(一)發(fā)病原因
正常腎上腺皮質(zhì)激素的合成，在各種酶的作用下，皮質(zhì)醇等的前身膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槠べ|(zhì)醇、醛固酮、性激素等。本病患者由于合成以上激素的過程中有不同部位酶的缺乏，以致皮質(zhì)醇、皮質(zhì)酮合成減少而導(dǎo)致垂體前葉分泌促腎上腺皮質(zhì)激素增多，腎上腺皮質(zhì)受acth刺激而增生， 從而皮質(zhì)醇的合成量得以維持生命的最低水平，但網(wǎng)狀帶也隨之增生產(chǎn)生大量雄激素，引起男性化，由于不同酶的缺陷，可伴有低血鈉，高血壓等癥狀。并在病人體內(nèi)出現(xiàn)阻斷部位以前各種中間代謝產(chǎn)物如孕三醇，17羥孕烷醇酮，四氫化合物s等堆積，在患者尿中可以查出。
本病為常染色體隱性遺傳，在兩個攜帶致病的基因同時存在時( 即純合子 )發(fā)病，僅有一個致病的基因存在時(即雜合子)不發(fā)病。一個家庭成員中一般只出現(xiàn)同一類型缺陷，臨床上較多見的為21羥化酶(約占患者總數(shù)的90%左右)和11羥化酶(約占患者總?cè)藬?shù)的5%左右)的缺陷，其它如17羥化酶、3β羥類固醇脫氫酶，18氧化酶、20、22碳鏈酶等缺陷則甚少見。
幾乎所有CYP21突變都是CYP21和CYP21P之間重組的結(jié)果(不等交換或轉(zhuǎn)換)。約20%突變等位基因攜帶缺失突變。約75%的突變等位基因是基因轉(zhuǎn)換的結(jié)果。32%的失鹽型病人一條等位基因上有大片段缺失或轉(zhuǎn)換突變，56%在一條等位基因上有內(nèi)含子2的點(diǎn)突變引起RNA切接異常。在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)這些突變使21-羥化酶活性完全或幾乎完全喪失。在單純男性化型，最常見的突變等位基因(35%)為第172號氨基酸密碼子存在替代突變(Ile變?yōu)锳sn)，只保有正常21-羥化酶2%～11%的活性。非經(jīng)典型中最常見(39%)的突變是第281號氨基酸的突變(Val變?yōu)長eu)。
在基因型和表型之間存在著高度的相關(guān)性，因此，DNA分析在一定程度上可以預(yù)測酶活性，繼而推測臨床表現(xiàn)。
(二)發(fā)病機(jī)制
腎上腺合成3種類固醇：
?、?皮質(zhì)激素(皮質(zhì)醇是最重要的一種);
?、邴}皮質(zhì)激素(醛固酮是最主要的一種);
③雄激素。皮質(zhì)醇分泌有晝夜節(jié)律，在應(yīng)激情況下至關(guān)重要;它的缺乏會引起腎上腺危象包括低血壓和低血糖，如果不及時救治會導(dǎo)致死亡。腎上腺雄激素生成過多會導(dǎo)致宮內(nèi)男性化，女性嬰兒出生時有生殖器兩性畸形，在稍大年齡男性和女性都會發(fā)生腎上腺初現(xiàn)過早。腎上腺和性腺雄激素生成障礙會導(dǎo)致男性男性化不足，缺少青春期發(fā)育。在CAH中，類固醇合成酶活性不同程度下降，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素和性激素分泌異常，從而出現(xiàn)不同程度的臨床表現(xiàn)。而酶活性下降程度及臨床表型又是由基因突變的嚴(yán)重程度和突變類型決定。為了更好地理解CAH的臨床表現(xiàn)，有必要簡要了解腎上腺皮質(zhì)類固醇激素的生化及相關(guān)基因情況。
1.P450SCC基因(CYP11A)是20kb的單基因，位于15號染色體的長臂(15q23～24)。在所有類固醇細(xì)胞中表達(dá)。
