妊高征的確切病因至今尚未完全明了，因而現(xiàn)在仍缺乏有效地預(yù)防措施，探討其病因始終是產(chǎn)科領(lǐng)域重要課題?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)的發(fā)展推動(dòng)了這方面研究的不斷深入。并取得了可喜的進(jìn)展。多年來國內(nèi)、外許多學(xué)者進(jìn)行了多方面的觀察、研究和探索，提出了各種學(xué)說，如免疫學(xué)說，子宮-胎盤缺血學(xué)說，遺傳學(xué)說，血管活性物質(zhì)失衡，凝血系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)失調(diào)學(xué)說，缺鈣及其他等，但僅能說明部分機(jī)制，故有人認(rèn)為妊高征是多因素綜合作用的結(jié)果。
1.免疫學(xué)說 妊娠是一個(gè)復(fù)雜的生理過程，從免疫學(xué)角度上看類似于器官移植，帶有父方異體抗原成分的胚胎，對(duì)母體來說是一個(gè)移植物，母體免疫系統(tǒng)對(duì)此進(jìn)行識(shí)別并產(chǎn)生免疫應(yīng)答。但就其結(jié)局而言又與器官移植不同，母體對(duì)胎兒產(chǎn)生保護(hù)性免疫應(yīng)答，直至胎兒娩出。可以設(shè)想一旦母胎之間的平衡失調(diào)，那么異體的胚胎抗原將被排斥，并造成臨床上的病理性妊娠，如流產(chǎn)、不孕、妊高征、早產(chǎn)、低體重兒等。據(jù)目前研究，引起免疫平衡失調(diào)的因素以以下幾個(gè)方面最為主要。
(1)妊高征與人類白細(xì)胞抗原的相關(guān)性：
①隨著對(duì)移植免疫機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入，人們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞膜上的人類白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)對(duì)組織移植、排斥反應(yīng)的發(fā)生起決定性作用。HLA是位于人第6號(hào)染色體短臂上一群高度多態(tài)性的緊密連鎖的基因群。它所編碼的主要組織相容性抗原，在特異性免疫中處于中心地位?，F(xiàn)已表明HLA不僅控制著同種排斥反應(yīng)，而且與機(jī)體免疫應(yīng)答、免疫調(diào)節(jié)及某些病理狀態(tài)的產(chǎn)生密切相關(guān)。此抗原又分為2類，Ⅰ類有ABC抗原，Ⅱ類有DR抗原。近年對(duì)滋養(yǎng)葉細(xì)胞抗原研究發(fā)現(xiàn)，絨毛滋養(yǎng)葉細(xì)胞對(duì)HLA-Ⅰ類和Ⅱ類抗原不表達(dá)，但對(duì)非絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞(即浸潤(rùn)至子宮蛻膜層甚至達(dá)子宮淺肌層以及螺旋動(dòng)脈內(nèi)皮層，與母血及子宮組織有直接接觸的滋養(yǎng)細(xì)胞層)高度表達(dá)。此種HLA-Ⅰ抗原為HLA-G抗原，與母體接觸中可能引起遺傳信息傳遞作用，使母體及早識(shí)別胚胎異體抗原。Goldman-Wohl等應(yīng)用抗原雜交方法檢測(cè)正常妊娠婦女及妊高征患者胎盤組織中的HLA-G表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在固定絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞HLA-G大量表達(dá)，并隨著侵襲性的增強(qiáng)而表達(dá)量增加，妊高征組中10例有9例HLA-G表達(dá)缺乏或較正常組減少。推測(cè)妊高征胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞由于缺乏表達(dá)具有保護(hù)作用的HLA-G而易受母體免疫系統(tǒng)[主要是蛻膜自然殺傷細(xì)胞(NK)和一些細(xì)胞毒性細(xì)胞因子]的攻擊，不能有效侵入母體螺旋動(dòng)脈造成絨毛著床過淺，血管發(fā)育欠佳導(dǎo)致血管重鑄受阻，不能形成血流灌注豐富的胎盤。
