一、發(fā)病原因
嚴重感染、創(chuàng)傷、大手術(shù)、休克、病理產(chǎn)科后，24h后順序出現(xiàn)兩個或兩個以上器官功能不全所致。
二、發(fā)病機制
MSOF的發(fā)病機制非常復(fù)雜，目前并未完全闡明。在本質(zhì)上，MSOF是一個失控的全身自我破壞性炎癥反應(yīng)過程。MSOF并不直接來自外源性致病因素(諸如細菌、內(nèi)毒素、創(chuàng)傷等)，因為它通常發(fā)生在外源性致病因素作用若干時間(天)之后，并且MSOF的發(fā)生器官往往遠離致病因素的作用部位。大部分患者并無感染的證據(jù);即使存在感染，積極治療化膿性感染也不一定能改善MSOF的生存率。這些現(xiàn)象提示MSOF是由于內(nèi)源性因素引起的，引起MSOF的內(nèi)源性因素主要與以下環(huán)節(jié)有關(guān)：
1.細胞因子過量生成
在致病因素直接或間接作用下，體內(nèi)巨噬性細胞受到過度的刺激可以生成大量細胞因子(又稱細胞素)和其他介質(zhì)，經(jīng)體液和細胞效應(yīng)系統(tǒng)引起一系列級聯(lián)反應(yīng)，發(fā)揮有害的局部和全身影響。如細胞因子過多可導(dǎo)致局部組織破壞、微血管損傷、代謝亢進、血流動力學(xué)功能不全而最終導(dǎo)致難治性休克狀態(tài)。巨噬細胞激活后可產(chǎn)生與嚴重感染時同樣的全身反應(yīng)，其中細胞因子的作用很復(fù)雜，一種細胞因子可分泌第二個或另外的細胞因子(細胞因子級聯(lián)反應(yīng));一個細胞因子可調(diào)節(jié)同一細胞上其他細胞因子的作用;許多細胞因子一起可相互抑制、相加、共生或形成新的作用;細胞因子生成細胞的生理狀態(tài)可決定何種細胞因子的釋放，靶細胞接觸細胞因子的順序可影響其反應(yīng);細胞因子的反應(yīng)與其劑量大小有關(guān)。迄今已發(fā)現(xiàn)的細胞因子有幾十種，與MSOF發(fā)生有關(guān)的細胞因子包括腫瘤壞死因子(TNF)、白介素-1(IL-1)與白介素-6(IL-6)等。這些細胞因子具有一定的促炎作用。在通常情況下，炎癥反應(yīng)在時間與空間上均具有自限性，對正常細胞與遠在器官并無明顯損害作用。如果促炎性細胞因子過量產(chǎn)生，則可造成全身性多器官細胞廣泛受損。在這些細胞因子中，TNF居于首位。因為在致病因素作用后，循環(huán)血中TNF升高最快并達高峰最早;TNF能夠刺激其他幾種促炎性細胞肽的生成，如IL-1;、IL-6、IL -8等;注入超大劑量TNF可引起典型的全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，并導(dǎo)致MSOF;在敗血性休克模型中，早期應(yīng)用TNF單克隆抗體或可溶性TNF受體，不僅可以取消血中TNF升高，而且能夠抑制IL-1;與IL-6的增加，并防止MSOF產(chǎn)生，提高存活率。
TNF-a在MSOF發(fā)病學(xué)中占有如此重要地位的因素有以下4個方面：①TNF-a激活中性粒細胞，使其表面表達白細胞分化抗原CD11/CD18復(fù)合物，并同時激活血管內(nèi)皮細胞，使其表面表達細胞間黏附分子-1(ICAM-1)與內(nèi)皮白細胞黏附分子-1(ELAM-1)，從而導(dǎo)致白細胞-內(nèi)皮細胞間相互作用。通過這種相互作用，除促進中性粒細胞進入組織間隙外，更重要的是促使它釋放大量活性氧與彈性蛋白酶，對血管內(nèi)皮細胞和器官主質(zhì)細胞產(chǎn)生損害作用，一旦細胞膜受損，便產(chǎn)生細胞內(nèi)Ca2 超負荷，既可抑制線粒體呼吸功能，又能激活細胞內(nèi)磷脂酶、核酸內(nèi)切酶與蛋白酶，從而引起細胞自身破壞。