成
腎結石由結晶成分和有機物質(基質)構成，但基質對結石形成意義未明。大多數(shù)學者認為，基質決定結石結構，是形成結石的必需物質。
(1)糖胺聚糖對結石形成的影響：
?、偬前肪厶堑臉嫵桑禾前肪厶?glycosaminoglycans，GAG)又稱為酸性黏多糖。GAG的分子量約為2～30kD，是細胞表面和結締組織的重要成分，在調節(jié)細胞外液容量、電解質移動、鈣在組織中的平衡和沉積(骨化或鈣化等)和組織纖維化等方面起著重要作用。根據(jù)組成二糖單位的單糖不同可分為7種類型：透明質酸;硫酸軟骨素A;硫酸軟骨素B;硫酸軟骨素C;硫酸類肝素;肝素;硫酸角質。
GAG的酸性羥基和己糖胺硫酸基帶有負電荷。除透明質酸外，其他GAG均具有硫酸基，易與帶有正電荷的鈣結合，且與帶有負電荷的草酸有拮抗作用。肝素和硫酸類肝素有多種不同的結構形式和不同功能。被硫酸化的GAG具有與蛋白結合的重要作用，參與水的分布調節(jié)，1個GAG可與數(shù)百個水分子結合。最近報道，尿中一部分GAG是以蛋白多糖的形式排泄，在結晶和結石形成過程中，GAG可能以蛋白多糖的形式參與反應。
?、谀騁AG的排泄：成人1天可產(chǎn)生250mgGAG，其中約10%從尿中排泄。正常成人血清中GAG約為2～3mg/L，其中主要成分為硫酸軟骨素。尿中的GAG多為蛋白多糖分解酶的產(chǎn)物，經(jīng)腎小球濾過或由腎小管分泌到尿中。其中一部分為蛋白多糖。60%左右的尿GAG為硫酸軟骨素A、18%為硫酸角質、15%為硫酸類肝素、4%為透明質酸、2%為硫酸軟骨素B，但無肝素。
?、劢Y石基質中的GAG：1956年，Boyce用EDTA將結石脫鈣，從基質中提取GAG(主要以黏蛋白的形式存在)?；|中碳水化合物成分約占1/3，蛋白質占2/3。1968年，在基質中發(fā)現(xiàn)己糖胺，從而確立了GAG的存在。
目前認為，不同種類結石的基質GAG種類不同，如-水草酸鈣和尿酸結石基質中的主要成分是硫酸類肝素，二水草酸鈣結石基質中的主要成分是硫酸類肝素和透明質酸，而磷酸鈣結石則以透明質酸為主要成分。
?、蹽AG對結石形成的影響：實驗證明，硫酸軟骨素A能抑制草酸結晶凝集，而硫酸類肝素和透明質酸對草酸鈣結晶的凝集無抑制甚至有促進作用。硫酸類肝素和透明質酸濃度的增高對草酸鈣結晶凝集的促進作用增大。硫酸類肝素對草酸鈣結晶凝集的促進作用略大于透明質酸，而兩者混合則有極強促進結晶凝集的活性。
(2)基質大分子物質對結石形成的作用：
①Tamm-Horsfall蛋白(TH protein，THP)：THP是尿中存在的主要黏蛋白，由腎臟髓襻粗升支上皮細胞內高爾基體合成，可與鈣結合。多數(shù)學者認為，TH蛋白既可抑制也可促進結石形成。
?、谀I鈣素(nephrocalcin)：多天門冬氨酸和多谷氨酸能抑制一水草酸鈣結晶的生長，應用色譜層析技術可從人尿中分離提取出來。Nakagawa和Coe等經(jīng)10余年的研究闡明了這一物質的本質，并命名為腎鈣素(14kD酸性糖蛋白)。其氨基酸組成的特點是富含天門冬氨酸和谷氨酸，而賴氨酸、精氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸的含量極少。應用免疫組化將其定位于近端腎小管和髓襻上行支。
③晶體基質蛋白(crystal matrix protein，CMP)：1991年，Ryall等從草酸鈣結晶中提取了對草酸鈣結晶具有強烈抑制作用的蛋白，并命名為CMP(31kD)，其N端與人凝血酶原相同，C端為活性肽(類似于人凝血酶原活性肽)。CMP對草酸鈣結晶的生長凝集有強烈抑制作用。免疫組化發(fā)現(xiàn)，除腎小球外，腎單位的其他部分均存在CMP，免疫掃描電鏡可見結晶表面也存在CMP，由于腎組織和尿中存在有CMP，所以其不僅來源于血液，也可能來源于腎臟的分泌。
④血清蛋白：Dussol等發(fā)現(xiàn)，血清蛋白與草酸鈣結晶結合可進入結石基質。此外基質中尚含有α-球蛋白，偶含γ-球蛋白。
⑤骨橋素(osteopontine，OPN)：OPN為一種糖蛋白，可將成骨細胞和羥基磷灰石連接。免疫組化發(fā)現(xiàn)，正常腎臟遠端腎小管有散在的OPN。給大鼠服用乙醛酸制作腎結石模型時發(fā)現(xiàn)，隨乙醛酸量增大，OPN含量增加，并使腎小管細胞肥大、空泡變性，繼之鈣鹽沉積，形成結石核心。動物實驗表明，PTH使腎組織中OPN的表達增加。腎積水，尿路感染時也可使OPN在腎組織中表達增加。雌激素可下調OPN的表達。
