肝膽管結石的病因，至今沒有闡明。因為它涉及多學科的問題，如醫(yī)學地理學、生物化學、微生物學、病理生理學等。近20年來，隨著醫(yī)學科學的進步和基礎研究的深入，對肝膽管結石的成因，提出了很多理論。
一、低蛋白與肝膽管結石 低蛋白高碳水化合物飲食，β-葡萄糖醛酸酶抑制物葡萄糖二酸1-4內(nèi)酯的含量減少，有利于β-葡萄糖醛酸酶使結合膽紅素水解為游離膽紅素，不溶于水，容易發(fā)生沉淀，是形成結石的基礎。飲食結構與肝膽管結石的形成有關，這在發(fā)展中國家肝膽管結石發(fā)病率較高，可能是其中的原因之一。
二、膽道感染與肝膽管結石 普遍認為膽道感染，特別是大腸埃希桿菌感染，產(chǎn)生細菌源β-葡萄糖醛酸酶，使結合膽紅素水解為游離膽紅素。在膽道感染時膽管炎性黏液物質增加，凝聚作用增強，加以有鈣離子等金屬離子的參與，形成以膽紅素鈣為主的膽管結石。我國農(nóng)村膽道蛔蟲發(fā)病率較高，相對膽道感染及肝膽管結石的發(fā)病率比較都市為高。同樣，肝膽管結石中的細菌含量也較膽固醇結石為多。并且肝膽管結石伴發(fā)急性化膿性膽管炎的機會多，都從不同側面說明膽道細菌感染與肝膽管結石發(fā)生發(fā)展的密切關系。
三、糖蛋白黏液物質是肝膽管結石形成的基質 1959年King和Boyce報告膽石中 含有有機基質，1963年Womack等提出膽石中的有機質是黏多糖。1974年Maki實驗研究認為硫酸糖蛋白是成石過程中的凝聚賦形因素。1977年 Soloway報告對膽石的研究證實基質是以酸性非硫酸化糖蛋白。通過對膽石間質(Matrix)的研究，也證實膽石間質是以糖蛋白為主的黏液物質，是黏 合膽石各種成分形成膽石的框架和基礎。
膽石間質的研究發(fā)現(xiàn)，膽色素結石的間質含量多，膽固醇結石間質占10%，膽色素結石間質占 36%。光鏡下肝膽管結石間質呈層狀排列或呈堆積狀，電鏡下觀察間質為黏液團，膽固醇結石呈黏液絲。膽石間質含量，形態(tài)與分布的差異，除因膽固醇結晶，膽 紅素顆粒相互結合的方式不同以外，主要反映了膽色素結石與膽固醇結石不同的病理形成過程。膽色素類結石是在膽管炎癥基礎上，黏液物質的增多，增加了膽紅素 及鈣離子的凝結機制和成石核心，是促進膽色素結石形成的基礎。
四、膽汁淤滯，膽汁動力學的改變 由于膽管狹窄，膽道梗阻或膽管囊狀擴張，繼之發(fā)生膽汁動力學改變，渦流、淤滯和細菌感染。游離膽紅素沉淀，黏液膿性物的參與，形成褐黃色膽泥，進一步加重膽道梗阻，淤滯、感染，促使膽石的形成。臨床上常見的如先天性膽管囊狀擴張癥，十二指腸乳頭旁憩室引起乳頭狹窄等，都是因為膽汁流動不暢，發(fā)生膽管結石。
五、膽道梗阻時膽汁中自由基活性增強，產(chǎn)生膽紅素鈣沉淀增多 ?近年研究表明，氧自由基與膽色素結石的形成有關。劉湘陶等發(fā)現(xiàn)氧自由基(O2-)，羥自由基(OH-)，能使試管內(nèi)膽紅素鈣生成反應加快，條件溶度減小， 沉淀顆粒增大。Hale報告0H-可刺激膽囊上皮分泌糖蛋白增加，促使膽紅素結石生成。沈韜等用電子順磁共振(EPR)研究證實，膽色素結石中存在自由 基。膽道感染使氧自由基增加，自由基又誘發(fā)膽管炎癥，并在膽紅素乙烯型聚合物的形成中起重要作用。
六、原發(fā)性肝膽管膽固醇結石的研究 Ohta認為與膽紅素鈣類結石不同，不與膽管炎癥和膽管旁黏液腺過度炎性分泌有關，而是在膽固醇成核的抑制因子Apo AⅠ活性降低，可能是一種與Apo AⅠ缺陷有關的疾病。