?、诂F(xiàn)代免疫學(xué)認(rèn)為，在器官移植中，供、受雙方的HLA相容性越大，移植成功率越高。而在母胎界面上，母胎HLA相容性越大，那么母體就越不能識(shí)別胚胎抗原，就不能產(chǎn)生封閉抗體，胚胎得不到封閉抗體的保護(hù)而遭排斥，即產(chǎn)生病理性妊娠，如流產(chǎn)、不孕、妊高征、早產(chǎn)等。胡興、吳乾瑜、劉國成等研究人類白細(xì)胞抗原與妊高征相關(guān)性時(shí)發(fā)現(xiàn)，妊高征組HLA-DR4抗原頻率、母胎HLA-DR4抗原共享率和等位基因0405的基因頻率較對(duì)照組顯著增高。他們考慮等位基因0405為妊高征的易感基因，可能與妊高征致病基因鏈鎖不平衡導(dǎo)致免疫系統(tǒng)紊亂或直接作為免疫應(yīng)答基因通過基因產(chǎn)物如抗原影響巨噬細(xì)胞呈遞抗原，或與其他細(xì)胞間相互作用，引起母體血管內(nèi)皮細(xì)胞受損而導(dǎo)致妊高征的發(fā)生。母胎間的HLA-DR共享率增加，相容性增大，使母體對(duì)胎兒抗原的識(shí)別能力弱，同時(shí)由于缺少HLA-DR抗原對(duì)母體免疫系統(tǒng)的刺激，使母體不能產(chǎn)生維持妊娠所必需的封閉抗體。結(jié)果一方面不能封閉進(jìn)入母體內(nèi)的胎盤抗原成分，形成免疫復(fù)合物沉積在組織內(nèi)造成損害，另一方面由于不能與胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞的表面抗原結(jié)合封閉其抗原，使其不能再與母體細(xì)胞毒性抗原結(jié)合，而激活免疫吞噬系統(tǒng)T淋巴細(xì)胞，從而引起細(xì)胞毒性損害，故母胎間HLA抗原相容性越大，越容易發(fā)生妊高征。
但也有相反的觀點(diǎn)，Wihon等認(rèn)為妊高征與HLA無關(guān)。
(2)免疫營養(yǎng)/免疫損傷平衡失調(diào)：免疫系統(tǒng)對(duì)異體抗原的反應(yīng)主要通過輔助T細(xì)胞(Th)及其細(xì)胞因子調(diào)節(jié)，過去發(fā)現(xiàn)，正常妊娠婦女Th抑制性T細(xì)胞(Ts)比率下降。而妊高征患者Th/Ts比率上升。目前研究發(fā)現(xiàn)，正常母-胎免疫平衡關(guān)鍵在于Th1/Th2之間的免疫平衡。
Th按其分泌的細(xì)胞因子不同分為3種亞型：Th1細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素2、12(IL-2，IL-12)，干擾素-γ(IFN-γ)，腫瘤壞死因子α、β(TNF-α，β)，促進(jìn)細(xì)胞免疫;Th2細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素4，5，10，13(IL-4，IL-5，IL-10，IL-13)促進(jìn)體液免疫;Th0細(xì)胞分泌以上各種因子。這些細(xì)胞免疫因子以自分泌和(或)旁分泌的形式形成免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，調(diào)節(jié)和控制胎盤血管床的生成和血流，以及各種相關(guān)免疫因子的生成。
在免疫系統(tǒng)對(duì)異體抗原的反應(yīng)中，Th1型免疫反應(yīng)表現(xiàn)為免疫殺傷，Th2型免疫反應(yīng)則表現(xiàn)為免疫防護(hù)或免疫營養(yǎng)。Saito等發(fā)現(xiàn)正常妊娠婦女中Th1∶Th2的比值在妊娠中、晚期較正常非妊娠婦女低，而妊高征患者外周血中Th1細(xì)胞百分含量及Th1∶Th2顯著高于正常妊娠婦女。體外培養(yǎng)的重度妊高征患者外周血單核細(xì)胞(PBMCs)中IL-12，的表達(dá)顯著高于正常妊娠婦女，且Th1/Th2比值與IL-12表達(dá)呈正相關(guān)。TNF-α，IL-2，IFN-γ的分泌量較后者高，TNF-α/IL-4、IL-2/IL-4、IFN-γ/IL-4 3者之比前者也高于后者，且平均動(dòng)脈壓與Th1型細(xì)胞因子IL-2、IFN-γ、TNF-α的表達(dá)具有相關(guān)性。妊高征患者體內(nèi)具有保護(hù)作用的Th2型細(xì)胞因子分泌減少，而具有免疫殺傷作用的Th1型細(xì)胞因子表達(dá)增加使Th1/Th2的比例失衡，導(dǎo)致妊高征病理生理的發(fā)生、發(fā)展。
