【病因?qū)W】
本病病因迄今仍不十分明了，主要是因動(dòng)物模型與臨床間差異較大。從現(xiàn)今的資料看，胰腺炎的病因與下列因素有關(guān)。
1.梗阻因素
由于膽道蛔蟲、乏特氏壺腹部結(jié)石嵌頓、十二指腸乳頭縮窄等，而致膽汁返流。但這種現(xiàn)象不能解釋：①30%左右的膽、胰管非共同通道的病例;②尸檢膽道無異常改變，而又無酗酒史者何以發(fā)生急性胰腺炎;③胰導(dǎo)管結(jié)扎后，一般發(fā)生慢性胰腺炎，而少有發(fā)生急性胰腺炎者。因此認(rèn)為在一般情況下膽汁逆流入入胰管并不發(fā)生胰腺炎，必須造成胰管內(nèi)一個(gè)高壓環(huán)境，如膽管下端明顯梗阻，膽道內(nèi)壓力甚高，高壓的膽汁逆流胰管，造成胰腺腺泡破裂，胰酶進(jìn)入胰腺間質(zhì)而發(fā)生胰腺炎。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，低壓灌注胰管無急性胰腺炎發(fā)生，當(dāng)壓力過高時(shí)則出現(xiàn)急性胰腺炎。臨床上可以見到，當(dāng)做ERCP檢查時(shí)，若灌注壓力過高則發(fā)生急性胰腺炎。胰管經(jīng)高壓灌注后，通過電子顯微鏡觀察，見破裂的部位在胰小管與胰泡的交接處，再沿著細(xì)胞的胞漿膜與基底膜之間滲透，最后破壞基底膜而滲至結(jié)締組織中。膽道有結(jié)石而未造成壺腹部梗阻又未引起膽液高壓逆流入胰管，則不應(yīng)謂之膽源性急性胰腺炎。
有人對大量術(shù)中膽道造影病例進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)有胰腺炎的病史者其膽胰管的局部解剖有一些特點(diǎn)：如胰管較粗，膽胰管間角度較大，共同通道較長，膽囊管及總膽管亦較粗，膽石多而小、形狀不規(guī)則等。以上之特點(diǎn)均利于膽囊內(nèi)小結(jié)石移行于膽總管，并在壺腹部暫時(shí)停留、阻塞，而引起胰腺炎。
有時(shí)當(dāng)結(jié)石通過Oddi括約肌時(shí)(特別是形狀不規(guī)則的)，造成括約肌痙攣，則高壓的膽汁逆流入胰管而誘發(fā)胰腺炎。當(dāng)膽道感染時(shí)細(xì)菌經(jīng)過膽、胰共同的淋巴管回流入胰腺，再加之Oddi括約肌有不同程度的狹窄，而引起胰腺炎的發(fā)生。
胰腺內(nèi)有細(xì)菌存在是否會(huì)發(fā)生胰腺炎?Widdison等進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)如下：他通過主胰管灌注胰酶而誘發(fā)實(shí)驗(yàn)性胰腺炎。并將動(dòng)物分成5組，第Ⅰ組接受示蹤大腸桿菌,第Ⅱ～Ⅴ組分別通過膽囊、主胰管、梗阻腎盂腔或結(jié)腸注入一定量大腸桿菌，24小時(shí)后作胰腺培養(yǎng)，僅結(jié)腸組在72小時(shí)后作培養(yǎng)，各組胰腺均有大腸桿菌生長。與經(jīng)常有細(xì)菌滋生組比較，除結(jié)腸組外，胰腺炎嗇細(xì)菌生長率，胰腺細(xì)菌經(jīng)常發(fā)現(xiàn)，但不一定發(fā)展成胰腺炎感染。
2.酒精因素
