一、嗜鉻細(xì)胞瘤發(fā)病原因
嗜鉻細(xì)胞瘤位于腎上腺者占80%～90%，且多為一側(cè)性;腎上腺外的瘤主要位于腹膜外、腹主動(dòng)脈旁(占10%～15%)，少數(shù)位于腎門(mén)、肝門(mén)、膀胱、直腸后等特殊部位。多良性，惡性者占10%。與大部分腫瘤一樣，散發(fā)型嗜鉻細(xì)胞瘤的病因仍不清楚。家族型嗜鉻細(xì)胞瘤則與遺傳有關(guān)。有報(bào)道在多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病(MEN-2A，MEN-2B)中的嗜鉻細(xì)胞瘤有1號(hào)染色體短臂的缺失，也有人發(fā)現(xiàn)以上兩者均有10號(hào)染色體REI原癌基因的種系(germ-line)突變，MEN2A表現(xiàn)為RET10號(hào)外顯子的突變，此突變可以編碼細(xì)胞外蛋白質(zhì)配體結(jié)合區(qū)域的半胱氨酸殘基，從而影響細(xì)胞表面的酪氨酸激酶受體，而MEN-2B則有10號(hào)染色體RETB原癌基因突變，該突變影響細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合區(qū)域的酪氨酸激酶催化部位。酪氨酸激酶與細(xì)胞生長(zhǎng)和變異的調(diào)節(jié)有關(guān)。從而導(dǎo)致易感人群發(fā)病。von Hippel-Lindau綜合征中的嗜鉻細(xì)胞瘤，基因損害存在于3p25～26的VHL基因(又稱腫瘤抑制基因)，突變多種多樣，3個(gè)外顯子(1，2，3號(hào)外顯子)均可發(fā)生突變，可表現(xiàn)為無(wú)義突變、錯(cuò)義突變、移碼突變或缺失突變等，嗜鉻細(xì)胞瘤與其錯(cuò)義突變有關(guān);當(dāng)基因發(fā)生突變時(shí)，細(xì)胞生長(zhǎng)失去控制而形成腫瘤。VHL基因生殖細(xì)胞系突變決定VHL家族的腫瘤易感素質(zhì)及發(fā)病情況，而VHL基因的體細(xì)胞系突變則與所發(fā)生的腫瘤的惡性傾向有關(guān)。在多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤(Ⅰ型和Ⅱ型)中，嗜鉻細(xì)胞瘤只與Ⅰ型有關(guān)，其基本的基因損害為17號(hào)染色體的RFl基因的失活性突變。此基因也是一個(gè)腫瘤抑制基因，其失去表達(dá)后，可導(dǎo)致嗜鉻細(xì)胞瘤及其他腫瘤的發(fā)生。
二、發(fā)病機(jī)制
1、病理學(xué)
嗜鉻細(xì)胞瘤來(lái)源于交感神經(jīng)系統(tǒng)的嗜鉻組織，分為散發(fā)型和家族型兩大類。散發(fā)型嗜鉻細(xì)胞瘤常為單個(gè)，80%～85%的腫瘤位于腎上腺內(nèi)，右側(cè)略多于左側(cè)，少部分腫瘤位于腎上腺以外的嗜鉻組織。家族型嗜鉻細(xì)胞瘤常為多發(fā)性，也多位于腎上腺內(nèi)，可累及雙側(cè)腎上腺，腎上腺外少見(jiàn)。在兒童患者中，腎上腺外和雙側(cè)腎上腺的嗜鉻細(xì)胞瘤的發(fā)病率較高。腎上腺內(nèi)的嗜鉻細(xì)胞瘤直徑常小于10cm。多為3～5cm，平均重量10g左右，大的腫瘤偶爾可超過(guò)1000g。腫瘤多為圓形或橢圓形，極少數(shù)為啞鈴型;瘤體切面為灰色或棕褐色，或雜色相間，常有出血、壞死，囊性變或鈣化，光鏡下可見(jiàn)腫瘤由較大的，多角形的嗜鉻細(xì)胞組成，在電子顯微鏡下可見(jiàn)細(xì)胞核周?chē)忻芗母缓I上腺素和去甲腎上腺素的嗜鉻顆粒。惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的直徑較良性腫瘤大，在形態(tài)學(xué)上二者無(wú)明顯差異，惡性者可有包膜的浸潤(rùn)，血管內(nèi)可有瘤栓形成，但單憑顯微鏡所見(jiàn)很難鑒別，主要是觀察其有無(wú)局部浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移的主要部位常為肝臟，骨骼，淋巴結(jié)和肺部。家族性嗜鉻細(xì)胞瘤常為雙側(cè)多小結(jié)，多中心性病變，其惡性的發(fā)生率和復(fù)發(fā)率較散發(fā)型嗜鉻細(xì)胞瘤高。
腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤(或稱副神經(jīng)節(jié)瘤)占散發(fā)型嗜鉻細(xì)胞瘤的15%～20%，腎上腺外的腫瘤直徑常小于5cm，重量在20～40g之間。腫瘤可在交感神經(jīng)節(jié)內(nèi)或節(jié)外，與腎上腺外嗜鉻組織的解剖分布一致;大部分在腹部，可位于腹膜后腹主動(dòng)脈前、左右腰椎旁間隙、腸系膜下動(dòng)脈開(kāi)口處、主動(dòng)脈旁的嗜鉻體(Zuckerkandl器)，還可見(jiàn)于頸動(dòng)脈體、頸靜脈竇、腎上極、腎門(mén)、肝門(mén)、肝及下腔靜脈之間、腹腔神經(jīng)叢、近胰頭處、髂窩或近髂窩血管處、卵巢內(nèi)、膀胱內(nèi)、直腸后等處;胸部的腫瘤常位于縱隔后交感神經(jīng)干上，也可位于心包或心臟;馬尾及其他部位的腫瘤罕見(jiàn)。約20%腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤是多發(fā)的。腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤惡性的發(fā)生率較大，表現(xiàn)為腫瘤切除后的復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤有多發(fā)、多病灶特點(diǎn)，要注意仔細(xì)查找，以防遺漏。
和其他內(nèi)分泌腺腫瘤一樣，腎上腺髓質(zhì)腫瘤的病理診斷不能單靠形態(tài)表現(xiàn)，除激素測(cè)定和臨床表現(xiàn)外，必須重視腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為(激素合成、分泌和浸潤(rùn)能力)的評(píng)價(jià)。
在激素合成和分泌能力方面，用免疫組化方法可從瘤細(xì)胞中鑒定出如下激素：腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、血清素、乙酰膽堿、腦啡肽、CGRP、CRH、VIP、PACAP、ANP、AM、SS、神經(jīng)肽Y、P物質(zhì)、甘丙素等。一般腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻細(xì)胞瘤的多激素分泌特點(diǎn)較腎上腺外者明顯。
在遺傳方面，散發(fā)性嗜鉻細(xì)胞瘤的遺傳標(biāo)志不明，而家族性者(如MEN 2A型)多有明顯的基因缺陷。最近的研究顯示，嗜鉻細(xì)胞瘤與副神經(jīng)節(jié)瘤具有共同的染色體缺陷，用基因組比較雜交法發(fā)現(xiàn)兩者的拷貝數(shù)變化很相似，兩種腫瘤都存在1 cen-p3l(82%)及11q22-25(41%)等的丟失及其他改變。在組織病理形態(tài)學(xué)方面，單純的細(xì)胞形態(tài)提供的診斷依據(jù)，特別是鑒別良惡性的依據(jù)是有限的，必須用免疫組織化學(xué)來(lái)協(xié)助鑒別。腫瘤細(xì)胞呈鉻粒素、Leu7、S-100蛋白陽(yáng)性反應(yīng)僅說(shuō)明其為神經(jīng)外胚胎層來(lái)源，不能鑒別其良惡性。有時(shí)在細(xì)胞的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)行為模棱兩可、確診有困難時(shí)，可借助流式細(xì)胞儀診斷。如仍困難，則需依賴于臨床的長(zhǎng)期追蹤觀察。
