老年人急性淋巴細胞白血病一般治療
一、治療
1.一般治療
(1)糾正貧血：
多數(shù)病例在發(fā)病時有中等度貧血或重度貧血，貧血的徹底糾正有待白血病的緩解，但在疾病尚未取得緩解而又有重度貧血者，組織缺氧癥狀明顯者，又因在化療過程中可能加重貧血癥狀，因此需作適當補充治療以糾正貧血。一般宜使血紅蛋白維持在50g/L以上，以免產(chǎn)生明顯的組織缺氧及有關(guān)臟器(如心臟)的功能影響。輸血量不宜過多，以防導致體內(nèi)臟器組織含鐵血黃素沉積，產(chǎn)生血色病。若單純以糾正貧血為目的而輸血，可輸注紅細胞懸液，以避免過多的輸入白細胞及血小板而導致免疫反應。
(2)發(fā)熱處理：
多數(shù)白血病患者于發(fā)病時或病程中有發(fā)熱。發(fā)熱的原因絕大多數(shù)是由于感染所致，因此對發(fā)熱病例體溫>38℃者需作仔細的病原菌檢測，如咽拭培養(yǎng)，血、尿、痰液培養(yǎng)，X線胸部檢查等。病程早期的發(fā)熱多數(shù)是細菌感染，外周血白細胞計數(shù)<1×109/L者，多見的是革蘭陰性桿菌感染。發(fā)熱病例采樣作病原菌檢測后即進行治療。常用的抗生素組合是頭孢菌素加氨基糖甙類，例如頭孢他啶(復達欣)加阿米卡星。當然抗生素的選擇應根據(jù)不同病期，不同感染部位，外周血白細胞高低等情況來估計可能的病原菌而選用不同的抗生素。對疑及有革蘭陽性球菌、金葡菌感染者宜加用萬古霉素，以后待藥敏試驗有結(jié)果后再予以調(diào)整。晚期病例的發(fā)熱可能是卡氏肺孢子蟲感染，常表現(xiàn)為肺孢子蟲肺炎，治療可用甲氧芐啶(磺胺增效劑;三甲氧芐氨嘧)，20mg/(kg·d)，加用磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazele)100mg/(kg·d)，口服或靜脈注射，療程為14天。亦可應用噴他脒(戊烷脒)4mg/(kg·d)，肌注，療程10～14天，噴他脒(戊烷脒)對腎臟有毒性，亦有白細胞、血小板降低及低血糖等副反應，臨床應注意。晚期病例，特別是用過多種抗生素及長期反復應用腎上腺皮質(zhì)激素及化療藥物者，易并真菌感染，可用酮康唑0.1～0.2g口服，3次/d或用氟康唑200～400mg靜脈滴注，1次/d，或用兩性霉素B靜脈滴注，劑量由1mg/d開始，逐日增加至每日總量1mg/kg。
有發(fā)熱感染嚴重者，在應用抗生素的同時可靜脈滴注大劑量人血丙種球蛋白，400mg/(kg·d)，療程5天左右。對嚴重感染而外周血有顆粒細胞缺乏者，可皮下注射G-CSF或莫拉司亭(GM-CSF)，300μg/d，療程7～10天。
對未能找到感染病灶，多種病原菌檢查陰性，多種抗病原菌治療又不見效者，其發(fā)熱原因少數(shù)可能是由于白血病本身的代謝所致，可給予對癥處理，如對乙酰氨基酚(必理通)0.5～1.0g，1～3次/d，或用吲哚美辛(消炎痛栓劑)25～50mg肛用。
(3)出血處理：
出血的原因主要是血小板減少，因此補充血小板是治療出血的有效措施。連續(xù)單采血小板懸液，每隔天輸注250ml，亦可輸注非連續(xù)單采血小板懸液或新鮮全血。止血藥物卡巴克絡(安絡血)10mg口服，3次/d，酚磺乙胺(止血敏)1～2g靜脈滴注，1次/d。由于白血病患者的出血絕大多數(shù)并非由于纖維蛋白溶解所致，并且白血病患者易并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血，因此除非有足夠的實驗依據(jù)證實是由于纖維蛋白溶解而致出血，否則不宜應用抗纖溶藥物。若并有DIC，肝素宜用小劑量12.5～25mg，1次/6h。