②TNF-a刺激血管內(nèi)皮細胞表達組織因子，使微血管表面促激活性增高，并且抑制凝血酶調(diào)制蛋白(TM)表達，使微血管表面抗凝活性減弱。與此同時，TNF-a抑制血管內(nèi)皮細胞表達組織型纖溶酶原活化素(t-PA)，但促進纖溶酶原活化素抑制物-1(PAI-1)表達，導(dǎo)致纖溶活性降低。因此，TNF-a促進微血栓形成，尤其在血管內(nèi)皮受損的基礎(chǔ)上更易如此。此外，TNF-a還可引起誘生型NO合成酶活性增高，大量NO形成導(dǎo)致微循環(huán)淤血，這亦加重微血栓的發(fā)展。微血栓與其他造成缺血/缺氧條件除直接威脅細胞生存外，還可引起次黃嘌呤大量生成，在黃嘌呤氧化酶作用下產(chǎn)生大量氧自由基。由此產(chǎn)生的氧自由基也是細胞破壞的重要原因之一。③TNF-a通過下丘腦-腺垂體-腎上腺皮質(zhì)軸使糖皮質(zhì)激素分泌增加，并通過交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)使兒茶酚胺分泌增加，這些激素引起糖原與脂類分解。此外TNF-a在刺激肝臟合成急性期反應(yīng)蛋白同時，還引起全身肌肉組織蛋白質(zhì)分解，呈現(xiàn)負氮平衡。④TNF-a過量可以通過直接與間接途徑(如活性氧)促使血管內(nèi)皮細胞與器官主質(zhì)細胞產(chǎn)生細胞凋亡(apoptosis)。細胞凋亡又稱程序性細胞死亡(PCD)。在生理條件下，PCD對保證細胞正常分化與繁殖是十分重要的，可是在病理條件下，如果引起不應(yīng)淘汰的大量細胞發(fā)生PCD，勢必導(dǎo)致或加重MSOF的發(fā)生發(fā)展。應(yīng)當指出細胞因子彼此緊密聯(lián)系，它們往往以網(wǎng)絡(luò)形式發(fā)揮作用。在MSOF發(fā)病過程中，IL-1的作用與TNF-a是類似的，并有協(xié)同效應(yīng)。許多臨床材料表明IL-6含量與MSOF發(fā)生概率成正比，血中IL-6濃度越高，患者預(yù)后越差。
2.微循環(huán)障礙
這里主要強調(diào)與組織缺血和血管內(nèi)皮損傷有關(guān)的作用。包括組織和細胞氧供不足，缺血-再灌注現(xiàn)象以及內(nèi)皮-白細胞相互作用引起的組織損傷。不論何種病因，組織缺氧是ATP經(jīng)腺苷和肌苷轉(zhuǎn)化成次黃嘌呤、黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)化成黃嘌呤氧化酶。在再灌注時，次黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶的作用下氧化成黃嘌呤，并產(chǎn)生O2-，O2-形成后又產(chǎn)生OH-和H2O2。后兩種物質(zhì)對細胞有很高的毒性，造成細胞和組織的損傷，氧自由基可破壞蛋白、脂類和糖類，改變腺核苷的生化性能，作用于細胞膜的磷脂后，使溶酶體、線粒體和細胞膜破壞。OH-和H2O2還可分解膠原和透明質(zhì)酸，造成細胞腫脹，上皮組織基底膜破壞和血管通透性增加，最后引起血管阻塞和微血栓形成。在各種組織中，黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)化成黃嘌呤氧化酶的速度不盡相同，計小腸為10s，心肌為8min，肝、脾、腎和肺為30min，說明各種組織和器官對缺血-再灌注的損傷有不同敏感度。此外，激活的白細胞、線粒體、前列腺素合成酶、兒茶酚胺自身氧化等均是氧自由基生成的生物來源，但以黃嘌呤氧化酶和激活白細胞最為重要。