本病的一般組織病理學(xué)診斷原則和方法可參照全美病理醫(yī)師學(xué)院癌癥委員會(huì)公布的診斷草案進(jìn)行。
腎上腺髓質(zhì)增生主要指嗜鉻細(xì)胞的數(shù)目增多，按腎上腺髓質(zhì)/皮質(zhì)厚度比值計(jì)，如>1∶10認(rèn)為可能有髓質(zhì)增生。腎上腺髓質(zhì)增生可為單純性或伴有MEN-Ⅱ.單純性腎上腺髓質(zhì)增生大部分表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺髓質(zhì)增生，少數(shù)為單側(cè)增生。有報(bào)道維生素D3通過(guò)其促進(jìn)有絲分裂的作用而使腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞數(shù)量增加。另外，21-羥化酶缺陷者除有腎上腺皮質(zhì)增生外，同時(shí)有腎上腺髓質(zhì)功能減退和髓質(zhì)增生。腎上腺髓質(zhì)增生的臨床表現(xiàn)與嗜鉻細(xì)胞瘤相似，有陣發(fā)性高血壓和發(fā)作性高血壓危象，血、尿兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物水平均可增高，但B超、CT及MRI不能發(fā)現(xiàn)腎上腺腫塊，131Ⅰ-MIBG可以表現(xiàn)為雙側(cè)或一側(cè)(增生側(cè))腎上腺髓質(zhì)攝取MIBG的量增多，確診依靠病理學(xué)檢查，病理改變?yōu)槎喟l(fā)性結(jié)節(jié)性增生或彌漫性增生。手術(shù)治療后血壓可恢復(fù)正常。
一些免疫組化指標(biāo)可用來(lái)判斷腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為。例如，單克隆抗體MIBl陽(yáng)性細(xì)胞率在良惡性嗜鉻細(xì)胞瘤中的差別很大，腎上腺的良性腫瘤細(xì)胞的MIBl陽(yáng)性率低(0.81%)、惡性時(shí)高(3.30%);在腎上腺外，這種差別更明顯(0.44%vs5.1%)，故當(dāng)MIB陽(yáng)性細(xì)胞率>2%時(shí)，要高度疑為惡性嗜鉻細(xì)胞瘤。
2.生化改變
(1)兒茶酚胺的合成、儲(chǔ)存和釋放：
在嗜鉻細(xì)胞瘤瘤細(xì)胞內(nèi)的兒茶酚胺的合成和釋放與正常腎上腺髓質(zhì)中的嗜鉻細(xì)胞不同，但嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞中的嗜鉻顆粒在形態(tài)和生理功能上與正常腎上腺髓質(zhì)內(nèi)的嗜鉻顆粒完全一致。嗜鉻顆粒內(nèi)富含腎上腺素和去甲腎上腺素，但二者比例在不同的嗜鉻顆粒內(nèi)并不相同，由于腎上腺素(E)合成時(shí)必須有高濃度的糖皮質(zhì)激素存在，故除腎上腺內(nèi)及主動(dòng)脈旁的嗜鉻體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生較多的腎上腺素外，其他部位的腫瘤細(xì)胞一般僅能合成去甲腎上腺素(NE)，此一特點(diǎn)對(duì)腫瘤的定位診斷有一定的幫助。可能是由于酪氨酸羥化酶的反饋抑制受到損害，兒茶酚胺的合成調(diào)節(jié)有所改變，腫瘤細(xì)胞合成兒茶酚胺的水平或多或少地要較正常的嗜鉻細(xì)胞高。而且嗜鉻細(xì)胞瘤不像正常的。腎上腺髓質(zhì)一樣受神經(jīng)支配，兒茶酚胺的釋放與神經(jīng)沖動(dòng)不一致，腫瘤的血流變化、直接加壓、化學(xué)和藥物刺激、血管緊張素-2的增加等均可引起腫瘤細(xì)胞組織中的兒茶酚胺釋放，但其機(jī)制并不十分清楚。