?、掴}防素(calprotection)：腎臟鈣防素可能主要由巨噬細胞分泌，存在于遠端腎小管及其周圍部位。腎臟形成結石時，局部的鈣防素明顯增多。
4.草酸代謝與結石形成
在腎結石結石中，以草酸鈣結石最為多見(約占80%)。因此研究草酸鈣結石的原因及其形成過程更具有實際意義。
(1)草酸的性質：
草酸(HOOC-COOH)為簡單的二羥基酸。草酸是很多植物、動物和微生物的一種代謝終產(chǎn)物。草酸在動物或植物體內以鹽的形成存在，在自然界中最普通的形式是草酸鈣。草酸鈣構成植物的骨架或真菌的菌絲。但在動物(特別是人)體內往往是結石的生成因素。
(2)尿草酸的來源：
約10%的尿草酸來源于日常飲食，其余來源于體內代謝。雖然飲食中的草酸僅占尿草酸的10%，但卻是結石形成的重要原因。例如，阿拉伯人的飲食中草酸含量較多，鈣含量少，因此尿中鈣含量可以維持在一個較低的水平。由于尿草酸增加，所以結石的發(fā)病率顯著增加。此外，在低鈣飲食或空腹時，腸道對草酸的吸收顯著增加;一般進食后可見尿草酸增加;由于季節(jié)變化，尿中草酸水平出現(xiàn)波動，即蔬菜上市較多的季節(jié)，尿中草酸水平增高。
腸源性高草酸尿癥病人尿中的草酸主要來源于飲食。回腸切除或行空腸-回腸吻合術(腸間短路)后，脂肪吸收不良，腸道內脂肪酸增加。此時，腸道內的鈣與脂肪酸結合形成糞石，與草酸結合的鈣減少，可被吸收的游離草酸增多，因此服用鈣劑可降低尿中草酸含量。然而，口服鈣不應超過3.0g/d，否則尿鈣可輕度升高。大量飲用礦泉水后，由于鈣攝入增多，所以尿鈣增多，而尿草酸卻減少。
(3)尿草酸排泄的影響因素：
?、兮}的攝?。河捎?，25-(OH)2D3和PTH的調節(jié)，所以即使增加鈣的攝取量，腸道吸收的鈣也不會過分增多。草酸在腸道的吸收缺乏這種反饋調節(jié)機制。若飲食中的草酸含量增多，腸道可吸收的游離草酸也增多，飲食中的草酸量可直接決定腸道吸收的草酸量。如果攝取的鈣增多，草酸的吸收反而降低。一般認為，草酸從腎小球濾過，在近端腎小管分泌或重吸收，內源性草酸和由腸道吸收的草酸幾乎均由腎臟排泄。同時服用乳酸鈣和枸櫞酸制劑可減少尿中草酸的排泄。因此，平時多進含鈣飲食，對降低我國的結石發(fā)病率可能有重要意義。
?、诟叩鞍罪嬍常航陙?，尿路結石發(fā)生率急劇增加的原因主要與高蛋白飲食(尤其是動物蛋白的過量攝取)有關。所以，過量攝取蛋白質使尿中草酸增加，促進結石形成。高蛋白飲食促進結石形成的原因可能是：進食高蛋白飲食后，使尿中尿酸增多，尿液pH值下降，易導致草酸鈣結石形成;尿中尿酸增多使尿酸結晶形成增多，產(chǎn)生附生作用有助于形成尿酸與草酸鈣的混合結石。
?、鄹咧撅嬍常阂撂偾绶虿捎枚嘧兞糠治鰯z入的營養(yǎng)物質與尿草酸的關系。結果發(fā)現(xiàn)，鈣可減少尿草酸。而脂肪可提高尿草酸水平。由于攝入的脂肪未被完全吸收，腸道中殘留的脂肪酸與鈣結合，所以本應與草酸結合的鈣減少，導致游離草酸增多而被腸道吸收，使尿草酸增多。
?、苣c道內草酸分解菌：從腸道內分離出可分解草酸的細菌(乳酸菌屬的培菲康(bifidobacterium bifidum-sine)和丙酸菌屬的propionibacterium等)。利用這些腸道細菌可探討預防腎結石形成的新途徑。
(4)草酸鈣結石：
腎結石結石的絕大多數(shù)為草酸鈣結石。研究表明，草酸鈣結石與以下因素有密切關系：
①結石形成部位的高草酸環(huán)境;
②鈣結合蛋白參與草酸鈣結晶核心的形成;
③巨噬細胞和細胞因子的作用參與草酸鈣結石形成;
④結石基質和尿中存在的草酸鈣結石抑制物。
草酸鈣結石形成的大致過程如下：在結石的致病因素條件(如高草酸尿、感染和腎積水)下，在遠曲腎小管腔內或腎小管細胞內形成結晶，腎組織局部草酸濃度亦增高。前者使結晶繼續(xù)生長、凝集、黏附，滯留在腎小管腔內上皮細胞并形成結石顆粒。后者誘發(fā)巨噬細胞聚集，吞噬草酸和草酸鈣結晶，同時釋放骨橋素和鈣防素，在細胞因子的參與下，形成結石核心，并向管腔脫落，形成結石。