內(nèi)皮細胞與血循環(huán)嗜中性白細胞一起可促進組織缺血和損害，通過細菌、內(nèi)毒素、TNF、IL-1和其他細胞因子而導(dǎo)致MSOF的發(fā)生。這些因子使內(nèi)皮細胞表型從非炎性轉(zhuǎn)變至促炎性、促凝血表現(xiàn)，從而使這些內(nèi)皮細胞失去抗凝特性，具有與Ⅶα因子結(jié)合的能力，激活外源性凝血途徑。此外，這些促炎癥內(nèi)皮細胞表面受體表達(ELAM-1，ICAM-1)它促使白細胞黏附和分泌白細胞活化因子，例如：IL-1、PAF、IL-8、有絲分裂控制蛋白-1、GM-CSF和G-CSF，這種內(nèi)皮細胞表型的改變引起病灶性微血栓及白細胞介導(dǎo)的內(nèi)皮細胞損傷，如出現(xiàn)廣泛受損，最終會進展到組織缺血和MSOF。嗜中性白細胞黏附到內(nèi)皮細胞很大程度上由CD11/CD18結(jié)合到ELAM-1和ICAM-1所介導(dǎo)，因此可用抗CD18、抗ICAM-1或抗ELAM-1抗體試驗這一假說。
3.腸道細菌與內(nèi)毒素易位
腸源性細菌或內(nèi)毒素是觸發(fā)、延長和加強膿毒性狀態(tài)的扳機，可促使MSOF的發(fā)生。根據(jù)一系列體內(nèi)外研究，顯示腸屏障功能狀態(tài)、康普弗細胞功能、超高代謝反應(yīng)與遠處器官損傷之間存在重要的臨床關(guān)系。腸源性內(nèi)毒素能調(diào)節(jié)康普弗細胞活動，使之釋放能調(diào)節(jié)肝細胞功能的內(nèi)源性介質(zhì)。此外肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，在清除從門靜脈來的細菌或內(nèi)毒素中起重要作用，它的損害會允許腸源性細菌或內(nèi)毒素到達全身循環(huán)而增加腸屏障功能衰竭的全身影響，將加重膿毒性反應(yīng)。大量事實表明，對于單核-巨噬細胞系統(tǒng)生成細胞肽與補體激活替代途徑而言，最強的刺激物就是內(nèi)毒素。實驗證明內(nèi)毒素引起TNF表達是通過細胞內(nèi)蛋白激酶C活化介導(dǎo)的。此外，內(nèi)毒素還可刺激T細胞生成干擾素r，后者不僅能刺激TNF產(chǎn)生，而且與TNF有顯著的協(xié)同作用，這種協(xié)同作用在引起細胞凋亡方面尤為突出。正由于腸道細菌和內(nèi)毒素易位對細胞肽生成與補體激活具有一箭雙雕的效應(yīng)，因此它可稱為MSOF的加速器。
4.補體過量活化
補體系統(tǒng)在體液免疫中居于中心地位。在敗血癥、內(nèi)毒素血癥、創(chuàng)傷、燒傷等多種病理條件下，均有補體系統(tǒng)激活。眾所公認，補體活化產(chǎn)物(C3a、C3b、C5a等)可刺激巨噬細胞和中性粒細胞。巨噬細胞通過釋放細胞肽(以TNF為主)，中性粒細胞通過產(chǎn)生活性氧與釋放溶酶，如果過量均可引起MSOF。此外，補體活化產(chǎn)物還與花生四烯酸代謝產(chǎn)物(如血栓烷A2、白三烯)及血小板活化因子產(chǎn)生有關(guān)，這些活化物質(zhì)也可引起與加重炎癥反應(yīng)。因此，在上述病理條件下，如果治療不及時或治療不合理，持續(xù)地過量活化補體，就可能發(fā)展成為失控的自身破壞性炎癥反應(yīng)，也就是引起MSOF的發(fā)生發(fā)展。
綜上所述，細胞因子過量生成、微循環(huán)障礙、腸道細菌及內(nèi)毒素易位與補體過量活化四者不是孤立的，其中很多內(nèi)容存有重復(fù)或相互關(guān)聯(lián)。簡言之，內(nèi)毒素血癥、炎癥反應(yīng)、氧供不足均可破壞正常內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，繼而腸黏膜屏障功能受損，激活或釋放體液和細胞介質(zhì)器官氧供不足，后兩者反過來又可損傷腸黏膜屏障機制，直接或間接引起受損器官甚至遠處器官的功能不全或衰竭，其中細胞因子和各種介質(zhì)的作用甚為重要，也可以說MSOF是各種細胞因子和介質(zhì)作用總和的結(jié)果。