(2)兒茶酚胺的排泄：
不同于正常腎上腺髓質(zhì)中的嗜鉻顆粒(約85%為腎上腺素)，大部分嗜鉻細(xì)胞瘤中的嗜鉻顆粒所含的NE較腎上腺素多，因此大部分病人尿中以去甲腎上腺素占優(yōu)勢(shì)。偶可全部是腎上腺素，從而臨床上表現(xiàn)為β受體興奮為主的癥群如心動(dòng)過(guò)速和高代謝狀態(tài)，然而除非分別測(cè)定尿中的腎上腺素和去甲腎上腺素，大部分病人不可能從臨床特征上來(lái)推斷所排泄兒茶酚胺的種類。因其臨床表現(xiàn)不典型，分泌、排泄腎上腺素的嗜鉻細(xì)胞瘤診斷較為困難。腫瘤細(xì)胞僅合成和分泌腎上腺素(E)的機(jī)制未明。苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶(PNMT)是催化NE轉(zhuǎn)換為E的惟一限速酶，此類腫瘤細(xì)胞表達(dá)PNMT量大，與其他類型的嗜鉻細(xì)胞瘤比較，PNMT僅在分泌E的腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，并與17α-羥化酶及其受體蛋白一同表達(dá)。這提示，控制腎上腺素生成量的PNMT在腎上腺素分泌性嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞呈過(guò)度表達(dá)，而過(guò)度表達(dá)的原因是皮質(zhì)醇和Egr-1含量豐富。
家族型嗜鉻細(xì)胞瘤患者腫瘤細(xì)胞內(nèi)含有大量的兒茶酚胺，但血中和尿中的兒茶酚胺和兒茶酚胺代謝產(chǎn)物水平增加很少，特別是在多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征時(shí)，血漿中和尿中的腎上腺素增多僅僅是生化上的改變，一般不引起臨床癥狀，其機(jī)制尚不清楚，此時(shí)診斷往往非常困難。
腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤除Zuckerkandl器的嗜鉻細(xì)胞瘤外典型的僅分泌去甲。腎上腺素，但有報(bào)道胸腔內(nèi)的嗜鉻細(xì)胞瘤也可產(chǎn)生腎上腺素。在嗜鉻細(xì)胞瘤早期，多巴胺和多巴胺代謝產(chǎn)物如高香草酸(HVA)的排泄常正常，如果尿液中多巴胺和HVA的排泄增加，多提示惡性的可能性較大。
(3)腫瘤大小與兒茶酚胺水平：
腫瘤的大小與游離的兒茶酚胺轉(zhuǎn)化為兒茶酚胺代謝產(chǎn)物的比例有關(guān)。小的嗜鉻細(xì)胞瘤，腫瘤內(nèi)的兒茶酚胺的濃度低，但其排出多，故尿中VMA與CA的比例低;反之大的嗜鉻細(xì)胞瘤，腫瘤內(nèi)兒茶酚胺濃度高，但排出少，尿中VMA與兒茶酚胺的比例高。因?yàn)樾∧[瘤排出率高，因此分泌未代謝的兒茶酚胺，具有生物學(xué)活性并可產(chǎn)生臨床表現(xiàn)，這類腫瘤往往在很小時(shí)即可診斷。相反，對(duì)于能儲(chǔ)存較多的兒茶酚胺的腫瘤，在腫瘤內(nèi)兒茶酚胺即可轉(zhuǎn)化為其代謝產(chǎn)物，分泌有生物活性的兒茶酚胺少，因此在出現(xiàn)臨床癥狀之前，腫瘤就已經(jīng)較大。了解CA的合成及代謝過(guò)程將幫助我們對(duì)CA的生化來(lái)源，物質(zhì)組成及代謝產(chǎn)物有明確的認(rèn)識(shí)。其CA的合成代謝途徑。
CA在體內(nèi)是通過(guò)刺激受體而發(fā)揮作用的，其相關(guān)的腎上腺素能受體分為α、β及DA受體(DAC)，各自又分為α1α2、β1β2及DAC1 DAC2受體。各種受體受刺激時(shí)的生理反應(yīng)。