(4)高尿酸血癥處理：
血尿酸>420μmol/L(7mg/dl)，口服別嘌醇每次0.1g，3～4次/d，待血尿酸下降后可減為1～2次/d，每次0.1g，同時給碳酸氫鈉口服，3次/d，每次1g以堿化尿液，并補充適量液體，保持足量尿液，對化療前外周血白細胞明顯增高者，于化療的同時可應用別嘌醇預防高尿酸血癥的出現(xiàn)。
(5)維持營養(yǎng)：白血病系嚴重消耗性疾病，特別是化、放療的副作用引起患者消化道功能紊亂。應注意補充營養(yǎng)，維持水、電解質(zhì)平衡，給患者高蛋白、高熱量、易消化食物，必要時經(jīng)靜脈補充營養(yǎng)。
2.化學治療
化學治療可分為2個主要階段，即誘導緩解治療及緩解后治療。誘導緩解治療的目的是使病情穩(wěn)定，達到完全緩解標準。所謂完全緩解，即白血病的癥狀和體征消失，Hb≥100g/L(男)或90g/L(女及兒童)，中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，外周血白細胞分類中無白血病細胞;骨髓象：原粒細胞 早幼粒細胞(原單核 幼單核細胞或原淋巴 幼淋巴細胞)≤5%，紅細胞及巨核細胞系列正常。
白血病細胞增殖周期大致為5天左右。有些抗白血病藥物作用于周期中的特定階段。所以每1個療程化療需持續(xù)7～10天，致使各增殖期的白血病細胞都有機會被藥物殺滅。每1個療程結(jié)束后，間歇2周再用第2療程，其目的是使正常造血恢復，且誘使休止期(GO期)白血病細胞進入增殖周期，有利于下1個療程化療藥物的殺滅。
急性白血病未治療時體內(nèi)白血病細胞的數(shù)量估計為1010～1013，經(jīng)誘導緩解階段治療達到完全緩解標準時體內(nèi)白血病細胞估計在108～109，且在髓外某些隱蔽之處仍可有白血病細胞浸潤。因此，完全緩解后應實施鞏固強化階段的治療4～6個療程。然后進入維持階段，化療將持續(xù)較長時間，以便進一步消滅殘存白血病細胞，防止復發(fā)，延長緩解和無病生存期。
目前多采用聯(lián)合化療，藥物組合應符合以下各條件：①作用于細胞周期不同階段的藥物;②各藥物間有相互協(xié)同作用，以最大限度地殺滅白血病細胞;③各藥物副作用不重疊，對重要臟器損傷較小。
(1)誘導緩解治療：
誘導緩解治療方案以強的松為基礎，再加上1～2種其他藥物組成聯(lián)合方案。成人急淋的治療效果遠較兒童為差，不僅完全緩解率較低，并且持續(xù)緩解期亦短，復發(fā)病例較多，因而取得長期5年以上的無病生存率較低。
?、匍L春新堿 潑尼松(強的松) 柔紅霉素方案(DVP方案)：
長春新堿(V)每次1.4mg/m2(成人一般用2mg)，靜注，第1，8，15，22天。
潑尼松(強的松)(P)1mg/m2，口服，第1～28天。
柔紅霉素(D)每次45g/m2，靜注，第1，2，3天。
該方案完全緩解率約80%，柔紅霉素的劑量在60歲以上老年人，劑量宜減少1/3，多數(shù)病例用藥4周后骨髓原始細胞可降至完全緩解范圍，若4周后骨髓原始細胞稍偏高，則長春新堿及潑尼松(強的松)可酌情延長療程2周。
?、陂L春新堿 潑尼松(強的松) 門冬酰胺酶方案(VP-L方案)：
長春新堿及潑尼松(強的松)的用法(同上)。