(3)免疫復(fù)合物的影響：免疫復(fù)合物(immune complex，IC)為抗原抗體的結(jié)合產(chǎn)物，在清除和破壞多種抗原中起著不可缺少的作用。正常妊娠時(shí)每天約有10萬個(gè)滋養(yǎng)葉細(xì)胞，大約相當(dāng)于1g的組織進(jìn)入母體循環(huán)，可與母體抗體形成免疫復(fù)合物，被母體的單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬。妊高征患者進(jìn)入母血中的滋養(yǎng)層細(xì)胞增多，比正常妊娠婦女高20倍，所形成的免疫復(fù)合物明顯增多。IC沉積在腎小球基底膜后，通過相應(yīng)的免疫反應(yīng)發(fā)生腎小球腎炎樣改變，使基底膜通透性增加，大量蛋白涌出。IC沉積在子宮胎盤的蛻膜血管壁時(shí)，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，通過游離的活性物質(zhì)引起炎性反應(yīng)，致血管內(nèi)皮損傷，胎盤血流障礙，胎兒缺血缺氧。1999年上官畢文等通過檢測(cè)妊高征患者血漿中末端補(bǔ)體復(fù)合物(SC5b-9)探討妊高征的發(fā)生和發(fā)展。結(jié)果SC5b-9含量在妊高征及有妊高征高危因素者中顯著增高。SC5b-9是補(bǔ)體活化的末端產(chǎn)物C5b-9在血漿中與S蛋白結(jié)合的復(fù)合物。它可通過與血小板、中性粒細(xì)胞、上皮細(xì)胞、紅細(xì)胞等細(xì)胞膜上的S蛋白受體結(jié)合，從而導(dǎo)致細(xì)胞溶解，提示IC可能參與了補(bǔ)體激活。SCSb-9復(fù)合物增加，對(duì)全身血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，使血管內(nèi)皮受損及多臟器多系統(tǒng)損傷，最終導(dǎo)致妊高征。
2.胎盤或滋養(yǎng)細(xì)胞缺血學(xué)說
(1)滋養(yǎng)細(xì)胞黏附分子表達(dá)與妊高征：胎兒-胎盤的生長(zhǎng)發(fā)育主要取決于細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞(cytotrophoblast，CTB)分化和子宮胎盤血管網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建。CTB可以形成合體滋養(yǎng)細(xì)胞和間質(zhì)滋養(yǎng)細(xì)胞(即絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞)。早孕時(shí)CTB分化形成游離絨毛和固定絨毛。前者直接浸泡在絨毛間隙中，與母血進(jìn)行營養(yǎng)物質(zhì)及氣體交換，后者增生并突破子宮內(nèi)膜的基底層，成為間質(zhì)滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)蛻膜、肌層和血管。早孕時(shí)血管浸潤(rùn)僅達(dá)蛻膜層，中期妊娠時(shí)浸潤(rùn)達(dá)淺肌層1/3，晚孕期間質(zhì)滋養(yǎng)細(xì)胞分散在局部蛻膜、肌層及血管區(qū)。間質(zhì)滋養(yǎng)細(xì)胞沿螺旋小動(dòng)脈逆行浸潤(rùn)逐步取代血管內(nèi)皮細(xì)胞，深入血管壁，降解血管平滑肌及彈力纖維，使血管腔擴(kuò)大，血流阻力下降，血流量增大。這一過程稱為血管重鑄。而CTIS與蛻膜表面粘連、附著，沿著血管內(nèi)皮逆行轉(zhuǎn)移和向蛻膜間質(zhì)浸潤(rùn)的這種生物學(xué)行為與其表面黏附分子(cell adhesion molecule，CAM)表型有關(guān)(CAM是一類廣泛分布于細(xì)胞表面和細(xì)胞外基質(zhì)的糖蛋白。它分為4大家族：整合素家族、鈣調(diào)素家族、選擇素家族和免疫球蛋白超家族)。例如，浸潤(rùn)型細(xì)胞表面表達(dá)整合素α1、α5和β1，而粘連型的整合素表型則為α6和β4。在整個(gè)胚胎著床及胎盤形成過程中，滋養(yǎng)細(xì)胞黏附分子表型隨之發(fā)生相應(yīng)的轉(zhuǎn)換。