長期飲酒者容易發(fā)生胰腺炎，在西方是常見的現(xiàn)象，占70%。酒精性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制：①酒精刺激胃的壁細(xì)胞產(chǎn)生大量胃酸，胃酸至十二指腸刺激腸壁的S細(xì)胞及小腸壁的Ⅰ細(xì)胞，而產(chǎn)生CCK-PZ，在短時(shí)間內(nèi)胰管內(nèi)形成一高壓環(huán)境;②由于酒精經(jīng)常刺激十二指腸壁，則使腸壁充血水腫，并波及十二指腸乳頭，造成膽胰管開口相對的梗阻;③長期飲酒則胰管內(nèi)蛋白質(zhì)分泌增多，而形成胰管內(nèi)的“蛋白栓”(Intraductal Protein Plug)，造成胰腺管梗阻。在此基礎(chǔ)上當(dāng)某次大量飲酒和暴食的情況下，促進(jìn)胰酶的大量分泌，致使胰腺管內(nèi)壓力驟然上升，引起胰腺泡破裂，胰酶進(jìn)入腺泡之間的間質(zhì)而促發(fā)急性胰腺炎。酒精與高蛋白高脂肪餐同時(shí)攝入，不僅胰酶分泌增加，同時(shí)又可引起高脂蛋白血癥。這時(shí)胰脂肪酶分解甘油三酯釋出游離脂肪酸而損害胰腺。
3.血管因素
胰腺的小動(dòng)、靜脈急性栓塞、梗阻，發(fā)生胰腺急性血循環(huán)障礙而導(dǎo)致急性胰腺炎，這一現(xiàn)象已被證實(shí)。有人用直徑8～20μm的微粒體做胰腺動(dòng)脈注射，則引起大的實(shí)驗(yàn)性胰腺炎。Popper在胰腺炎的尸檢中，發(fā)現(xiàn)胰血管中有動(dòng)脈粥樣化血栓。
另一種血管因素是建立在胰管梗阻的基礎(chǔ)上，當(dāng)胰管梗阻后，胰管內(nèi)高壓，則將胰酶被動(dòng)性的“滲入”間質(zhì)，由于胰酶的刺激則引起間質(zhì)中的淋巴管、靜脈、動(dòng)脈栓塞，繼而胰腺發(fā)生缺血壞死，其發(fā)生的過程如圖2所示。從圖中可以看出，水腫型與出血壞死型胰腺炎，兩者無迥然的界限，前者若處理不當(dāng)是可以發(fā)展成為后者。
Reily對在心源性休克中胰腺缺血的基礎(chǔ)血流動(dòng)力學(xué)的機(jī)制進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，給豬造成心包堵塞誘發(fā)心源性休克，觀察胰腺的血流動(dòng)力學(xué)，發(fā)現(xiàn)胰腺血流不均勻地減少比單獨(dú)休克動(dòng)物的心排出量降低較明顯，胰腺缺血的增加是由于選擇性胰腺血管收縮和灌注壓降低所引起的。在心源性休克時(shí)發(fā)生的胰腺缺血，主要是由于選擇性胰腺血管收縮。
Castillo等研究300例體外循環(huán)手術(shù)病人，以觀察體外循環(huán)對胰腺有無損傷。在術(shù)后1、2、3、7和10天分別測定血淀粉酶、胰同工酶、脂酶。80例中23例有腹部發(fā)現(xiàn)，3例發(fā)生嚴(yán)重胰腺炎，11%術(shù)后死于繼發(fā)性胰腺炎。
4.外傷和醫(yī)源性因素
胰腺外傷使胰腺管破裂，胰腺液外溢以及外傷后血液供應(yīng)不足，導(dǎo)致發(fā)生急性重型胰腺炎。醫(yī)源性胰腺炎有兩種情況會(huì)發(fā)生胰腺炎：一種是在做胃切除時(shí)發(fā)生，特別是在胃竇沖淡或十二指腸后壁潰瘍，穿透至胰腺，當(dāng)行胃切除時(shí)，對胰腺上的潰瘍面進(jìn)行搔刮而形成胰漏，胰液漏出對胰腺進(jìn)行自我消化。另一種情況是手術(shù)并未波及胰腺，而發(fā)生手術(shù)后胰腺炎，這多因在胰腺鄰近器官手術(shù)招引的，可能是因Oddi括約肌水腫，使胰液引流不暢，損傷胰腺血運(yùn)，各種原因刺激迷走神經(jīng)，使胰液分泌過多等。