2.3β-HSD(3β-hydroxysteroid DehydrogenaseⅡ，3β-羥類固醇脫氫酶Ⅱ)。這種微粒體羥類固醇脫氫酶結(jié)合在膜上，與滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)。它催化碳原子3的羥基基團(tuán)轉(zhuǎn)變成酮基和雙鍵從B環(huán)(delta5類固醇)到A環(huán)(delta4類固醇)的異構(gòu)。它作用于4種底物，孕烯醇酮轉(zhuǎn)變成孕酮，17α-羥孕烯醇酮轉(zhuǎn)變成17α-羥孕酮，去氫表雄酮(DHEA)轉(zhuǎn)變成雄烯二酮，雄烯二酮轉(zhuǎn)變成睪酮。有2種不同的同工酶：Ⅱ型在腎上腺和性腺有活性，Ⅰ型在其他組織(皮膚、胎盤、乳房等)中有活性。3β-HSD基因(HSDβ1和HSDβ2)有93%同源性，都位于1號染色體(1p13.1)。
3.P450C17(17α-羥化酶/17，20裂解酶)。P450C17是一種微粒體酶，結(jié)合在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。催化2種不同且完全獨(dú)立的反應(yīng)：17α-羥化酶和17，20裂解酶反應(yīng)。通過17α-羥化，孕烯醇酮轉(zhuǎn)變成17α-羥孕烯醇酮，孕酮轉(zhuǎn)變成17α-羥孕酮。這2種底物經(jīng)過C17，20碳鏈裂解分別生成去氫表雄酮和雄烯二酮。這種酶的編碼基因?yàn)閱位?CYP17)，位于10號染色體(10q24.3)。
P450C17完全缺乏時(如球狀帶)，醛固酮可以合成，但皮質(zhì)醇和性激素不能合成。如果只存在17α-羥化酶活性，皮質(zhì)醇可以合成，而性激素必須依賴2種活性即17α-羥化酶和17，20裂解酶活性。例如在青春期前，腎上腺皮質(zhì)醇的合成正常，但沒有性激素的合成，表明有17α-羥化酶活性但沒有17，20裂解酶活性。
4.P450C21(21-羥化酶)。P450C21也是結(jié)合在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，實(shí)際與P450C17競爭來自于膜結(jié)合P450還原酶的電子。它使孕酮和17α-羥孕酮分別轉(zhuǎn)變成11-脫氧皮質(zhì)甾酮(DOC)和11-脫氧皮質(zhì)醇。2個CYP21基因位于6號染色體(6p21.3)，在人類白細(xì)胞抗原(HLA)的中部，在HLA-B和HLA-DR之間。CYP21基因編碼有生物活性的酶。假基因稱作CYP21P。CYP21P與CYP21有超過93%的同源性，但因?yàn)镃YP21P存在一些有害的突變，該基因不轉(zhuǎn)錄P450C21的mRNA。正因?yàn)镃YP21P和CYP212種基因存在高度同源性，使基因轉(zhuǎn)換得以發(fā)生，這也是CYP21基因突變發(fā)生率高的一個原因。
5.P450C11β(C11β-羥化酶)。在腎上腺束狀帶有活性，主要涉及皮質(zhì)醇的合成。位于線粒體內(nèi)膜，在線粒體內(nèi)膜使11-脫氧皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)變成皮質(zhì)醇和11-脫氧皮質(zhì)甾酮轉(zhuǎn)變?yōu)槠べ|(zhì)酮。它的編碼基因位于8號染色體(8q 21～22)。
上述類固醇激素編碼基因發(fā)生突變，激素合成障礙都會導(dǎo)致CAH。CYP21和CYP11β的缺陷會引起女性男性化，而HSD3β2，CYP17和StAR缺陷會引起雄激素合成障礙，導(dǎo)致男性男性化不足。HSD3β2缺陷的一些類型會引起女性輕度男性化。