一旦表型轉(zhuǎn)換障礙，則可導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)能力受損和淺著床。妊高征患者胎盤的CTB黏附表型轉(zhuǎn)換模式存在明顯障礙。整合素α6β4，α6vβ6和E-鈣調(diào)素表達(dá)水平高;但缺乏αvβ3、α1β1、VE-鈣調(diào)素，血管黏附分子及血小板黏附分子等表達(dá);從而不能完成黏附表型的轉(zhuǎn)變，不能由上皮表型擬合形成血管內(nèi)皮表型并獲得浸潤(rùn)表型，導(dǎo)致CTB分化浸潤(rùn)受阻，不能浸潤(rùn)蛻膜、肌層及螺旋小動(dòng)脈，使胎盤血管網(wǎng)絡(luò)生長(zhǎng)發(fā)育不良，造成胎盤淺著床和胎盤缺血、缺氧的病理性改變。
目前對(duì)CTB調(diào)節(jié)表達(dá)CAM的確切機(jī)制還不完全清楚。體外培養(yǎng)CTB的浸潤(rùn)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ吞崾荆旱脱鯊埩梢酝ㄟ^調(diào)節(jié)CTB黏附表型，抑制CTB體外浸潤(rùn)能力。Pijnenbong等發(fā)現(xiàn)妊高征患者CTB存在自身內(nèi)在的缺陷，使之不能表達(dá)以玻璃黏蛋白和纖維結(jié)合素為配體的整合素分子。Irving等認(rèn)為調(diào)節(jié)CTB表達(dá)CAM主要是受CTB自分泌和旁分泌過程中的一些細(xì)胞生長(zhǎng)因子影響。如表皮生長(zhǎng)因子，胰島素樣生長(zhǎng)因子，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等。另外，TNF-α，IL-1α，IL-1β等一些炎性細(xì)胞因子也可影響CTB表達(dá)CAM。
(2)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與妊高征：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一種分泌性糖基化多肽因子，具有強(qiáng)烈的促血管生長(zhǎng)及增加微血管通透性作用，是一種特異性的內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂原，是人體生理性新生血管網(wǎng)形成的重要因子。胎盤是一個(gè)充滿血管網(wǎng)絡(luò)的器官，在胎盤血管發(fā)育過程中，VEGF發(fā)揮重要作用。
實(shí)驗(yàn)表明，VEGF在妊娠各個(gè)時(shí)期均發(fā)揮作用。早孕時(shí)，VEGF與胎盤新血管形成及滋養(yǎng)細(xì)胞分化、浸潤(rùn)有關(guān)。中、晚孕時(shí)，可能有降低血流阻力、提高局部血管通透性、加強(qiáng)物質(zhì)交換的作用。人類胎盤的VEGF主要分布于細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞、合體滋養(yǎng)層細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和絨毛間質(zhì)細(xì)胞。VEGF在胎盤主要由合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌，能影響胎盤血管網(wǎng)形成及滋養(yǎng)細(xì)胞本身分化，浸潤(rùn)。張曦、劉霞等證實(shí)：妊高征時(shí)，胎盤絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞VEGF分泌量及胎盤血管密度顯著減少，且與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。VEGF的主要作用是促進(jìn)血管生成，改善血液供應(yīng)。在血管生成的過程中，往往有多重血管生成因子的協(xié)同作用，但只有VEGF是特異性地作用于內(nèi)皮細(xì)胞。胎盤是一個(gè)充滿血管網(wǎng)絡(luò)的器官，在胎盤血管發(fā)育及胎兒生長(zhǎng)過程中，VEGF發(fā)揮著重要作用。VEGF表達(dá)下調(diào)，可能會(huì)引起胎盤血管構(gòu)建的改變，胎盤血管面積下降，影響胎盤的血液供應(yīng)。VEGF水平下降表明它影響了滋養(yǎng)細(xì)胞的分化和增殖，造成滋養(yǎng)細(xì)胞侵入功能障礙，從而影響螺旋小動(dòng)脈的生理性變化，導(dǎo)致妊高征的發(fā)生。