5.感染因素
急性胰腺炎可以發(fā)生各種細(xì)菌感染和病毒感染，如腮腺炎病毒、腺病毒、甲型肝炎病毒以及細(xì)菌性肺炎等感染。病毒或細(xì)菌是通過血液或淋巴進(jìn)入胰腺組織，而引起胰腺炎。一般情況下，這種感染均為單純水腫性胰腺炎，發(fā)生出血壞死性胰腺炎者較少。
6.代謝性疾病
(1)高鈣血癥：高鈣血癥所引起的胰腺炎，可能與下列因素有關(guān)：鈣鹽沉積形成胰管內(nèi)鈣化，阻塞胰管使胰液進(jìn)入間質(zhì)而發(fā)生胰腺炎;促進(jìn)胰液分泌;胰蛋白酶原轉(zhuǎn)變?yōu)橐鹊鞍酌浮?/p>
(2)高脂血癥：發(fā)生急性胰腺炎病例中約1/4的病人有高脂血癥?？赡苁且?yàn)橐认俚男⊙鼙荒鄣难逯|(zhì)顆粒栓塞，另外因高濃度的胰脂肪酶分解血清甘油三酯，釋出大量游離脂肪酸，造成胰腺小血管的損害并栓塞。當(dāng)血中甘油三酯達(dá)到5～12mmol/L時(shí)，則可出現(xiàn)胰腺炎。
7.其他因素
如藥物過敏、藥物中毒、血色沉著癥、腎上腺皮質(zhì)激素、遺傳等。
【發(fā)病機(jī)理】
急性胰腺炎(Acute Pancreatitis,AP)的發(fā)病機(jī)理主要是由于胰酶對胰腺的自我消化，對其周圍組織的消化，從而繼發(fā)一系列的器官的功能障礙。胰腺含有非常豐富的消化酶：蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶等。胰腺腺泡分泌的酶主要有胰蛋白酶、糜蛋白酶、羧肽酶、彈力酶、磷脂酶A2、硬蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶、核蛋白酶等。正常情況下除脂肪酶、淀粉酶、核蛋白酶是以活性型存在外，其他的均是以非活性狀態(tài)存在。在病理情況下，這些酶在胰腺導(dǎo)管及細(xì)胞內(nèi)被活化后即可引起胰腺炎的發(fā)生。
胰酶在胰腺管內(nèi)活化：由于各種因素使膽汁、十二指腸液、腸酶、乳化脂肪、溶血卵磷脂等返流于胰管，則使胰管內(nèi)的各種酶原活化，活化的酶對胰腺組織自我消化而發(fā)生胰腺炎。
胰酶在細(xì)胞內(nèi)活化：胰腺泡細(xì)胞內(nèi)的酶原顆粒，因其中含有胰腺自身分泌的蛋白酶抑制因子(PSTI)防止細(xì)胞內(nèi)酶活化。在細(xì)胞內(nèi)形成的一種溶酶體酶，正常情況下此酶和酶顆粒是分離的。在致病因子作用下，則酶顆粒和溶酶體通過一種吞噬現(xiàn)象而融合，在pH低的情況下致使酶原在細(xì)胞內(nèi)活化，而損害細(xì)胞自身。若胰酶流入組織間，將使胰腺病變進(jìn)一步加重并引起鄰近的臟器損害，病變繼續(xù)發(fā)展則可發(fā)生多器官的損傷。
急性胰腺炎除上述的自身消化外，近年來對其又進(jìn)一步進(jìn)行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)胰蛋白酶和抗胰蛋白酶系統(tǒng)、磷脂酶A和血栓素A2、胰腺血循障礙、氧自由基、細(xì)胞膜的穩(wěn)定性以及內(nèi)毒素等，在急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)理中起了重要作用。