門冬酰胺酶(L)200U/(kg·d)，靜滴，每天或隔天1次，10～20次(用藥前先要作皮內(nèi)試驗10～15U/0.1ml，有過敏反應者不能應用)。
?、坶L春新堿 潑尼松(強的松) 柔紅霉素 門冬酰胺酶方案(DVP-L方案)：
長春新堿2mg，靜注，第1，8，15，22天。
潑尼松(強的松)60mg/m2，口服，第1～28天。
柔紅霉素50mg/m2，靜注，第1～3天。
門冬酰胺酶6000U/m2，靜滴，第17～28天。
于治療后14天復查骨髓，若未緩解，加用柔紅霉素50mg/m2于第15天靜注1次。于治療后28天復查骨髓，若未緩解，再加如下療程：
長春新堿2mg，靜注，第29，36天。
潑尼松(強的松)60mg/m2，口服，第29～42天。
柔紅霉素50mg/m2，靜注，第29～30天。
門冬酰胺酶6000U/m2，靜注，第29～35天。
門冬酰胺酶組合于DVP方案內(nèi)，對完全緩解率的提高并不明顯，因為DVP的聯(lián)合已取得較高的完全緩解率，但門冬酰胺酶加入后對延遲復發(fā)、延長無病生存期是有好處的。
(2)緩解后治療：
患者取得完全緩解后，必須進行緩解后治療，其目的是逐步殺滅殘存白血病細胞，包括鞏固強化治療及維持治療。維持治療方案僅在兒童急淋低危組中用巰嘌呤(6MP)及甲氨蝶呤(MTX)以維持外周血白細胞在3.5×109/L左右，有延長緩解期的作用，但在成人急淋中巰嘌呤(6MP)及甲氨蝶呤(MTX)維持療法的療效不理想。因此成人急淋的緩解后治療以鞏固強化療法為主。
全國白血病學術(shù)討論會曾建議用下列方案：即完全緩解后鞏固強化6個療程。第1，4個療程用原誘導方案;第2，5個療程用依托泊苷(Etoposide，VP-16，75mg/m2體表面積，靜注，第1～3天)及阿糖胞苷(100～150mg/m2靜注，第1～7天);第3，6個療程用大劑量甲氨蝶呤，1～1.5g/m2，第1天靜脈滴注，維持24h，停藥后12h以亞葉酸鈣(四氫葉酸鈣)解救(6～9mg/m2，肌注，1次/6h，共8次)。一般主張成人急淋鞏固強化間歇期尚需用巰嘌呤和甲氨蝶呤交替長期口服。維持治療階段可選用上述方案，逐步延長間歇期，治療3～5年。
在緩解前或至少緩解開始時需做中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病預防性治療，可以單獨鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤或甲氨蝶呤加阿糖胞苷。
(3)髓外白血病的防治：
?、僦袠猩窠?jīng)系統(tǒng)白血病的防治：急淋白血病復發(fā)位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生率甚高，有報道在成年人未作預防治療者可高達50%，一旦發(fā)生腦膜白血病，雖經(jīng)有效治療而腦膜白血病細胞浸潤緩解，但緊接的是白血病在骨髓內(nèi)復發(fā)，可能是白血病細胞由中樞神經(jīng)系統(tǒng)遷移至骨髓而致復發(fā)，因此預防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病就至關(guān)重要。
A.放射療法：由于頭顱及全脊髓放療的副反應較大，因此目前趨向是單純頭顱放療，總劑量為2400cGy，合并鞘內(nèi)注射藥物預防治療。亦有報道將頭顱放療的總劑量減至1800cGy，也并不影響療效。