(3)胎盤生長(zhǎng)因子與妊高征：胎盤生長(zhǎng)因子(placental growth factor，PLGF)是VEGF家族成員之一。它主要在胎盤組織中表達(dá)，目前發(fā)現(xiàn)有PLGF-1，PLGF-2，PLGF-3 3種同種異構(gòu)體。其基因位于人類第14號(hào)染色體q24～q31區(qū)，可與細(xì)胞表面的酪氨酸激酶受體(FLT-1)特異性結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用。PLGF不僅具有誘導(dǎo)血管內(nèi)皮增生遷移和激活作用，而且對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖等起調(diào)節(jié)作用。體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，滋養(yǎng)葉細(xì)胞能表達(dá)PLGF受體。PLGF在胎盤局部可通過自分泌和旁分泌方式調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞和滋養(yǎng)細(xì)胞的功能。缺氧可抑制滋養(yǎng)細(xì)胞PLGF的分泌。劉偉等研究表明，妊高征患者外周血及胎盤局部PLGF表達(dá)水平顯著低于正常的妊娠婦女，并隨著妊高征病情加重，PLGF表達(dá)下降;胎盤和蛻膜滋養(yǎng)細(xì)胞PLGF mRNA表達(dá)量明顯減少，說明PLGF mRNA的轉(zhuǎn)錄減少，導(dǎo)致PLGF蛋白分泌減少，影響其生物學(xué)作用的發(fā)揮，提示妊高征滋養(yǎng)細(xì)胞PLGF的合成減少發(fā)生于基因轉(zhuǎn)錄水平。滋養(yǎng)細(xì)胞本身PLGF的合成能力減弱可使絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖和浸潤(rùn)能力減弱，血管重鑄過程受阻，造成胎盤缺血、缺氧，導(dǎo)致妊高征。缺氧抑制合體滋養(yǎng)細(xì)胞和間質(zhì)滋養(yǎng)細(xì)胞PLGF分泌，內(nèi)皮細(xì)胞受損后，修復(fù)能力減弱，促進(jìn)胎盤缺血、缺氧的發(fā)展。
隨著對(duì)妊高征機(jī)制研究的深入，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)全身血管內(nèi)皮細(xì)胞廣泛損傷，胎盤、蛻膜部位血管發(fā)育不良是妊高征的基本病理改變，而免疫介導(dǎo)的滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)不足可能是一個(gè)關(guān)鍵因素。由于滋養(yǎng)細(xì)胞對(duì)子宮螺旋動(dòng)脈浸潤(rùn)不足，影響妊娠生理性胎盤血管的重鑄，造成胎兒胎盤單位缺血、缺氧，產(chǎn)生和釋放大量的毒性因子，進(jìn)而引起廣泛的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。鑒于PLGF的生理和病理作用，推測(cè)PLGF表達(dá)異?？赡軈⑴c妊高征的發(fā)病機(jī)制。
3.腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)
(1)腎素基因與妊高征：腎素是RAS中的限速酶，其功能是將血管緊張素原(angiotensinogen，AGT)轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ(angiotensin Ⅰ，AngⅠ)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：腎素基因限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(restriction fragment length polymorphisms，RFLP)與高血壓有關(guān)。但Arngrimsson等進(jìn)行家系分析顯示，妊高征患者及其配偶間RFPL無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，推測(cè)腎素基因RFLP與妊高征的發(fā)生無相關(guān)性。