1.胰蛋白酶-抗胰蛋白酶系統(tǒng)
胰腺分泌多種抗胰蛋白酶因子，它能夠阻止胰蛋白酶的自身激活和自身消化。在重型胰腺炎時(shí)則局部的抗胰蛋白酶消耗，致使胰酶無限制的活化和自身消化。中胰蛋白酶(MT)，它是不受抗胰蛋白酶抑制的，其含量在胰液中不及胰蛋白酶的10%，但活性比胰蛋白酶高3倍，對胰蛋白酶抑制因子有對抗作用，因此，它對胰腺的完整性以及胰外組織的損害是一嚴(yán)懲的威脅。
實(shí)驗(yàn)證明抗胰蛋白酶治療急性胰腺炎療效是明顯的。干凍血漿內(nèi)含有大量的抗胰蛋白酶，因而用干凍血漿于急性胰腺炎癥人，不僅僅補(bǔ)充了膠體，同時(shí)亦補(bǔ)充了抗胰蛋白酶。
2.磷脂酶A和血栓素A2
磷脂酶A(PLA)被稱之為急性胰腺炎發(fā)病機(jī)理的“關(guān)鍵酶”。胰腺腺泡細(xì)胞的自身消化與PLA直接相關(guān)。急性胰腺炎起始時(shí)，PLA酶原被膽鹽、胰蛋白酶、鈣離子和腸肽等激活，繼而PLA水解腺泡細(xì)胞膜的卵磷脂，生成游離脂肪酶(FFA)以及溶血卵磷脂，后者可以使細(xì)胞膜崩潰，則細(xì)胞內(nèi)各種消化酶釋出，而致胰腺出血壞死以及全身各器官損害。PLA在急性胰腺炎病人的血漿中存在有兩種不同的類型。
當(dāng)PLA從膜磷脂分解FFA和溶血卵磷脂的過程中，產(chǎn)生一種血栓素A2，它使血管強(qiáng)烈收縮。當(dāng)血栓素A2(TXA2)病理性增多，以及TXA2/PGI2的失調(diào)則可導(dǎo)致胰腺的供血發(fā)生障礙，同時(shí)又使細(xì)胞內(nèi)溶酶體膜破壞以及細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加。當(dāng)阻止TXA2的增加和維持TXA2/PGI2的平衡，則能有效的控制急性胰腺炎的發(fā)展。
3.溶酶體酶
以往認(rèn)為急性胰腺炎時(shí)胰酶的激活是在腺泡的細(xì)胞外，近年發(fā)現(xiàn)酶原的激活可以通過溶酶體水解酶的作用在腺泡的細(xì)胞內(nèi)發(fā)生。它的pH值較低，在酶性環(huán)境中能使胰蛋白酶抑制因子失活，而導(dǎo)致胰酶在細(xì)胞內(nèi)激活。有人認(rèn)為胰蛋白酶原在腺泡內(nèi)被溶酶體激活是胰酶自身消化，和胰腺出血的重要一步。Wilson的研究認(rèn)為溶酶體的參與是酒精性急性胰腺炎的重要原因。
4.胰腺血循環(huán)障礙
在胰腺炎時(shí)，胰腺的血流量反而減少，這一點(diǎn)與其他組織是迥然不同，而且胰腺組織對血流量的改變亦很敏感。在急性重型胰腺炎(急性出血性胰腺炎)，胰腺血流量有明顯減少。在急性水腫型胰腺炎時(shí)，由于胰腺組織進(jìn)行性缺血，若不予以解除，則因進(jìn)行性缺血而致急性出血性胰腺炎。其原因是胰腺腺泡之間的血管栓塞以至梗阻，則胰腺缺血而發(fā)生壞死并且病變進(jìn)行性加重。胰腺血循障礙另一因素是由于炎癥刺激毛細(xì)血管，特別是微小的靜脈被栓塞進(jìn)一步引起回流發(fā)生障礙，這是病變加重的又一原因。據(jù)研究，酒精性胰腺炎的發(fā)病，血循環(huán)障礙起著重要的作用。Ssafey等認(rèn)為毛細(xì)血管的通透性增加是急性胰腺炎早期的重要病理生理現(xiàn)象。因而若能改善毛細(xì)血管的通透性，則對急性胰腺炎的治療尤為有益。毛細(xì)血管的通透性與氧自由基密切相關(guān)。Ven Ooijen的實(shí)驗(yàn)指出，TXA2的增加是缺血所致的急性胰腺炎之關(guān)鍵因素，當(dāng)缺血、缺氧則激活血小板，血小板的聚集加之TXA2的作用下，又加重了胰腺組織的缺血。