B.鞘內(nèi)注射藥物：常用的是甲氨蝶呤(MTX)鞘內(nèi)注射與頭顱放療聯(lián)合進行，甲氨蝶呤(MIX)每3～4天注射1次，共5次，劑量為每次10mg，可加地塞米松(DX)5mg，同時作鞘內(nèi)緩慢注射。阿糖胞苷亦可作鞘內(nèi)注射，每次50mg，每3～4天1次，共5次。亦有報道3種藥物聯(lián)合鞘內(nèi)注射，用甲氨蝶呤(MTX)、阿糖胞苷(Ara-C)及地塞米松(DX)三藥聯(lián)合的效果與頭顱放療加鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤(MIX)的療效一樣。
C.中、大劑量甲氨蝶呤(MTX)全身用藥：甲氨蝶呤(MTX)中、大劑量全身用藥可使腦脊液中甲氨蝶呤(MTX)達到有效殺滅白血病細胞的濃度，并且中、大劑量的甲氨蝶呤(MTX)又對全身鞏固治療起作用，甲氨蝶呤(MTX)中劑量為500～15 00mg/m2，大劑量為1500～2500mg/m2，應用中劑量甲氨蝶呤(MTX)常與鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤(MTX)同時進行，應用中、大劑量甲氨蝶呤(MTX)治療一般將總劑量的20%在1h內(nèi)快速滴入，其余劑量持續(xù)靜脈滴注24h，同時要堿化尿液及水化利尿，于甲氨蝶呤(MTX)應用后12h開始用亞葉酸鈣(甲酰四氫葉酸鈣)解救，每次12mg，肌注，1次/6h，共用8次。
目前的趨向是有以藥物預防來代替放射治療預防，原因是放射治療常限制了大劑量化療的應用以及將來骨髓移植時的全身放射的應用。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的治療 一旦發(fā)生腦膜白血病，治療可采用頭顱及脊髓軸放射治療，總劑量為2400cGy。化療可選用鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤(MTX)，劑量每次10mg，每周2次，直到緩解，或1次/d，直到緩解，緩解后可每6周重復用藥1次。亦可用阿糖胞苷鞘內(nèi)注射，每次50mg。對頑固性、復發(fā)性腦膜白血病患者，可于頭顱安放Ommaya貯存器，可通過Ommaya貯存器直接將藥物進行腦室內(nèi)注射，亦可用中、大劑量甲氨蝶呤(MTX)全身治療。
?、诓G丸白血?。浩浒l(fā)生率僅次于CNS-L。對睪丸白血病的防治主要是局部放射治療。即使一側(cè)睪丸腫大，也需采用兩側(cè)放射。
?、勐殉舶籽。郝殉舶籽∈殖Ｒ?。治療時，在可能情況下，以手術(shù)全切除為主，可配合局部放療或全身化療。
?、苡袧{膜腔(胸腔)浸潤時，以局部放射藥物如甲氨蝶呤(MTX)、三尖杉堿等為主，同時配合全身化療。
(4)復發(fā)病例的治療：
①復發(fā)的原因是由于多藥耐藥基因的過度表達。細胞膜上的P糖蛋白(P-170)以及mdr-1基因的過度表達與多藥耐藥的產(chǎn)生機理有關(guān)，鈣離子通道拮抗劑能阻滯抗癌藥物與P糖蛋白的結(jié)合，從而抑制了P糖蛋白將藥物泵出細胞的作用，使白血病細胞內(nèi)的藥物維持一定濃度，增加了殺滅細胞的作用。因此可用鈣離子通道拮抗劑來治療，但常規(guī)劑量不能見效，大劑量又多毒性反應，故臨床應用尚有待進一步探索。環(huán)孢素亦可應用于耐藥病例，因環(huán)孢素 (CsA)有抑制P糖蛋白的作用，可逆轉(zhuǎn)由P糖蛋白表達所致的耐藥。一般可于化療前12h開始用環(huán)孢素(CsA)靜脈滴注，劑量為第1～3天，8mg/(kg·d)，分2次給藥，第4～5天，劑量為2.5mg/kg，分2次給藥。