(2)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)：RAS是一種激素內(nèi)分泌系統(tǒng)，在心血管功能調(diào)節(jié)、水鹽平衡調(diào)節(jié)中起重要作用。血管緊張素Ⅱ受體(angiotensin receptor，ATR)是RAS的效應(yīng)器，介導(dǎo)血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的生理學(xué)效應(yīng)，是RAS作用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在調(diào)節(jié)血壓、體液平衡和血管重鑄方面發(fā)揮重要作用。而AGT是AngⅡ的前體。AGT分子在235位置上有2種氨基酸類型：蛋氨酸(Met235)和蘇氨酸(Thr235)，其中Thr235類型AGT與原發(fā)性高血壓發(fā)生密切相關(guān)。目前發(fā)現(xiàn)與妊高征相關(guān)的AGT基因突變共有4種類型：①1993年Ward等發(fā)現(xiàn)妊高征患者T235型AGT基因頻率顯著增大，并伴有外周血AGT水平增高。高加索人群中純合型T235婦女中有20%會(huì)發(fā)展成妊高征，而純合型：M235婦女只有不到1%的人會(huì)發(fā)展成為妊高征。提示M235可能是妊高征發(fā)生的保護(hù)基因。②Arngrimsson等通過家系分析，發(fā)現(xiàn)妊高征患者的易感性與AGT等發(fā)現(xiàn)AGT啟動(dòng)因子A(-6)G突變與T235基因存在極強(qiáng)的連鎖不平衡，絕大多數(shù)T235都與啟動(dòng)子A(-6)G突變連鎖，只有1%～3%的T235不與啟動(dòng)子A(-6)G突變連鎖，提示AGT啟動(dòng)子區(qū)域突變可能是引起妊高征發(fā)生的更深層次的病因。這種突變使T235表達(dá)增加。④1995年Houe等發(fā)現(xiàn)妊高征患者AGR基因28位核苷酸存在C→T堿基突變，導(dǎo)致其分子第10位氨基酸發(fā)生亮氨酸→苯丙氨酸(leucine→phenylalanine，LIop)改變，這一位置正好位于腎素分子裂溝結(jié)合部位，使腎素催化AGT轉(zhuǎn)化為AngⅡ的反應(yīng)速度加快，導(dǎo)致AngⅡ正常量增加，妊高征患者子宮螺旋動(dòng)脈重鑄障礙，并有血管平滑肌增生和動(dòng)脈粥樣硬化改變，而AngⅡ是刺激血管平滑肌細(xì)胞增生的有絲分裂原，局部增高的AngⅡ?qū)ρ苤鄻佑不牟∽冇写龠M(jìn)和發(fā)展作用。Morgan等研究認(rèn)為妊高征患者子宮蛻膜內(nèi)局部只有子宮螺旋動(dòng)脈平滑肌產(chǎn)生，T235類型AGT基因表達(dá)增大，且T235型AGT水平增加，結(jié)果導(dǎo)致局部的AngⅡ增加，加速子宮螺旋動(dòng)脈的粥樣的病理改變。LIop突變能產(chǎn)生相應(yīng)的編碼蛋白質(zhì)進(jìn)入血液，說明LIop突變的AGT是有功能的。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，LIop突變明顯提高了腎素和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)的催化反應(yīng)效能，LIop與妊高征的發(fā)生有直接關(guān)系。