5.氧衍生自由基
近來的研究提示，氧自由基參與了急性胰腺炎的病理生理過程。氧自由基可以被體內(nèi)的氧化物岐化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)所清除。
氧化物岐化酶(SOD)：存在于細(xì)胞液和線粒體中，是清除體內(nèi)活性氧的特異性酶，可以加快活性氧岐化反應(yīng)的速度，使正常代謝所產(chǎn)生的活性氧無害化。
過氧化氫酶(CAT)：它可催化H2O2還原生成H2O，是細(xì)胞的一個(gè)重要的氧自由基的清除劑。
谷光甘肽過氧化物酶：它存在于胞漿和線粒體中，并參與多種過氧化物的還原反應(yīng)。
在正常生理?xiàng)l件下，氧自由基與清除系統(tǒng)是平衡的。當(dāng)氧自由基與清除系統(tǒng)的功能下降，導(dǎo)致活性氧對胰腺的損害。氧自由基可以使蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)和多糖等大分子損害，則胰腺的毛細(xì)血管通透性增加，導(dǎo)致胰腺水腫、出血和組織變性、壞死。在急性胰腺炎時(shí)，胰腺組織的SOD降低，血中的SOD活性增強(qiáng)，這是由于氧自由基引起的脂質(zhì)過氧化物增加所致。氧自由基還可使膜的穩(wěn)定性降低，則胰腺腺細(xì)胞溶酶體釋放以及各種胰酶的活化釋放;氧自由基又可激活磷脂酶A，從而使胰腺細(xì)胞膜上的卵磷脂分解，進(jìn)一步造成胰腺組織的損傷。有人用SOD、CAT靜脈注射，見其活性時(shí)間很短，僅幾分鐘。故有人將這兩種酶與大分子聚合體乙烯乙二醇(PGE)結(jié)合，則在血漿中可以保持活性30～40小時(shí)，使大鼠的胰腺炎明顯減輕。
6.其他
內(nèi)毒素血癥亦參與了急性胰腺炎的發(fā)展過程。它是由急性胰腺炎時(shí)所產(chǎn)生的內(nèi)毒素血癥，反過來又加重了胰腺的損傷。有人為內(nèi)毒素?fù)p害線粒體結(jié)構(gòu)，影響ATP酶和氧化磷酸化偶聯(lián)過程，使能量代謝發(fā)生障礙;改變機(jī)體免疫功能;直接破壞單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞內(nèi)的溶酶體膜，從而造成細(xì)胞損害;并能使機(jī)體發(fā)生一系列的病理改變：血管舒縮功能、血小板及白細(xì)胞下降等。
總之，急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)理是復(fù)雜的，由于各種酶的作用可使胰腺細(xì)胞的細(xì)胞膜、細(xì)胞器均可發(fā)生正、負(fù)作用。目前對其正處于深入研究階段。深信急性胰腺炎的發(fā)病，往往不是單一的機(jī)制，往往是多種因素相互促進(jìn)，形成了一惡性循環(huán)鏈。怎樣能夠較好地切斷此鏈，則急性胰腺炎的治療將出現(xiàn)一個(gè)飛躍。