?、趶桶l(fā)病例的治療：原則上是：A.要選擇以前未用過的藥物，沒有交叉耐藥的藥物;B.若用以往已用過的化療藥物(一般不采用近期應用后即出現(xiàn)復發(fā)的藥物)，劑量要增大。復發(fā)病例的化療藥物選擇，可用阿糖胞苷、鬼臼霉素類、米托蒽醌及吖啶藥物，組成不同的聯(lián)合方案如：A. 阿糖胞苷(Ara-C) 替尼泊苷(VM26)或依托泊苷(VP16);B. 替尼泊苷(VM26) 或 依托泊苷(VP16) 米托蒽醌;C.米托蒽琨 吖啶類(AMSA)。亦有用中、大劑量阿糖胞苷(Ara-C)再聯(lián)合鬼臼霉素類藥物或米托蒽琨或吖啶類，但此藥中、大劑量再聯(lián)合藥物的方案，骨髓抑制嚴重，臨床需注意。最近，又有報道用鉑類藥物如順鉑、卡鉑治療，有一定療效，但報道不多。
?、墼煅杉毎浦玻簭桶l(fā)和難治成人ALL患者預后甚差，再次CR后緩解期亦甚短，大多數(shù)學者主張對這類患者，在CR2后盡早做異體或自體造血干細胞移植。
3.生物學治療
(1)免疫治療：
白血病時，由于化療、放療和疾病本身原因。患者的免疫功能低下，通過非特異性免疫刺激，可使患者的免疫功能恢復，從而殺滅體內(nèi)的殘留白血病細胞。早期的觀察證實凍干卡介苗(卡介苗)、左旋咪唑等非特異性免疫治療可延長ALL的緩解期，自從單克隆抗體技術(shù)問世以來，人們已用特異性抗ALL細胞表面抗原McAb治療ALL，取得了一定療效，主要表現(xiàn)為外周血原淋巴細胞迅速減少，但其療效短暫，骨髓中白血病細胞基本上沒有減少。尚無1例ALL患者應用單抗獲CR。其療效有待進一步觀察。
(2)干擾素治療：
干擾素是具有廣泛生物學活性的調(diào)節(jié)蛋白，可抑制白血病細胞的克隆性生長，提高白血病患者自然殺傷細胞的活性，并有加強致敏淋巴細胞，增強巨噬細胞活性等作用。但在成人ALL臨床使用干擾素的療效有待進一步觀察和研究。
4.造血干細胞移植
骨髓移植(BMT)是成人ALL治療策略中一個重要組成部分。在大劑量化療和放療后，BMT能起到重建造血和重建免疫功能。由于BMT使白血病患者能耐受大劑量的化療和放療，而且植活的異基因骨髓尚有抗白血病的過繼性免疫治療作用，因此BMT為白血病患者提供了長期無白血病存活或根治的機會。
成人ALL第1次CR接受allo-BMT，5年生存率達45%以上。第2次CR后接受allo-BMT，3年生存率為15%～41%，均明顯優(yōu)于化療，后者化療CR2的年生存率僅5%。
一般認為，成人ALL BMT可選擇在CR1或CR2后進行，可明顯提高生存率和延長無病生存期。
5.擇優(yōu)方案
急淋治療目前首選化療，采用聯(lián)合化療如DVP方案并輔以有效的免疫藥物及支持治療，治療后注意預防髓外白血病的發(fā)生，有HLA相合供體者建議酌情做骨髓移植，最大限度地提高無病生存期。
二、預后
ALL的自然病程較短，平均病程2～3個月。近10多年來，由于應用聯(lián)合化療與積極防治CNSL，使生存期明顯延長，特別是兒童急淋。兒童ALL首次CR率高達90%以上，5年生存率可達50%。而成人急淋首次CR率為60%～80%。5年生存率約20%。ALL死亡的原因主要是感染、出血和全身衰竭。近年來，細菌感染的病死率有所下降，而真菌感染的病死率有所增高，主要與使用潑尼松和廣譜抗生素有關(guān)。