(4)腫瘤產(chǎn)生的其他物質(zhì)：
嗜鉻細(xì)胞瘤除能合成腎上腺素和NE外，也能合成或分泌一些肽類物質(zhì)，并且這些肽類在循環(huán)中的水平也可增高，其中包括促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)、生長(zhǎng)激素釋放激素(GHRH)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、甲狀旁腺素相關(guān)肽(PTHrP)、心鈉素(ANP)、舒血管腸肽(VIP)、神經(jīng)肽Y物質(zhì)(NPY)、生長(zhǎng)抑素、紅細(xì)胞生成素及腎上腺髓質(zhì)素(AM)、α-MSH等，這些肽類激素合成和分泌增多的機(jī)制不明，似乎不是由于神經(jīng)刺激所致，可能與嗜鉻顆粒分泌通道的反射性活動(dòng)增加有關(guān)。這些肽類激素對(duì)臨床表現(xiàn)有何影響也不十分清楚，但有些肽類可以引起特殊的內(nèi)分泌綜合征，如FTHrP分泌可引起繼發(fā)性的高鈣血癥，紅細(xì)胞生成素分泌增多導(dǎo)致繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥。
3.家族型嗜鉻細(xì)胞瘤及其相關(guān)疾病
(1)多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征：
在多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤Ⅰ型(MEN-1，Wermer綜合征)中，嗜鉻細(xì)胞瘤不常見(jiàn)。多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤Ⅱ型(MEN-2A，Sipple綜合征)則包括嗜鉻細(xì)胞瘤、甲狀腺髓樣癌和甲狀旁腺瘤;約40%～50%的MEN-2A個(gè)體可發(fā)生嗜鉻細(xì)胞瘤，其來(lái)源于腎上腺髓質(zhì)增生，常為多發(fā)性，雙側(cè)性的，腫瘤周?chē)捎性錾淖僛彌漫性和(或)結(jié)節(jié)性增生]，腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤罕見(jiàn);腫瘤分泌的激素主要是腎上腺素，故早期臨床癥狀可不典型，僅有血液或尿生化的改變。多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤Ⅲ型(MEN-2B)由神經(jīng)節(jié)神經(jīng)瘤表現(xiàn)型(類馬凡體型，多發(fā)性黏膜神經(jīng)瘤)、甲狀腺髓樣癌和嗜鉻細(xì)胞瘤組成，嗜鉻細(xì)胞瘤的發(fā)病率為40%～50%。
(2)von Hippel-Lindau綜合征(VHL綜合征)：
von Hippel-Lindau綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，由視網(wǎng)膜血管瘤、中樞神經(jīng)血管網(wǎng)狀細(xì)胞瘤、腎癌、腎臟和胰腺囊腫及多發(fā)囊腺瘤組成。嗜鉻細(xì)胞瘤的發(fā)生率占10%～20%，常為多發(fā)性的，在不同家族中嗜鉻細(xì)胞瘤的發(fā)病率不同，在某些家族中可高達(dá)90%。且其發(fā)生往往較早。