(3)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因接入/缺失多態(tài)性與妊高征：在RAS中，ACE是將AngⅠ轉(zhuǎn)換成具有生理活性的AngⅡ的關(guān)鍵酶，也有使血管舒張劑——緩激肽失活的作用，在血管生理調(diào)節(jié)過程中起重要作用。ACE濃度與其基因多態(tài)性呈明顯的相關(guān)性。該基因第16內(nèi)含因子的一段ALu序列的插入/缺失(insertion/deletion，I/D)多態(tài)性影響其轉(zhuǎn)錄速率。當(dāng)存在該ALu重復(fù)序列(插入型，Ⅱ型)時(shí)，ACE基因轉(zhuǎn)錄速率下降，從而使合成減少。ACE基因的3種基因型中(Ⅱ，DD，I/D)，以DD型ACE平均水平最高，其次是I/D型，Ⅱ型最低。周寧，朱銘偉，吳延一，尚濤等檢測(cè)了妊高征患者和正常妊娠婦女的ACE基因型出現(xiàn)頻率及其濃度，發(fā)現(xiàn)DD>I/D>Ⅱ，說明DD型或D型等位基因在妊高征孕婦中占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，提示ACE基因的缺失多態(tài)性與妊高征的發(fā)生有關(guān)，D等位基因?yàn)槿迅哒鞯囊赘谢?，可能是由于該基因控制血漿和細(xì)胞內(nèi)ACE表達(dá)所致。DD型者血漿濃度高，AngⅡ生成增加，同時(shí)緩激肽降解使依前列醇(前列環(huán)素)和前列腺素E2(PGE2)合成障礙，但血栓素A2(TXA2)的合成并未減少，致PGI2/TXA2比值減少，外周血管阻力增加，凝血異常，胎兒-胎盤間血流減少，促使妊高征發(fā)生。黃艷儀等研究結(jié)果則相反，妊高征患者中ACE基因以Ⅱ型為主，這可能與不同類型的妊高征有關(guān)，不同類型、不同臨床表現(xiàn)的妊高征亦可能有不同類型的基因表達(dá)。
(4)血管緊張素Ⅰ、Ⅱ型受體與妊高征：妊高征時(shí)血管對(duì)AngⅡ的敏感性增加，其機(jī)制可能與擴(kuò)血管活性物質(zhì)的產(chǎn)生減少和外周血管ATR種類、數(shù)目和親和力的改變有關(guān)。ATR分為2型，目前在人和高等哺乳動(dòng)物只發(fā)現(xiàn)1種ATR(angiotensin Ⅰ receptor，AT-1)。由于AT-1介導(dǎo)AngⅡ的主要生物學(xué)作用，ATR基因的研究主要著重于AT-1基因多態(tài)性研究。Bnnardeaux等運(yùn)用PCR擴(kuò)增了60例具有家族易感性高血壓患者的AT-1基因全部編碼區(qū)和3′非翻譯區(qū)，并結(jié)合單鏈構(gòu)象多態(tài)，檢測(cè)到了5個(gè)多態(tài)位點(diǎn)(T637→C、A1062→G、A1166→C、G1517→T和A1878→G)，只有3′區(qū)1166多態(tài)位點(diǎn)的C等位基因頻率在高血壓家族史的患者中明顯升高，從而提示AT-1基因A1166多態(tài)位點(diǎn)的等位基因的頻率與原發(fā)性高血壓呈顯著相關(guān)。胡玉紅、尚濤等研究發(fā)現(xiàn)AT-1基因第A1166位點(diǎn)核苷酸的變異與妊高征顯著相關(guān)。妊高征患者AT-1基因A1166位點(diǎn)的多態(tài)變異等位基因C頻率明顯增加，基因型AC、CC頻率明顯高于正常妊娠組，提示AT-1基因A1166位點(diǎn)的多態(tài)性與妊高征發(fā)病有關(guān)。有人發(fā)現(xiàn)妊高征患者與正常妊娠及胎兒AT-1 3種等位基因多態(tài)性(573C→T，1062A→G，A116→C)和AT-1基因3′的雙核苷酸重復(fù)序列(CA)n多態(tài)性變異頻率無明顯差別，然而妊高征患者雙核苷酸重復(fù)序列等位基因中的A4和573T。等位基因母胎傳遞頻率比正常妊娠明顯增高，且A4和573T存在部分連鎖不平衡，認(rèn)為A4和573T等位基因的變異可能減少AT-1的表達(dá)，而影響胎盤形成、胎盤PGI2分泌和胎盤的血流動(dòng)力學(xué)。
(5)前列腺素與妊高征：前列腺素類與產(chǎn)科關(guān)系較密切的主要有2組，PGE2/PGF2α和PGI2/TXA2，后者比前者作用強(qiáng)4～8倍。PGE2和PGI2有抗AngⅡ的縮血管作用，使血管擴(kuò)張，PGF2α和TXA2有縮血管作用，二者形成平衡。TXA2還有活化血小板作用，使血小板集聚，血栓形成。二者不協(xié)調(diào)即可引起病理損害。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)妊高征患者胎盤中及尿內(nèi)PGE2和PGI2的含量低，而PGF2α和TXB2(TXA2的代謝產(chǎn)物)含量明顯升高，PGE2/PGF2α和PGI2/TXA2的比值明顯低于正常孕婦。