本綜合征的病因和發(fā)病機(jī)制已基本查清，染色體3p25區(qū)含有腫瘤抑制基因(tumol supprssor gene，TSG)，由于TSG的突變或缺失可導(dǎo)致血管性腫瘤(良性)、囊腫(肝、腎、胰腺等)和囊腺瘤的形成。約70%的病人可伴有腎透明細(xì)胞癌，嗜鉻細(xì)胞瘤的外顯率差別很大。但近年來(lái)有較多報(bào)道指出，本征易合并內(nèi)淋巴囊腫瘤(endolymphtic sac tumors)是耳鳴和耳聾的重要病因之一。在臨床上，遇到家族性視網(wǎng)膜、腦組織的血管細(xì)胞瘤或多發(fā)性胰腺囊腫時(shí)要想到VHL綜合征可能，但單憑附睪或腎囊腫不能診斷為VHL。對(duì)無(wú)家族史者，必須在具備兩個(gè)或兩個(gè)以上的視網(wǎng)膜和(或)腦組織血管網(wǎng)狀細(xì)胞瘤時(shí)，或在具備一個(gè)血管網(wǎng)狀細(xì)胞瘤伴一個(gè)內(nèi)臟腫瘤時(shí)，才可作出VHL的臨床診斷。確診有賴于TSG基因突變的分子生物學(xué)檢查或證明有3p 25區(qū)的缺失存在。凡家族成員都必須作DNA或3P 25區(qū)缺失的篩查試驗(yàn)，陽(yáng)性攜帶者必須接受?chē)?yán)密的追蹤觀察。
TSG基因(又稱VHL基因)含3個(gè)外顯子，編碼兩種mRNA，約20%的病人用Southerm分析可查出有生殖系突變(累及所有細(xì)胞)，27%有無(wú)義突變或移碼(frameshift)突變，VHL家族成員中陽(yáng)性檢出率約80%，家族中患嗜鉻細(xì)胞瘤者(VHL2型)約占7%～20%，多數(shù)VHL 2型家族中的VHL，基因?yàn)闊o(wú)義突變，而VHL 1型家族(不患嗜鉻細(xì)胞瘤)的VHL基因?yàn)橥耆狈虿糠秩狈?因終止密碼子提前出現(xiàn)所致)。VHL的臨床不均一性來(lái)源于基因缺陷和外顯率的不均一性，有時(shí)，還與腫瘤細(xì)胞存在嵌合染色體有關(guān)。
腎上腺髓質(zhì)和交感神經(jīng)系統(tǒng)共同起源于胚胎期的交感神經(jīng)元細(xì)胞，經(jīng)分化演變而成為交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及嗜鉻細(xì)胞，這些細(xì)胞的異常分化而形成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)節(jié)瘤及PHEO。其分化及演變過(guò)程。
(3)多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤和其他相關(guān)疾病：
多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤有兩種亞型(Ⅰ型和Ⅱ型)，嗜鉻細(xì)胞瘤只與Ⅰ型有關(guān)，其發(fā)病率在多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤的人群中高低不一，1%～50%。在Carney復(fù)合征中.常表現(xiàn)為有功能性的腎上腺外的副神經(jīng)節(jié)瘤。另外在Sturge-Weber綜合征中也常伴有嗜鉻細(xì)胞瘤。
Yokoyma等用甲氧氯普胺(胃復(fù)安)試驗(yàn)作為可疑患者的激發(fā)試驗(yàn)，用于鑒別腎上腺腫塊的性質(zhì)。7例嗜鉻細(xì)胞瘤病人中，3例陽(yáng)性，3例陰性，1例假陰性，其敏感性和特異性與24h尿兒茶酚胺測(cè)定和MIBG相似，而特異性均為100%，陰性結(jié)果并非試驗(yàn)不敏感，而是疾病本身具有不均一的生物學(xué)特征所致。曾認(rèn)為甲氧氯普胺(胃復(fù)安)可促進(jìn)AVP(ADH)分泌，但Coiro等用20mg甲氧氯普胺(胃復(fù)安)1次靜脈注射，未發(fā)現(xiàn)血漿AVP有任何變化。Hsu等發(fā)現(xiàn)，嗜鉻細(xì)胞瘤(6/7)呈陽(yáng)性反應(yīng)，除血壓升高外，同時(shí)觀察試驗(yàn)前后的血漿和尿兒茶酚胺變化更有診斷意義，但試驗(yàn)前應(yīng)停用干擾CA分泌的藥物。
